PALSONIFY 20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Categoria farmacoterapeutica: ormoni ipofisari e ipotalamici e analoghi, codice ATC: H01CB06 Meccanismo d’azione

Analogamente all’ormone naturale somatostatina (SST), paltusotine mostra una potente soppressione del GH e secrezione di IGF-1. Paltusotine esercita la sua attività farmacologica attraverso un legame altamente selettivo (> 4 000 volte) al recettore della somatostatina 2 (SST2) e mostra scarsa o nessuna affinità con altri sottotipi di recettori della SST. Paltusotine inibisce l’accumulo di adenosin monofosfato ciclico (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) attraverso l’attivazione dell’SST2 umano con una concentrazione media del farmaco (agonista) a cui si ha metà dell’effetto massimo ^(EC50^{) pari a 0,25 nM.}

Effetti farmacodinamici

Paltusotine riduce sostanzialmente e, in molti casi, normalizza i livelli di IGF-1 e GH nei pazienti con acromegalia.

Elettrofisiologia cardiaca

Ad un’esposizione pari a 4,6 volte quella della dose terapeutica di 60 mg di paltusotine, non è stato osservato un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di paltusotine per il trattamento di adulti con acromegalia sono state stabilite in due studi clinici di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllati con placebo (PATHFNDR-2 e PATHFNDR-1).

Studio PATHFNDR-2

Questo studio di 24 settimane (PATHFNDR-2) ha arruolato 111 pazienti adulti con acromegalia, non sottoposti a trattamento medico e non biochimicamente controllati alla randomizzazione. I pazienti non erano stati sottoposti a precedente trattamento medico oppure non avevano ricevuto alcun trattamento nei 4 mesi precedenti lo screening (non sottoposti a trattamento medico), oppure stavano ricevendo e avevano sospeso (washout) la monoterapia con ligandi dei recettori della somatostatina con octreotide o lanreotide durante lo screening (di seguito indicati come pazienti washout). I livelli di IGF-1 dovevano essere ≥ 1,3 volte × ULN per i pazienti non sottoposti a trattamento medico e

≥ 1,1 × ULN con almeno un aumento del 30% dell’IGF-1 durante il periodo di screening per i pazienti washout. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere paltusotine (N = 54) o placebo (N = 57) per il periodo di trattamento di 24 settimane. La dose iniziale era 20 mg/die durante 2 settimane, con possibilità di aumentare la dose a 40 mg/die alla visita della settimana 2, dopo conferma della tollerabilità. Alla settimana 6, la dose poteva essere aumentata a 60 mg una volta al giorno, se la dose da 40 mg era tollerata in modo accettabile e sulla base del controllo biochimico e se l’IGF-1 alla settimana 4 era > 0,9 × ULN. La riduzione graduale della dose era consentita in qualsiasi momento durante la fase di controllo randomizzata dello studio, nel caso in cui la dose non fosse tollerata. Dopo

la settimana 12, la dose è stata mantenuta fino al termine del periodo controllato randomizzato dello studio (settimana 24).

Il cinquantatré percento (53%) dei pazienti era di sesso femminile; il 52% bianco, il 31% asiatico, il 3% nero o afroamericano, il 9% di altra origine etnica e il 5% di origine etnica non nota. L’età media al momento dell’arruolamento era di 47 anni (il 9% aveva ≥ 65 anni). La durata media dalla diagnosi di acromegalia era di 87 mesi, con l’89% dei pazienti sottoposti a chirurgia ipofisaria entro una durata media di 75 mesi prima della partecipazione allo studio. L’IGF-1 medio complessivo al basale era pari a 2,3 × ULN, nei pazienti non sottoposti a trattamento medico e a 1,5 × ULN nei pazienti washout.

L’endpoint primario è stato raggiunto, con il 55,6% dei pazienti trattati con paltusotine che hanno raggiunto il controllo biochimico (livello di IGF-1 ≤ 1,0 × ULN) alla settimana 24, rispetto al 5,3% dei pazienti trattati con placebo (valore p < 0,0001).

Oltre a raggiungere l’endpoint primario, paltusotine ha prodotto riduzioni statisticamente significative (valore p < 0,0001) dell’IGF-1 a livelli normali, sia nei pazienti non sottoposti a trattamento medico (42,5%) sia nei pazienti washout (92,9%), rispetto ai pazienti trattati con placebo, indipendentemente dalla precedente anamnesi di trattamento (Tabella 2).

Un’analisi della variazione dell’IGF-1 dal basale alla settimana 24 ha evidenziato che, sebbene i livelli medi di IGF-1 × ULN al basale fossero coerenti fra il gruppo trattato con paltusotine e quello trattato con placebo (rispettivamente 2,0 e 2,2), paltusotine ha determinato una differenza statisticamente significativa (valore p < 0,0001) rispetto ai pazienti trattati con placebo, sia nei gruppi non sottoposti a trattamento medico sia nei gruppi washout (Tabella 2).

L’IGF-1 alla settimana 24 si basa sulla media delle ultime 2 misurazioni dell’IGF-1 eseguite alle settimane 22 e 24. Nel caso in cui una delle ultime due misurazioni dell’IGF-1 fosse mancante, è stato utilizzato un singolo valore. La settimana 24 corrisponde alla fine della parte controllata randomizzata dello studio; se un paziente ha ricevuto una terapia di soccorso, viene utilizzata l’ultima valutazione precedente a tale terapia.

IGF-1 = fattore di crescita insulino-simile-1, LS = minimi quadrati, SE = errore standard, ULN = limite superiore della norma.

Il trattamento con paltusotine ha determinato una riduzione di circa il 37% dell’IGF-1 entro

4 settimane dall’inizio del trattamento, che è stata mantenuta fino al termine del periodo di trattamento (Figura 1).

0,4

0,2

0,0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

La popolazione include tutti i pazienti randomizzati in base a metodi di imputazione multipla. IGF-1 = fattore di crescita insulino-simile-1, LS = minimi quadrati, SE = errore standard, ULN = limite superiore della norma.

Un’analisi del tempo alla risposta dalla randomizzazione ha dimostrato che il 59% dei pazienti trattati con paltusotine ha conseguito la normalizzazione dell’IGF-1, rispetto al 9% nel gruppo trattato con placebo, durante lo studio. La maggior parte degli eventi di normalizzazione dell’IGF-1 si è verificata durante le prime 4 settimane di trattamento. Questi risultati sono coerenti con l’analisi dell’endpoint primario, che ha dimostrato una risposta continuata nella maggior parte dei pazienti trattati con paltusotine fino alla fine della settimana 24.

L’IGF-1 alla settimana 24 si basa sulla media delle ultime 2 misurazioni dell’IGF-1 eseguite alle settimane 22 e 24. Nel caso in cui una delle ultime due misurazioni dell’IGF-1 fosse mancante, è stato

utilizzato un singolo valore. La settimana 24 corrisponde alla fine della parte controllata randomizzata dello studio; se un paziente ha ricevuto una terapia di soccorso, viene utilizzata l’ultima valutazione precedente a tale terapia.

IGF-1 = fattore di crescita insulino-simile-1, ULN = limite superiore della norma.

Coerentemente con il meccanismo d’azione di paltusotine, i livelli di GH target < 1,0 ng/mL sono stati raggiunti nel 57% dei pazienti trattati con paltusotine, rispetto al 17,5% dei pazienti trattati con placebo (valore p < 0,0001) alla settimana 24 (Tabella 4).

GH = ormone della crescita; ULN = limite superiore della norma.

Lo studio PATHFNDR-2 ha misurato la severità dei sintomi clinici per 7 item associati ad acromegalia (cefalea, dolore articolare, sudorazione, stanchezza, debolezza delle gambe, tumefazione e intorpidimento o vellichio) sulla base del diario dei sintomi dell’acromegalia (acromegaly symptoms diary, ASD), con punteggio per ogni item compreso tra 0 (nessun sintomo) a 10 (sintomi peggiori). Un intervallo-soglia preliminare per caratterizzare una variazione intra-paziente significativa per il punteggio ASD totale è una variazione compresa tra -4 e -6 punti per il miglioramento o il peggioramento, su un punteggio totale di 70. Al basale, tutti i pazienti presentavano sintomi da lievi a moderati. La variazione dal basale alla settimana 24 del punteggio ASD totale mostra un miglioramento statisticamente significativo di -2,669 per i pazienti trattati con paltusotine, rispetto a un peggioramento di 2,754 per i pazienti trattati con placebo (valore p = 0,0039). Nei pazienti non sottoposti a trattamento medico o trattati in precedenza che hanno ricevuto paltusotine, il punteggio ASD ha mostrato un miglioramento di -4,187, rispetto a un peggioramento di 0,163 nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti washout, quelli che ricevevano paltusotine hanno manifestato un miglioramento di -1,610, rispetto a un peggioramento di 5,777 per i pazienti trattati con placebo (Tabella 5).

La settimana 24 corrisponde alla fine della parte controllata randomizzata dello studio; se un paziente ha ricevuto una terapia di soccorso, viene utilizzata l’ultima valutazione precedente a tale terapia. Il punteggio ASD totale al basale è la somma della media settimanale in corrispondenza o prima del giorno 1, mentre il punteggio ASD totale post-basale è la somma della media settimanale in corrispondenza o prima della data della visita programmata, inclusa la data della visita, per 7 item (cefalea, dolore articolare, sudorazione, stanchezza, debolezza delle gambe, tumefazione e intorpidimento o vellichio). Al basale, il punteggio ASD totale medio era 17,48 nel gruppo paltusotine e 15,54 nel gruppo placebo.

ASD = diario dei sintomi dell’acromegalia, IC = intervallo di confidenza; LS = minimi quadrati; SE = errore standard.

I risultati per variazione del punteggio ASD dei singoli item, dal basale alla settimana 24, hanno evidenziato una tendenza in favore di paltusotine per tutti i pazienti e per tutti i 7 item, 5 dei quali erano statisticamente significativi (cefalea, sudorazione, stanchezza, debolezza delle gambe, tumefazione; p < 0,05).

La variazione media LS (± SE), dal basale alla fine del trattamento, dei sintomi più fastidiosi è stata -0,553 (± 0,4219) nel gruppo paltusotine e 0,357 (± 0,3770) nel gruppo placebo, con una differenza fra trattamenti di -0,910 (IC al 95%: -1,976; 0,157) in favore di paltusotine

(p nominale = 0,0935).

Il profilo di sicurezza e tollerabilità osservato è rimasto invariato (vedere paragrafo 4.8) e la durata dei benefici clinici del trattamento è stata mantenuta nei pazienti trattati per 120 settimane nello studio OLE in corso PATHFNDR-2.

Studio PATHFNDR-1

Questo studio di 36 settimane (PATHFNDR-1) ha arruolato 58 pazienti che erano biochimicamente controllati con la terapia depot a base dei ligandi dei recettori della somatostatina octreotide o lanreotide. Tutti i pazienti dovevano essere biochimicamente controllati (il controllo era definito come livelli di IGF-1 ≤ 1,0 × ULN) durante lo screening e alla randomizzazione. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere paltusotine (N = 30) o placebo (N = 28) per il periodo di trattamento di

36 settimane. La dose poteva essere titolata da 40 mg a un massimo di 60 mg, sulla base del valore di IGF-1, o ridotta, sulla base della tollerabilità. Dopo la settimana 24, la dose di paltusotine è stata mantenuta fino al termine del periodo controllato randomizzato (settimana 36).

Il cinquantacinque percento (55%) dei pazienti era di sesso femminile; il 72% bianco, il 3% asiatico, il 5% nero o afroamericano, il 12% di altra origine etnica e il 7% di origine etnica non nota. L’età media al momento dell’arruolamento era di 55 anni (il 28% aveva ≥ 65 anni). La durata media dalla diagnosi di acromegalia era di 155 mesi, con l’86% dei pazienti sottoposti a chirurgia ipofisaria entro una durata media di 138 mesi prima della partecipazione allo studio. L’IGF-1 medio al basale era

0,83 × ULN, con un livello di GH medio al basale di 0,90 ng/mL. Tra i pazienti arruolati, il 59% era stato trattato in precedenza con octreotide e il 41% era stato trattato in precedenza con lanreotide. La maggior parte dei pazienti arruolati era sottoposto a terapia approvata con ligandi dei recettori della somatostatina, a dosi medie o alte, prima dello screening.

L’endpoint primario è stato raggiunto, con l’83,3% dei pazienti trattati con paltusotine che hanno mantenuto il controllo biochimico (livello di IGF-1 ≤ 1,0 × ULN) alla settimana 36, rispetto al 3,6% dei pazienti trattati con placebo (Tabella 6).

La settimana 36 corrisponde alla fine della parte controllata randomizzata dello studio; se un paziente ha ricevuto una terapia di soccorso, viene utilizzata l’ultima valutazione precedente a tale terapia.

IGF-1 = fattore di crescita insulino-simile-1, LS = minimi quadrati, SE = errore standard, ULN = limite superiore della norma.

Paltusotine ha dimostrato livelli di IGF-1 stabili nei pazienti passati dalla precedente terapia con ligandi dei recettori della somatostatina a paltusotine, che sono stati mantenuti fino al termine del periodo di trattamento di 36 settimane (IGF-1 × ULN: 0,04 ± 0,093). Al contrario, i pazienti randomizzati al placebo hanno evidenziato un aumento dei livelli di IGF (IGF-1 × ULN: 0,83 ± 0,096) alla settimana 36 e la differenza fra i gruppi alla fine del periodo di trattamento è stata statisticamente significativa (valore p < 0,0001) (Figura 2).

Palsonify Placebo

La popolazione include tutti i pazienti randomizzati in base a metodi di imputazione multipla. IGF-1 = fattore di crescita insulino-simile-1, LS = minimi quadrati, SE = errore standard, ULN = limite superiore della norma.

I livelli di GH target < 1,0 ng/mL sono stati mantenuti nell’87% dei pazienti controllati al basale nel gruppo trattato con paltusotine, rispetto al 28% dei pazienti trattati con placebo (valore p < 0,0003) alla settimana 34.

Lo studio PATHFNDR-1 ha misurato la severità dei sintomi clinici dell’acromegalia in 7 item (cefalea, dolore articolare, sudorazione, stanchezza, debolezza delle gambe, tumefazione e intorpidimento o vellichio) sulla base dell’ASD. Un intervallo-soglia preliminare per caratterizzare una variazione intra-paziente significativa per il punteggio ASD totale è una variazione compresa

tra -4 e -6 punti per il miglioramento o il peggioramento, su un punteggio totale di 70. Al basale, tutti i pazienti presentavano sintomi da lievi a moderati. La variazione dal basale alla settimana 36 del punteggio ASD totale ha mostrato un miglioramento di -0,606 per i pazienti trattati con paltusotine, rispetto a un peggioramento di 4,558 per i pazienti trattati con placebo (valore p = 0,0216) (Tabella 7).

La settimana 36 corrisponde alla fine della parte controllata randomizzata dello studio; se un paziente ha ricevuto una terapia di soccorso, viene utilizzata l’ultima valutazione precedente a tale terapia. Il punteggio ASD totale al basale è la somma della media settimanale in corrispondenza o prima del giorno 1, mentre il punteggio ASD totale post-basale è la somma della media settimanale in corrispondenza o prima della data della visita programmata, inclusa la data della visita, per 7 item (cefalea, dolore articolare, sudorazione, stanchezza, debolezza delle gambe, tumefazione e intorpidimento o vellichio). Al basale, il punteggio ASD totale medio era 13,21 nel gruppo paltusotine e 10,86 nel gruppo placebo.

ASD = diario dei sintomi dell’acromegalia, IC = intervallo di confidenza; LS = minimi quadrati; SE = errore standard.

I risultati per variazione del punteggio ASD dei singoli item, dal basale alla settimana 36, hanno evidenziato una tendenza in favore di paltusotine per tutti i 7 item, 2 dei quali erano statisticamente significativi (dolore articolare e intorpidimento o vellichio; valore p < 0,05). Nessun singolo item dell’ASD ha influito in maniera predominante sul punteggio ASD totale complessivo, indicando la presenza di miglioramento e stabilizzazione tra i sintomi dell’acromegalia valutati nei pazienti trattati con paltusotine, rispetto ai pazienti trattati con placebo.

La variazione media LS (± SE), dal basale alla fine del trattamento, dei sintomi più fastidiosi è

stata -0,530 (± 0,360) nel gruppo paltusotine e 0,617 (± 0,381) nel gruppo placebo, con una differenza fra i trattamenti di -1,147 (IC al 95%: -2,199; -0,094) in favore di paltusotine (p nominale = 0,0335).

Il profilo di sicurezza e tollerabilità osservato è rimasto invariato (vedere paragrafo 4.8) e la durata dei benefici clinici del trattamento è stata mantenuta nei pazienti trattati per 120 settimane nello studio OLE in corso PATHFNDR-1.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Palsonify in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’acromegalia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Assorbimento

In volontari sani, dopo una dose orale singola, il Tmax mediano era compreso tra 1,4 e 2,0 ore (Tabella 8). Allo stato stazionario, dopo una dose di 60 mg, la media geometrica (%CV geometrico)

della Cmax di paltusotine era 290 (67,5) ng/mL e la media geometrica (%CV geometrico) dell’AUC0-24 era 2 890 (63,5) ng*h/mL. Nell’analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione, il fattore di accumulo era 1,31 per la Cmax e 1,55 per l’AUC0-24. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 1 settimana. La PK nei volontari sani è simile a quella osservata nei pazienti con acromegalia.

I dati sono mostrati come medie geometriche (%CV geometrico) eccetto per il Tmax, che è mostrato come mediana (intervallo).

AUC0-24 = area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 a 24 ore, Cmax = concentrazione plasmatica massima (picco); Tmax = tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (picco) dopo la somministrazione del farmaco

La biodisponibilità assoluta di paltusotine compresse rivestite con film è del 51%.

Effetto del cibo sull’assorbimento orale

Rispetto alla somministrazione a digiuno, la somministrazione di paltusotine con un pasto ad alto contenuto di grassi ha ridotto l’AUC dell’85% e la Cmax dell’81%. La somministrazione di paltusotine con un pasto a basso contenuto di grassi ha ridotto l’AUC del 72% e la Cmax del 68% (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente (Vz/F) di paltusotine compresse rivestite con film è 406 L.

Paltusotine è altamente legata alle proteine plasmatiche, sia all’albumina (> 99%) sia

all’α-1-glicoproteina acida (> 98%). Il rapporto sangue-plasma era prossimo a 1. Metabolismo

Paltusotine è metabolizzata principalmente per via epatica, tramite glucuronidazione e ossidazione.

In vitro, la glucuronidazione è stata la via metabolica principale ed è mediata principalmente da UGT1A1 e UGT1A9. L’ossidazione era una via secondaria, catalizzata principalmente dal CYP3A4/5 con un contributo minore del CYP2D6. Paltusotine è un substrato della P-gp. Sulla base degli studi

in vitro, non ci si aspetta che l’inibizione di UGT1A1 determini un aumento clinicamente significativo dell’esposizione a paltusotine.

Eliminazione

Dopo il raggiungimento delle concentrazioni massime, la concentrazione di paltusotine è diminuita con un’emivita terminale apparente (t½) di 25,5 ore, che supporta la somministrazione una volta al giorno. La clearance apparente di paltusotine compresse rivestite con film è 11,0 L/ore.

Dopo la somministrazione orale di paltusotine radiomarcata, l’escrezione fecale è stata la via di eliminazione prevalente, con un recupero medio osservato della radioattività somministrata totale pari al 90% e al 3,9%, rispettivamente nelle feci e nelle urine. Paltusotine immodificata era un componente principale nelle feci.

Linearità

In partecipanti sani, paltusotine ha evidenziato aumenti dell’esposizione proporzionali alla dose compresi tra 20 mg e 120 mg. Aumenti proporzionali alla dose apparenti sono stati osservati per le concentrazioni di valle medie allo stato stazionario fino a 60 mg somministrati una volta al giorno, nei pazienti con acromegalia.

Popolazioni speciali

Età, peso corporeo, sesso, origine etnica e polimorfismo UGT1A1

Il sesso e il polimorfismo UGT1A1 non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di paltusotine. Non sono necessari adeguamenti della dose di paltusotine sulla base di questi fattori.

In base a un’analisi di PK di popolazione, l’età (290 partecipanti [92%] di età compresa tra 18 e

65 anni e 25 partecipanti anziani [8%], inclusi 20 di età compresa tra 65 e 74 anni, 5 di età compresa tra 75 e 84 anni e nessuno di età pari o superiore a 85 anni) non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di paltusotine.

In base a un’analisi di PK di popolazione, il peso corporeo (medio: 76 kg; mediano: 73 kg; intervallo interquartile: 65-85 kg; min: 45 kg; max: 138 kg) non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a paltusotine.

In base a un’analisi di PK di popolazione (196 partecipanti bianchi, 12 partecipanti neri o afroamericani, 17 partecipanti cinesi, 35 partecipanti giapponesi, 48 di altra origine etnica e 7 di origine etnica non nota), l’origine etnica non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a paltusotine.

Compromissione epatica

In uno studio che ha confrontato partecipanti con compromissione epatica lieve, moderata o severa rispetto a partecipanti con funzionalità epatica normale, l’esposizione a paltusotine non è risultata alterata. Non è richiesto un adeguamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Poiché la clearance renale contribuisce in misura minore all’eliminazione di paltusotine nell’uomo, non sono stati effettuati studi di PK dedicati in pazienti con compromissione renale. In un’analisi di PK di popolazione che ha incluso 279 partecipanti con funzionalità renale normale (eGFR

≥ 90 mL/min), 32 con compromissione renale lieve (eGFR da 60 a < 90 mL/min) e 4 con compromissione renale moderata (eGFR da 30 a < 60 mL/min), la funzionalità renale non ha avuto un effetto significativo sull’esposizione a paltusotine. Non ci sono dati disponibili in pazienti con compromissione renale severa e in stadio terminale (eGFR < 30 mL/min).

Nucleo della compressa

Copovidone

Cellulosa microcristallina Crospovidone

Silice colloidale anidra Magnesio stearato Mannitolo (E 421)

Film di rivestimento

Palsonify 20 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa

Titanio diossido (E 171) Triacetina (E 1518)

Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172)

Palsonify 30 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa

Titanio diossido (E 171) Triacetina (E 1518)

Ossido di ferro giallo (E 172)

Non pertinente.

30 mesi

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) bianco, con sigillatura a induzione termica, dotato di chiusura a prova di bambino in polipropilene (PP) bianca.

Ogni flacone contiene 60 compresse rivestite con film e un essiccante in gel di silice. Ogni confezione contiene un flacone.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.