IMVANEX 0.5 ML SOSPENSIONE INIETTABILE
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Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - IMVANEX 0.5 ML
Posologia
Vaccinazione primaria (soggetti non vaccinati in precedenza contro il virus del vaiolo, del vaiolo delle scimmie o il virus vaccinico)
Una prima dose di 0,5 mL deve essere somministrata a una data stabilita.
Una seconda dose di 0,5 mL deve essere somministrata non meno di 28 giorni dopo la prima dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Vaccinazione di richiamo (soggetti precedentemente vaccinati contro il virus del vaiolo, del vaiolo delle scimmie o il virus vaccinico)
Non esistono dati sufficientemente adeguati per determinare il momento idoneo per la somministrazione delle dosi di richiamo. Se si considera necessaria una dose di richiamo, deve essere somministrata una dose singola di 0,5 mL (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Popolazione speciale
I pazienti immunocompromessi (ad es. pazienti con infezione da HIV, pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva) che sono già stati vaccinati contro il virus del vaiolo, del vaiolo delle scimmie o il virus vaccinico devono ricevere due dosi di richiamo. La seconda vaccinazione di richiamo deve essere somministrata non meno di 28 giorni dopo la prima dose di richiamo.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di IMVANEX nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Eseguire l’immunizzazione tramite iniezione sottocutanea, preferibilmente nella parte superiore del braccio.
Per le istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ai residui in tracce (proteine di pollo, benzonasi, gentamicina e ciprofloxacina).
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Ipersensibilità e anafilassi
Come per tutti i vaccini iniettabili, devono sempre essere prontamente disponibili i trattamenti e la supervisione medica appropriati nella rara evenienza che si manifestino reazioni anafilattiche dopo la somministrazione del vaccino.
Malattia concomitante
L’immunizzazione deve essere rimandata negli soggett affetti da una grave malattia febbrile acuta o da un’infezione acuta. La presenza di un’infezione lieve e/o di febbre di lieve entità non deve comportare il rinvio della vaccinazione.
Raccomandazioni generali
IMVANEX non deve essere somministrato tramite iniezione intravascolare. Limiti di efficacia del vaccino
L’efficacia protettiva di IMVANEX contro il vaiolo, il vaiolo delle scimmie e la malattia da virus vaccinico non è stata studiata nell’uomo (vedere paragrafo 5.1).
È possibile che la risposta immunitaria protettiva non venga indotta in tutti i soggetti vaccinati.
Non esistono dati sufficientemente adeguati per determinare il momento idoneo per la somministrazione delle dosi di richiamo.
Una vaccinazione pregressa con IMVANEX può modificare la risposta cutanea al vaccino antivaiolo capace di replicarsi somministrato in un momento successivo, con conseguente risposta cutanea ridotta o assente (vedere paragrafo 5.1).
Soggetti con dermatite atopica
I soggetti con dermatite atopica hanno sviluppato un maggior numero di sintomi locali e sistemici dopo la vaccinazione (vedere paragrafo 4.8).
Soggetti immunocompromessi
Sono stati generati dati da soggetti con infezione da HIV e conte CD4 ≥ 100 cellule/µL e
≤ 750 cellule/µL. Nei soggetti con infezione da HIV sono state osservate risposte immunitarie minori in confronto ai soggetti sani (vedere paragrafo 5.1). Non vi sono dati sulla risposta immunitaria a IMVANEX in altri soggetti immunosoppressi.
Con due dosi di IMVANEX somministrate a distanza di 7 giorni l’una dall’altra sono state riscontrate risposte immunitarie minori e una reattività locale leggermente maggiore rispetto a due dosi somministrate a distanza di 28 giorni. Devono quindi essere evitati intervalli di dosaggio inferiori a 28 giorni.
Reazioni correlate all’ansia
Reazioni correlate all’ansia, comprese reazioni vasovagali (sincope), iperventilazione o reazioni correlate allo stress, possono verificarsi in associazione alla vaccinazione come risposta psicogena all'iniezione con ago. È importante che siano adottate precauzioni per evitare lesioni da svenimento.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di l mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Non sono stati effettuati studi d’interazione con altri vaccini o medicinali. Pertanto, la somministrazione concomitante di IMVANEX con altri vaccini deve essere evitata.
La somministrazione concomitante del vaccino con una qualsiasi immunoglobulina, compresa l’immunoglobulina anti-virus vaccinico (vaccinia immune globulin, VIG), non è stata studiata e deve essere evitata.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di IMVANEX in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di
IMVANEX durante la gravidanza. La somministrazione di IMVANEX in gravidanza deve essere
considerata solo qualora i possibili benefici superino qualsiasi rischio potenziale per la madre e per il feto.
Allattamento
Non è noto se IMVANEX sia escreto nel latte materno. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di IMVANEX durante l'allattamento. La somministrazione di IMVANEX durante l'allattamento deve essere considerata solo qualora i possibili benefici superino qualsiasi rischio potenziale per la madre e per il bambino.
Fertilità
Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna compromissione della fertilità femminile e maschile.
Non vi sono informazioni sull'effetto di IMVANEX sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, alcuni effetti indesiderati riportati nel paragrafo 4.8 possono alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (ad es. capogiro).
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di IMVANEX è stata determinata in 22 studi clinici (21 studi clinici completati e 1 studio clinico in corso [POX-MVA-045]) nei quali oltre 6 000 soggetti naïve al virus vaccinico hanno ricevuto due dosi non inferiori a 5 x 107 U.Inf. a distanza di quattro settimane, mentre 534 soggetti che avevano già ricevuto il virus vaccinico e IMVANEX hanno ricevuto una singola dose di richiamo.
Le reazioni avverse osservate più comunemente negli studi clinici sono state reazioni in sede di iniezione e reazioni sistemiche comuni tipiche dei vaccini, di entità da lieve a moderata, che si sono risolte spontaneamente entro sette giorni dopo la vaccinazione.
Le percentuali di reazioni avverse segnalate dopo ogni dose di vaccino (1a, 2a o richiamo) sono state simili.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse di tutti gli studi clinici sono elencate nell’ordine seguente: molto comune (≥ 1/10)
comune (≥ 1/100, < 1/10)
non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici (N = 7 992 soggetti) e nell’esperienza post-commercializzazione con IMVANEX
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune (≥ 1/10) | Comune (≥ 1/100,< 1/10) | Non comune (≥ 1/1 000,< 1/100) | Rara(≥ 1/10 000,< 1/1 000) | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei datidisponibili) |
| Infezioni ed infestazioni | - | - | Nasofaringite Infezione delle vie respiratoriesuperiori | Sinusite Influenza Congiuntivite Faringite | - |
| Patologie del sistemaemolinfopoietico | - | - | Linfoadenopat ia | - | - |
| Disturbi delmetabolismo e della nutrizione | - | Disturbo dell’appetito | - | Appetito ridotto | - |
| Disturbipsichiatrici | - | - | Disturbo delsonno | - | - |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | - | Capogiro Parestesia | Emicrania Neuropatia sensoriale periferica SonnolenzaPresincope | Paralisi facciale periferica acuta (paralisi di Bell) |
| Patologiedell’orecchio e del labirinto | - | - | - | Vertigine | - |
| Patologie cardiache | - | - | - | Tachicardia | - |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | - | - | Dolore faringolaringe oRiniteTosse | Dolore orofaringeo | - |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | - | Diarrea Vomito | Bocca secca Dolore addominale | - |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | - | - | Eruzione cutanea Prurito Dermatite | Orticaria Alterazione del colore della pelleEcchimosi | - |
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune (≥ 1/10) | Comune (≥ 1/100,< 1/10) | Non comune (≥ 1/1 000,< 1/100) | Rara(≥ 1/10 000,< 1/1 000) | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei datidisponibili) |
| Iperidrosi Sudorazioni notturna Nodulo sottocutaneoAngioedema | |||||
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | Mialgia | Artralgia Dolore a un arto | Rigidità muscoloschele trica | Dolore al dorso Spasmi muscolari Dolore al collo Dolore muscoloscheletr icoDebolezzamuscolare | - |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Dolore in sede di iniezione Eritema in sede di iniezione Tumefazio ne in sede di iniezione Induriment o in sede di iniezione Prurito in sede di iniezione Stanchezz a | Rigor/brividi Nodulo in sede di iniezione Alterazione del colore in sede di iniezione Piressia Ematoma in sede di iniezione | Calore in sede di iniezione Tumefazione sotto l’ascella Malessere Emorragia in sede di iniezione Irritazione in sede di iniezione Rossore Dolore toracico | Dolore ascellare Esfoliazione del sito di iniezione Infiammazione in sede di iniezione Parestesia in sede di iniezione Eruzione cutanea in sede di iniezione Reazione in sede di iniezione Edema periferico Malattiasimil-influenzal eAstenia Anestesia in sede di iniezione Secchezza in sede di iniezione Compromissione del | - |
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune (≥ 1/10) | Comune (≥ 1/100,< 1/10) | Non comune (≥ 1/1 000,< 1/100) | Rara(≥ 1/10 000,< 1/1 000) | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei datidisponibili) |
| movimento in sede di iniezione Vesciche in sededi iniezione | |||||
| Esami diagnostici | - | Temperatura corporea aumentata | Troponina I aumentata Enzimi epatici aumentati Conta dei leucociti diminuita Volume piastrinico mediodiminuito | Conta dei leucociti aumentata | - |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni daprocedura | - | - | - | Contusione | - |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Soggetti con dermatite atopica (DA)
In uno studio clinico non controllato verso placebo, volto a paragonare la sicurezza di IMVANEX in soggetti con DA e in soggett sani, nei soggetti affetti da DA sono stati osservati eritema (61,2%) e gonfiore (52,2%) nella sede di iniezione con una frequenza maggiore in confronto ai soggetti sani (rispettivamente 49,3% e 40,8%). I seguenti sintomi sistemici sono stati segnalati più frequentemente in soggetti affetti da DA in confronto agli soggett sani: cefalea (33,1% vs. 24,8%), mialgia (31,8% vs. 22,3%), brividi (10,7% vs. 3,8 %), nausea (11,9% vs. 6,8%) e stanchezza (21,4% vs. 14,4%).
Il 7% dei soggetti affetti da DA inclusi negli studi clinici con IMVANEX ha manifestato un’esacerbazione o un peggioramento delle condizioni cutanee durante lo studio.
Eruzione cutanea
IMVANEX può scatenare eruzioni cutanee locali o più diffuse. Eventi di eruzione cutanea successiva alla vaccinazione con IMVANEX (osservata nello 0,4% dei soggetti) tendono a manifestarsi prevalentemente nei primi giorni successivi alla vaccinazione, sono di entità da lieve a moderata e si risolvono generalmente senza sequele.
Popolazione pediatrica
Adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni
I dati relativi alla seconda fase dello studio DMID 22-0020 mostrano un profilo di sicurezza simile negli adolescenti e negli adulti. Nella seconda fase dello studio sono stati arruolati 315 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni e 135 adulti di età compresa tra 18 e 50 anni. Il dolore in sede di iniezione ha rappresentato la reazione avversa locale più frequente (> 70%), mentre stanchezza (> 50%) e cefalea
(50%) sono state le reazioni avverse sistemiche più frequenti. La reattogenicità è risultata simile negli adolescenti più giovani (di età compresa tra 12 e 14 anni) e in quelli più grandi (di età compresa tra 15 e 17 anni).
Bambini di età compresa tra 2 e meno di 12 anni
La sicurezza di IMVANEX viene valutata nello studio di fase 2 attualmente in corso, POX-MVA-045, in 230 bambini di età compresa tra 2 e 11 anni. In questo studio (relazione dei risultati principali preliminari con dati fino a 4 settimane dopo la seconda vaccinazione), il tipo e la frequenza degli eventi avversi segnalati sono risultati simili a quelli osservati negli adulti. Secondo la banca dati attuale, il dolore in sede di iniezione ha rappresentato la reazione più frequente in sede di iniezione (> 60%), mentre la cefalea è stata la reazione avversa sistemica più frequente (> 30%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - IMVANEX 0.5 ML
Categoria farmacoterapeutica: vaccini, vaccini antivaiolo e antivaiolo della scimmia, codice ATC: J07BX01
Efficacia negli animali
Gli studi condotti su primati non umani hanno dimostrato che la vaccinazione con IMVANEX ha indotto una risposta immunitaria e un’efficacia protettiva comparabili ai vaccini anti-vaiolo tradizionali utilizzati per l’eradicazione del vaiolo e ha protetto gli animali dalla malattia severa associata all’infezione sperimentale di una dose letale di virus del vaiolo della scimmia. Come con i vaccini anti-vaiolo tradizionali, nei primati vaccinati con IMVANEX è stata dimostrata una riduzione significativa sia della mortalità che della morbilità (carica virale, calo ponderale, numero di lesioni vaiolose ecc.) in confronto ai controlli non vaccinati.
In studi condotti sui topi, la vaccinazione con IMVANEX ha dimostrato di proteggere dall’infezione sperimentale con una dose letale di virus vaccinico replicante.
Immunogenicità
Sieroconversione al virus vaccinico in popolazioni sia sane e speciali naïve al virus vaccinico negli adulti
La popolazione di studio naïve al virus vaccinico comprendeva sia soggetti sani, sia soggetti con infezione da HIV e dermatite atopica, ai quali sono state somministrate 2 dosi di IMVANEX a distanza di 4 settimane. La sieroconversione nei soggetti naïve al virus vaccinico è stata definita come comparsa di titoli anticorpali per il virus vaccinico uguali o superiori al valore soglia del test dopo la somministrazione di due dosi di IMVANEX. Di seguito sono riportate le percentuali di
sieroconversione determinate tramite Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA) e Plaque Reduction Neutralization test (PRNT):
Tabella 2 Tassi di sieroconversione misurati tramite ELISA in popolazioni naïve al virus vaccinico, sia sane che particolari
| SCR - ELISA | Giorno 7/141 | Giorno 281 | Giorno 421 | ||
| Studio | Condizioni di salute | N | SCR % (IC 95%) | SCR % (IC 95%) | SCR % (IC 95%) |
| POX-MVA-0052 | Sani | 183 | 70,9(63,7; 77,4) | 88,9(83,4; 93,1) | 98,9(96,0; 99,9) |
| POX-MVA-0083 | Sani | 194 | 12,5(8,1; 18,2) | 85,4(79,6; 90,1) | 98,5(95,5; 99,7) |
| Dermatiteatopica | 257 | 22,9(17,8; 28,6) | 85,4(80,5; 89,5) | 97,3(94,5; 98,9) | |
| POX-MVA-0094 | Sani | 66 | 69,7(57,1; 80,4) | 72,2(60,4; 83,0) | 96,8(89,0; 99,6) |
| POX-MVA-0112 | Sani | 88 | 29,6(20,0; 40,8) | 83,7(74,2; 90,8) | 98,7(93,1; 100) |
| HIV | 351 | 29,2(24,3; 34,5) | 67,5(62,1; 72,5) | 96,2(93,4; 98,0) | |
| POX-MVA-0132 | Sani | 2 1196 | ND5 | ND5 | 99,7(99,4; 99,9) |
Tabella 3 Tassi di sieroconversione misurate tramite PRNT in popolazioni naïve al virus vaccinico, sia sane che particolari
| SCR - PRNT | Giorno 7/141 | Giorno 281 | Giorno 421 | ||
| Studio | Condizioni di salute | N | SCR % (IC 95%) | SCR % (IC 95%) | SCR % (IC 95%) |
| POX-MVA-0052 | Sani | 183 | 45,1(37,7; 52,6) | 56,7(49,1; 64,0) | 89,2(83,7; 93,4) |
| POX-MVA-0083 | Sani | 194 | 5,4(2,6; 9,8) | 24,5(18,6; 31,2) | 86,6(81,0; 91,1) |
| Dermatite atopica | 257 | 5,6(3,1; 9,3) | 26,8(21,4; 32,7) | 90,3(86,0; 93,6) | |
| POX-MVA-0094 | Sani | 66 | 12,1(5,4; 22,5) | 10,6(4,4; 20,6) | 82,5(70,9; 90,9) |
| POX-MVA-0112 | Sani | 88 | 11,1(5,2; 20,0) | 20,9(12,9; 31,0) | 77,2(66,4; 85,9) |
| HIV | 351 | 15,7(11,9; 20,1) | 22,5(18,1; 27,4) | 60,3(54,7; 65,8) | |
| POX-MVA-0132 | Sani | 2 1196 | ND5 | ND5 | 99,8(99,5; 99,9) |
1Il giorno 7/14 corrisponde a 1 o 2 settimane dopo la prima dose di IMVANEX (intervallo di osservazione il giorno 7 solo negli studi POX-MVA-008 e POX-MVA-011; mentre in POX-MVA-005 la prima analisi post-vaccinazione è stata effettuata il giorno 14); il giorno 28 corrisponde a 4 settimane dopo la prima dose di IMVANEX; il giorno 42 corrisponde a 2 settimane dopo la seconda dose di IMVANEX; SCR = percentuale di sieroconversione (seroconversion rate); PRNT = test di neutralizzazione con riduzione delle placche (plaque reduction neutralisation test); ELISA = test di immunoassorbimento enzimatico (enzyme-linked immunosorbent assay) con MVA come antigene; 2 serie completa di analisi (full analysis set, (FAS) (per POX-MVA-013: serie di analisi di immunogenicità, immunogenicity analysis set; IAS); 3 serie di analisi per protocollo (per protocol analysis set, PPS), 4 percentuali di sieropositività, 5 senza prelievo di campioni per l’immunogenicità, 6 gruppi 1-3 combinati.
Sieroconversione al virus vaccinico in popolazioni, sia sane e speciali precedentemente esposte al virus vaccinico negli adulti
Nei soggetti precedentemente esposti al virus vaccinico, la sieroconversione è stata definita come aumento di almeno due volte dei titoli al basale dopo una singola vaccinazione con IMVANEX.
Tabella 4 Tassi di sieroconversione misurati tramite ELISA in popolazioni sia sane e speciali precedentemente esposte al virus vaccinico
| SCR - ELISA | Giorno 01 | Giorno 7/141 | Giorno 281 | Giorno 421 | ||
| Studio | Condizioni di salute | N | SCR % | SCR % (IC 95%) | SCR % (IC 95%) | SCR % (IC 95%) |
| POX-MVA-0052 | Sani | 200 | - | 95,5(91,6; 97,9) | 93,0(88,5; 96,1) | ND |
| POX-MVA-0242 | Sani | 61 | - | 83,6(71,9; 91,8) | 79,7(67,2; 89,0) | ND |
| POX-MVA-0112 | Sani | 9 | - | 62,5(24,5; 91,5) | 100(63,1; 100) | 100(59,0; 100,0) |
| HIV | 131 | - | 57,3(48,1; 66,1) | 76,6(68,2; 83,7) | 92,7(86,6; 96,6) | |
Tabella 5 Tassi di sieroconversione misurati tramite PRNT in popolazioni sia sane e speciali precedentemente esposte al virus vaccinico
| SCR - PRNT | Giorno 01 | Giorno 7/141 | Giorno 281 | Giorno 421 | ||
| Studio | Condizioni di salute | N | SCR % | SCR % (IC 95%) | SCR % (IC 95%) | SCR % (IC 95%) |
| POX-MVA-0052 | Sani | 200 | - | 78,5(72,2; 84,0) | 69,8(63,0; 76,1) | ND |
| POX-MVA-0242 | Sani | 61 | - | 73,8(60,9; 84,2) | 71,2(57,9; 82,2) | ND |
| POX-MVA-0112 | Sani | 9 | - | 75,0(34,9; 96,8) | 62,5(24,5; 91,5) | 85,7(42,1; 99,6) |
| HIV | 131 | - | 46,0(37,0; 55,1) | 59,7(50,5; 68,4) | 75,6(67,0; 82,9) | |
1Il giorno 0 corrisponde al giorno della vaccinazione con IMVANEX; il giorno 7/14 corrisponde a 1 o 2 settimane dopo la vaccinazione con IMVANEX (prima analisi dopo la vaccinazione il giorno 7 nello studio POX-MVA-011 e il giorno 14 negli studi POX-MVA-005 e POX-MVA-024); il giorno 28 corrisponde a 4 settimane dopo la vaccinazione con IMVANEX; SCR
= percentuale di sieroconversione (seroconversion rate); 2 serie completa di analisi (full analysis set, FAS); PRNT = test di neutralizzazione con riduzione delle placche (plaque reduction neutralisation test); ELISA = test di immunoassorbimento enzimatico (enzyme-linked immunosorbent assay) con MVA come antigene.
Immunogenicità a lungo termine al virus vaccinico negli adulti
Attualmente sono disponibili dati limitati sull'immunogenicità a lungo termine per un periodo di 24 mesi dopo la vaccinazione primaria con IMVANEX di soggetti naïve al virus vaccinico:
Tabella 6 Tassi di sieroconversione misurati tramite ELISA e PRNT in popolazioni naïve al virus vaccinico sane durante 24 mesi
| ELISA | PRNT | ||||
| Mese | N | SCR %(IC 95%) | GMT(IC 95%) | SCR %(IC 95%) | GMT(IC 95%) |
| 2 | 178 | 98,9(96,0; 99,9) | 328,7(288,5; 374,4) | 86,0(80,0; 90,7) | 34,0(26,4; 43,9) |
| 6 | 178 | 73,0(65,9; 79,4) | 27,9(20,7; 37,6) | 65,2(57,7; 72,1) | 7,2(5,6; 9,4) |
| 24* | 92 | 71,7(61,4; 80,6) | 23,3(15,2; 35,9) | 5,4(1,8; 12,2) | 1,3(1,0; 1,5) |
ELISA = test di immunoassorbimento enzimatico (enzyme-linked immunosorbent assay) con MVA come antigene; GMT= media geometrica del titolo (geometric mean titre); N = numero di soggetti nel gruppo di studio in questione; PRNT = test di
neutralizzazione con riduzione delle placche (plaque reduction neutralisation test); SCR = percentuale di sieroconversione (seroconversion rate).
*rappresenta le percentuali di sieropositività.
Dose di richiamo negli adulti
Due studi clinici hanno dimostrato che IMVANEX è in grado di potenziare una memoria immunologica preesistente al virus vaccinico, indotta da vaccini antivaiolo autorizzati somministrati molto tempo prima oppure da IMVANEX due anni prima.
Tabella 7 Tassi di sieroconversione misurati tramite ELISA e PRNT dopo una dose di richiamo
| Immunizzazione primaria | N | Giorno 01 | N | Giorno 71 | Giorno 141 | ||||
| ELISA | S+ % | GMT | S+ % | GMT | S+ % | GMT | |||
| 2 dosi di IMVANEX | 92 | 72 | 23 | 75 | 100 | 738 | 100 | 1688 | |
| Vaccino antivaiolo autorizzato | 200 | 79 | 39 | 195 | - | - | 98 | 621 | |
| PRNT | S+ % | GMT | S+ % | GMT | S+ % | GMT | |||
| 2 dosi di IMVANEX | 92 | 5,4 | 1 | 75 | 92 | 54 | 99 | 125 | |
| Vaccino antivaiolo autorizzato | 200 | 77 | 22 | 195 | - | - | 98 | 190 | |
1Il giorno 0 corrisponde al giorno della vaccinazione di richiamo con IMVANEX (pre-booster); i giorni 7 e 14 corrispondono a 1 o 2 settimane dopo la vaccinazione di richiamo con IMVANEX; N = numero di soggetti nel gruppo di studio in questione; ELISA = test di immunoassorbimento enzimatico (enzyme-linked immunosorbent assay) con MVA come antigene; PRNT = test di neutralizzazione con riduzione delle placche (plaque reduction neutralisation test); S+ = percentuale di sieropositività; GMT = media geometrica del titolo (geometric mean titre).
Immunogenicità e attenuazione della risposta cutanea ad ACAM2000 in adulti sani
IMVANEX è stato confrontato con ACAM2000 (un vaccino anti-vaiolo vivo, attenuato, di “seconda generazione”, prodotto in colture cellulari e autorizzato negli Stati Uniti d’America) in uno studio clinico randomizzato, in aperto, di non inferiorità, condotto in adulti sani (personale militare USA) di età compresa tra 18 e 42 anni e naïve al vaccino anti-vaiolo (studio POX-MVA-006).
Un totale di 433 soggetti è stato randomizzato in rapporto 1:1 a ricevere due dosi di IMVANEX seguite da una singola dose di ACAM2000 a intervalli di quattro settimane, oppure una singola dose di ACAM2000. ACAM2000 è stato somministrato mediante scarificazione.
Il primo endpoint co-primario ha confrontato la risposta in termini di anticorpi neutralizzanti specifici per il virus vaccinico alle visite di picco (giorno 42 dopo la prima vaccinazione con IMVANEX, quando i soggetti ricevevano due dosi in conformità con il protocollo di vaccinazione standard, e giorno 28 per ACAM2000). IMVANEX ha indotto un titolo geometrico medio (geometric mean titre, GMT) di picco per gli anticorpi neutralizzanti di 153,5 (n = 185; IC 95% 134,3; 175,6), che è risultato non inferiore al GMT di 79,3 (n = 186; IC 95% 67,1; 93,8) ottenuto dopo scarificazione con ACAM2000.
Per il secondo endpoint co-primario è stato valutato se la vaccinazione con IMVANEX (n = 165) prima della somministrazione di ACAM2000 risultasse in un’attenuazione della reazione cutanea ad ACAM2000 (n = 161), misurata in mm2 dell’area massima della lesione. Nei giorni 13-15, l’area massima mediana della lesione nei soggetti ai quali era stato somministrato ACAM2000 è stata di 75 mm2 (IC 95% 69,0; 85,0), e di 0,0 (IC 95% 0,0; 2,0) nei soggetti ai quali era stato somministrato IMVANEX.
Efficacia del vaccino negli adulti
In studi osservazionali nel mondo reale condotti su soggetti idonei alla vaccinazione (in base alle raccomandazioni locali), l’efficacia del vaccino nei confronti del vaiolo delle scimmie è stata
dimostrata almeno 14 giorni dopo la vaccinazionea, con stime aggiustate dell’efficacia del vaccino comprese tra il 35% e l’89% dopo una dose di IMVANEX e tra il 66% e il 90% dopo due dosi di IMVANEX.
Tabella 8 Efficacia del vaccino almeno 14 giorni dopo la vaccinazionea
| Paese | Disegno dello studio, periodo | Strategia vaccinale | Efficacia % di 1 dose [IC 95%]] | Efficacia % di 2 dosi [IC 95%] |
| USA | Caso-controlloago 2022-mar 2023 | PrEP/PEP | 77%(60-87) | 89%(56-97) |
| Caso-controlloago 2022-nov 2022 | PrEP | 36%(22-47)* | 66%(47-78)* | |
| Coorte retrospettiva mag 2022-dic 2022 | PrEP/PEP | 81%(64-90)* | 83%(28-96)* | |
| Caso-copertura lug 2022-ott 2022 | PrEP/PEP | 86%(83-89)* | 90%(86-92)* | |
| Caso-controllo giu 2022-dic 2022 | PrEP/PEP | 68%(25-87)* | 89%(44-98)* | |
| Spagna | Coorte retrospettiva lug 2022-dic 2022 | PrEP | 79%(33-100)*,** | - |
| Coorte prospettica mag 2022-ago 2022 | PEP | 89% (76-95)a | - | |
| Canada | Caso-controllo giu 2022-set 2022 | PrEP | 35% (-2-59)65% (1-87)*** | - |
| Regno Unito | Caso-copertura lug 2022-dic 2022 | PrEP | 78%(54-89)** | - |
Nota: tutti i dati si riferiscono all’efficacia aggiustata del vaccino somministrato per via sottocutanea, se non diversamente indicato.
*Riguarda sia la somministrazione sottocutanea che quella intradermica.
**Efficacia grezza del vaccino.
***In base a dati a livello individuale integrati con le risposte del questionario su comportamenti a rischio.
a PEP somministrata ≤ 14 giorni dopo l’esposizione.
Effetto sull’ospedalizzazione
In uno studio di monitoraggio condotto tra maggio 2022 e maggio 2023 negli USA, IMVANEX ha dimostrato di ridurre i rischi di ospedalizzazione correlata al vaiolo delle scimmie. Rispetto ai pazienti non vaccinati affetti da vaiolo delle scimmie, la probabilità di ospedalizzazione era di 0,27 (IC 95%, 0,08-0,65) dopo una dose di IMVANEX e di 0,20 (IC 95%, 0,01-0,90) dopo due dosi di IMVANEX. La riduzione stimata del rischio relativo era del 73% dopo una dose di IMVANEX e dell’80% dopo due dosi di IMVANEX.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con IMVANEX in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione del vaiolo, del vaiolo delle scimmie e della malattia da virus vaccinico tramite immunizzazione attiva contro il vaiolo, il vaiolo delle scimmie e la malattia da virus vaccinico (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Studio negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni (DMID 22-0020, seconda fase)
Lo studio DMID 22-0020 è stato uno studio di fase 2, in aperto, multicentrico condotto negli Stati Uniti, con una duplice finalità:
-
valutare strategie di risparmio della dose tramite l’uso della via intradermica negli adulti, per ampliare le scorte limitate nel contesto della crisi mondiale della salute pubblica
(DMID 22-0020, prima fase, randomizzata);
-
valutare la sicurezza e l’immunogenicità del vaccino negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni per ampliare l’idoneità alla vaccinazione alla popolazione adolescente
(DMID 22-0020, seconda fase).
I partecipanti, adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni e adulti di età compresa tra 18 e 50 anni, hanno ricevuto 2 iniezioni s.c. di una dose standard da 0,5 mL di IMVANEX nei giorni 1 e 29 dello studio (a distanza di 28 giorni), e sono stati seguiti per 365 giorni in totale dopo la seconda dose.
L’endpoint principale era il titolo degli anticorpi neutralizzanti specifici per il virus vaccinico misurato tramite PRNT 2 settimane dopo la somministrazione della seconda dose di vaccino IMVANEX. Per l’analisi primaria, i risultati ricavati dai partecipanti adulti della prima fase che avevano ricevuto il regime standard sono stati aggregati a quelli ricavati dai partecipanti adulti della seconda fase
(211 partecipanti), e confrontati con i risultati ricavati dai partecipanti adolescenti della seconda fase (315 partecipanti). La non inferiorità sarebbe stata dichiarata se il limite inferiore dell’IC 95% per il rapporto della GMT fosse stato ≥ 0,67. L’analisi primaria, di fatto, ha dimostrato che la risposta immunitaria negli adolescenti era non inferiore alla risposta nella popolazione aggregata dei partecipanti adulti, come illustrato di seguito.
Tabella 9 Test dell’ipotesi primaria tramite PRNT specifico per il virus vaccinico 2 settimane dopo la seconda vaccinazione, popolazione mITT
| Parametro | Adolescenti (seconda fase) (N = 313) | Adulti aggregati (seconda fase + prima fase, braccio 3)b(N = 211) |
| n | 304 | 208 |
| GMT | 470,3 | 293,2 |
| (IC 95%) | (422,3; 523,8) | (249,8; 344,2) |
| GMTR | NP | 1,60 |
| (IC 95%) | (1,32; 1,95) | |
| Valore pa | NP | < 0,001 |
IC = intervallo di confidenza, calcolato utilizzando la distribuzione t di Student per la GMT e il test t con formula
di Welch-Satterthwaite per il GMTR; GMT = media geometrica del titolo (geometric mean titre); GMTR = rapporto della media geometrica del titolo adolescenti/adulti; mITT = popolazione intention-to-treat modificata; N = numero di partecipanti nella popolazione mITT; n = numero di partecipanti con dati disponibili al punto temporale; NP = non pertinente;
PRNT = test di neutralizzazione con riduzione delle placche (plaque reduction neutralisation test).
a Test t a due campioni con varianza disuguale, margine di non inferiorità (NI) pari a 0,67 e tasso di errore di tipo I a due code pari a 0,05 per testare l’ipotesi nulla della non inferiorità della risposta immunitaria umorale negli adolescenti rispetto a quella osservata negli adulti in un determinato punto temporale, valutata tramite GMT del PRNT specifico per il virus vaccinico.
b Gli adulti nel braccio 3 della prima fase, che hanno ricevuto MVA-BN per via s.c., sono stati combinati con gli adulti della seconda fase come gruppo di confronto nell’analisi primaria.
La maggior parte dei partecipanti nella popolazione mITT ha raggiunto la sieroconversione al giorno 43 (il 99,0% degli adolescenti e il 97,7% degli adulti). Le percentuali di sieroconversione
a lungo termine sono state dell’82,9% per gli adolescenti e del 54,6% per gli adulti al giorno 210, e dell’81,5% per gli adolescenti e del 46% per gli adulti al giorno 394.
Studio nei bambini di età compresa tra 2 e meno di 12 anni (POX-MVA-045)
Si tratta di uno studio di fase 2, in aperto, attualmente in corso, volto a valutare l’immunogenicità e la sicurezza di IMVANEX in 230 bambini sani di età compresa tra 2 e 11 anni in confronto a 230 adulti sani di età compresa tra 18 e 50 anni.
I partecipanti hanno ricevuto 2 iniezioni s.c. di una dose standard da 0,5 mL di IMVANEX nei giorni 1 e 29 dello studio (a distanza di 28 giorni), e saranno seguiti per 365 giorni in totale dopo la seconda dose.
L’endpoint principale era il titolo degli anticorpi neutralizzanti specifici per il virus vaccinico misurato tramite PRNT 2 settimane dopo la somministrazione della seconda dose di vaccino IMVANEX. L’analisi primaria ha dimostrato che la risposta immunitaria nei bambini arruolati era non inferiore alla risposta nei partecipanti adulti, in quanto il limite inferiore dell’IC 95% a due code per il rapporto della GMT era superiore al margine di non inferiorità predefinito, pari a 0,667.
Tabella 10 Titolo degli anticorpi neutralizzanti specifici per il virus vaccinico misurato tramite PRNT 2 settimane dopo la seconda vaccinazione (popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità)
| Parametro | Bambini (2-11 anni) | Adulti | ||
| 2-5 anni(N = 70) | 6-11 anni(N = 157) | Totale (N = 227) | Totale (N = 224) | |
| n | 70 | 157 | 227 | 224 |
| GMTa | 618,1 | 488,7 | 525,4 | 205,9 |
| (IC 95%) | (511,5; 746,8) | (440,8; 541,8) | (479,0; 576,3) | (180,4; 235,0) |
| Rapporto della GMT (bambini / adulti)b | 3,002(2,386; 3,777) | 2,374(2,008; 2,806) | 2,552(2,173; 2,998) | |
| (IC 95%) | ||||
IC = intervallo di confidenza; GMT = media geometrica del titolo (geometric mean titre); LCL = limite inferiore di confidenza (lower confidence limit); LLOQ = limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantification);
NAb = anticorpo neutralizzante (neutralizing antibody); N = numero di partecipanti in ciascun gruppo; n = numero di partecipanti con risultati disponibili; PRNT = test di neutralizzazione con riduzione delle placche (plaque reduction neutralization test); UCL = limite superiore di confidenza (upper confidence limit).
a I risultati del test al di sotto del LLOQ sono inclusi nel calcolo con un valore di ½ × LLOQ (cioè 10). I risultati al basale per tutti i partecipanti di questa popolazione sono per definizione al di sotto del LLOQ.
b Il confronto tra GMT è condotto tra ciascun gruppo di bambini (2-5 anni, 6-11 anni, e totale) e la coorte di adulti. La differenza media viene valutata su scala logaritmica utilizzando il test t di Student, aggiustato con la formula di Satterthwaite, applicato ai risultati dei titoli anticorpali neutralizzanti trasformati in log10. Questa differenza media, successivamente, viene trasformata nuovamente nella scala originale tramite elevamento a potenza, restituendo il rapporto per la conclusione del test dell’ipotesi.
Nell’analisi secondaria della sieroconversione in termini di anticorpi neutralizzanti specifici per il virus vaccinico, il 100% di ciascuno dei 2 gruppi di bambini ha raggiunto la sieroconversione
2 settimane dopo la seconda vaccinazione rispetto al 97,3% dei partecipanti adulti. Circostanze eccezionali
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.
Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Informazioni farmaceutiche - IMVANEX 0.5 ML
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
3 anni a -20 °C ± 5 °C
5 anni a -50 °C ± 10 °C
9 anni a -80 °C ± 10 °C
Dopo lo scongelamento, il vaccino può essere conservato a 2 °C – 8 °C al buio per un massimo di 2 mesi, entro il periodo di validità approvato, prima dell’uso.
Non ricongelare un flaconcino scongelato.
Conservare in congelatore (a -20 °C ± 5 °C o a -50 °C ± 10 °C o a -80 °C ± 10 °C). La data di scadenza dipende dalla temperatura di conservazione.
Il vaccino può essere conservato per un breve periodo di tempo in frigorifero a 2 °C – 8 °C per un massimo di 2 mesi, entro il periodo di validità approvato, prima dell’uso.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
0,5 mL di sospensione in un flaconcino (vetro tipo I) con tappo (gomma bromobutilica).
Confezioni da 1 flaconcino monodose, 10 flaconcini monodose o 20 flaconcini monodose. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Attendere che il flaconcino abbia raggiunto una temperatura compresa tra 8 °C e 25 °C prima dell’uso. Prima dell’uso, ruotare delicatamente il flaconcino per almeno 30 secondi.
Dopo lo scongelamento, IMVANEX è una sospensione da limpida a lattescente da giallo chiaro a bianco pallido. Può contenere flocculi da giallo chiaro a bianco pallido.
Prima dell’uso, la sospensione deve essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particelle estranee o di alterazioni del colore. Se il flaconcino si presenta in qualsiasi modo danneggiato o se si osservano particelle estranee e/o alterazioni dell’aspetto fisico, il vaccino deve essere eliminato.
Prelevare una dose di 0,5 mL con una siringa per preparazioni iniettabili. Ciascun flaconcino è monouso.
Il vaccino non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.