YERVOY (ABACUS MEDICINE) 5 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Melanoma

YERVOY in monoterapia o in associazione a nivolumab è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni (vedere paragrafo 4.4).

Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) per l'associazione di nivolumab ed ipilimumab è stato stabilito solo in pazienti con una bassa espressione tumorale del PD-L1 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Carcinoma a cellule renali (RCC)

YERVOY in associazione a nivolumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermedio/sfavorevole (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

YERVOY in associazione a nivolumab e 2 cicli di chemioterapia a base di platino è indicato per il trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore non esprime mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK.

Mesotelioma maligno della pleura (MPM)

YERVOY in associazione a nivolumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con mesotelioma maligno della pleura non resecabile.

Carcinoma del colon-retto (CRC) con deficit di riparazione del mismatch (dMMR) o elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H)

YERVOY in associazione a nivolumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto con deficit di riparazione del mismatch o elevata instabilità dei microsatelliti nei setting seguenti:

• trattamento in prima linea del carcinoma del colon-retto non resecabile o metastatico;

• trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico dopo precedente chemioterapia di associazione a base di fluoropirimidina (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma a cellule squamose dell'esofago (OSCC)

YERVOY in associazione a nivolumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule squamose dell’esofago, avanzato non resecabile, ricorrente o metastatico, con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

YERVOY in associazione a nivolumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare non resecabile o avanzato.

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro. Test PD-L1

Se specificato nell'indicazione, la selezione del paziente per il trattamento con YERVOY in base all'espressione tumorale del PD-L1 deve essere confermata da un test convalidato (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 5.1).

Test MSI/MMR

Se specificato nell'indicazione, la selezione del paziente per il trattamento con YERVOY in base allo stato tumorale del MSI-H/dMMR deve essere valutata mediante un IVD con marchio CE con la corrispondente destinazione d’uso. Qualora l'IVD con marchio CE non fosse disponibile, deve essere utilizzato un test alternativo convalidato (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 5.1).

Posologia

YERVOY in monoterapia Melanoma

Adulti ed adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

Il regime di induzione raccomandato per YERVOY è 3 mg/kg somministrati per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane, per un totale di 4 dosi. I pazienti devono completare l'intero trattamento di induzione (4 dosi) in base alla tollerabilità, indipendentemente dalla comparsa di nuove lesioni o dalla crescita delle lesioni esistenti. Le valutazioni della risposta tumorale devono essere condotte soltanto dopo il completamento della terapia di induzione.

YERVOY in associazione a nivolumab

Melanoma

Negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e di almeno 50 kg di peso, la dose raccomandata è 3 mg/kg di ipilimumab in associazione a 1 mg/kg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafi 5.1 e 5.2), come presentato nella Tabella 1. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata:

• 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione di nivolumab ed ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure

• 6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione di nivolumab ed ipilimumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane.

  Negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e di peso inferiore a 50 kg, la dose raccomandata è 3 mg/kg di ipilimumab in associazione a 1 mg/kg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 3 mg/kg ogni 2 settimane oppure a 6 mg/kg ogni

  4 settimane (vedere paragrafi 5.1 e 5.2), come presentato nella Tabella 1. Per la fase di monoterapia, la

  prima dose di nivolumab deve essere somministrata:

• 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione di nivolumab ed ipilimumab se si usano

  3 mg/kg ogni 2 settimane; oppure

• 6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione di nivolumab ed ipilimumab se si usano 6 mg/kg ogni 4 settimane.

  Tabella 1. Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di ipilimumab in associazione a nivolumab

  	Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose	Fase di monoterapia
  Nivolumab	Adulti ed adolescenti di età pari o superiore a 12 anni: 1 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti	Adulti ed adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e di almeno 50 kg di peso):240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di30 minuti oppure480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minutiAdolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e di peso inferiore a 50 kg):3 mg/kg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di30 minuti oppure6 mg/kg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti
  Ipilimumab	Adulti ed adolescenti di età pari o superiore a 12 anni: 3 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti	-

  Carcinoma a cellule renali

  La dose raccomandata è 1 mg/kg di ipilimumab in associazione a 3 mg/kg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 2. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata:

• 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione ipilimumab e nivolumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure

• 6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione ipilimumab e nivolumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane.

  Tabella 2. Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di ipilimumab in associazione a nivolumab per RCC

  	Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose	Fase di monoterapia
  Nivolumab	3 mg/kg mediante infusionedella durata di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di30 minuti oppure480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti
  Ipilimumab	1 mg/kg mediante infusionedella durata di 30 minuti	-

  Carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H

  La dose raccomandata per il trattamento in prima linea del CRC dMMR o MSI-H è 1 mg/kg di ipilimumab in associazione a 240 mg di nivolumab somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane o a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 3. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione di nivolumab ed ipilimumab. Il trattamento con nivolumab è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o per un massimo di 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.

  La dose raccomandata nei pazienti che hanno già ricevuto una chemioterapia di associazione a base di fluoropirimidina per CRC dMMR o MSI-H è 1 mg/kg di ipilimumab in associazione a 3 mg/kg di nivolumab somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguiti dalla somministrazione di nivolumab in monoterapia per via endovenosa 240 mg ogni 2 settimane, come presentato nella Tabella 3. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione di ipilimumab e nivolumab.

  Tabella 3. Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di ipilimumab in associazione a nivolumab per CRC dMMR o MSI-H

  		Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose	Fase di monoterapia
  Nivolumab	Prima linea	240 mg mediante infusione della durata di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti
  	Dopo precedente chemioterapia di associazione a base di fluoropirimidina	3 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane medianteinfusione della durata di 30 minuti
  Ipilimumab		1 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti	-

  Mesotelioma maligno della pleura

  La dose raccomandata è 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane in associazione a 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane. Il trattamento viene continuato fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.

  Carcinoma a cellule squamose dell’esofago

  La dose raccomandata è 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane in associazione a 3 mg/kg di nivolumab ogni 2 settimane oppure 360 mg di nivolumab ogni 3 settimane somministrato per via endovenosa mediante infusione

  della durata di 30 minuti. Il trattamento è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità

  inaccettabile o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.

  Carcinoma epatocellulare

  La dose raccomandata è 3 mg/kg di ipilimumab in associazione a 1 mg/kg di nivolumab somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafi 5.1 e 5.2), come presentato nella Tabella 4. Si raccomanda il trattamento fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o per un massimo di 24 mesi. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata:

• 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane oppure 480 mg ogni 4 settimane.

Tabella 4. Dosi raccomandate e tempi di infusione per somministrazione endovenosa di ipilimumab in associazione a nivolumab per HCC

YERVOY in associazione a nivolumab e chemioterapia Carcinoma polmonare non a piccole cellule

La dose raccomandata è 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane in associazione a 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane, e chemioterapia a base di platino somministrata ogni 3 settimane. Dopo il completamento di 2 cicli di chemioterapia, il trattamento viene continuato con 1 mg/kg di ipilimumab ogni 6 settimane in associazione a 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane. Il trattamento è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.

Durata del trattamento

Il trattamento con YERVOY in associazione a nivolumab, deve essere continuato finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente (e fino alla durata massima della terapia se specificata per un'indicazione).

Sono state osservate risposte atipiche (ovvero un aumento transitorio iniziale della dimensione del tumore oppure piccole nuove lesioni entro i primi mesi, seguiti dalla riduzione della dimensione del tumore). Si raccomanda di continuare il trattamento con YERVOY in associazione a nivolumab ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia fino a che la progressione della malattia venga confermata.

I test di funzionalità epatica (LFTs) ed i test di funzionalità tiroidea devono essere valutati al basale e prima di ogni dose di YERVOY. Inoltre, durante il trattamento con YERVOY devono essere valutati tutti i segni o i sintomi di reazioni avverse immuno-correlate, incluse diarrea e colite (vedere

Tabelle 5A, 5B e paragrafo 4.4).

Bambini di età inferiore a 12 anni

La sicurezza e l'efficacia di ipilimumab nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite.

Interruzione permanente del trattamento o sospensione delle dosi

La gestione delle reazioni avverse immuno-correlate può richiedere la sospensione di una dose o l'interruzione permanente della terapia con YERVOY e l'istituzione di un trattamento sistemico con alte dosi di corticosteroidi. In alcuni casi, potrebbe essere presa in considerazione l'aggiunta di un'altra terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo 4.4).

Non è raccomandato l'aumento graduale o la riduzione della dose. Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento sulla base della sicurezza e della tollerabilità individuale.

Le linee guida per l'interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nelle Tabelle 5A e 5B per YERVOY in monoterapia, e nella Tabella 5C per YERVOY in associazione a

nivolumab o per la somministrazione della seconda fase del trattamento (nivolumab in monoterapia) dopo il trattamento in associazione. Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nel paragrafo 4.4.

Tabella 5A. Quando interrompere permanentemente YERVOY in monoterapia

• Diarrea o colite di Grado 3 o 4

• Aumenti di Grado 3 o 4 dei livelli di

• Eruzione cutanea di Grado 4 o prurito di Grado 3

• Neuropatia motoria o sensitiva di Grado 3 o 4

• Reazioni immuno-correlate^c di Grado ≥ 3

• Disturbi oculari immuno-correlati di Grado ≥ 2 che NON rispondono alla terapia immunosoppressiva topica

• Diabete di grado 4

a I gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute. Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4).

b Qualsiasi altra reazione avversa che è stato dimostrato o si sospetta sia immuno-correlata deve essere valutata

secondo i criteri CTCAE. La decisione se interrompere YERVOY deve essere basata sulla severità della reazione.

c I pazienti con endocrinopatia severa (Grado 3 o 4) controllata con terapia ormonale sostitutiva possono rimanere in

terapia.

Tabella 5B. Quando sospendere una dose di YERVOY in monoterapia

1. Sospendere la dose fino a quando la reazione avversa non si risolve al Grado 1 o al Grado 0 (oppure ritorna al valore basale).

2. Se si verifica risoluzione

3. Se non si verifica risoluzione, continuare a sospendere le dosi fino a risoluzione e quindi riprendere il trattamento.^d

4. Interrompere YERVOY se non si verifica la risoluzione al Grado 1 o al Grado 0 o il ritorno al basale.

a Non si raccomanda la riduzione della dose di YERVOY.

b I gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer

Institute. Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4).

c Qualsiasi altra reazione avversa ad organi e sistemi considerata immuno-correlata deve essere valutata secondo i

criteri CTCAE. La decisione di sospendere una dose deve essere basata sulla severità della reazione.

d Fino alla somministrazione di tutte e 4 le dosi o fino a 16 settimane dall'inizio del trattamento, quale delle due

evenienze si verifica prima.

Tabella 5C. Modifiche del trattamento raccomandate per YERVOY in associazione a nivolumab o per la somministrazione della seconda fase del trattamento (nivolumab in monoterapia) dopo il trattamento in associazione

• 3 e ≤ 10 volte il limite superiore della

• 10 volte ULN oppure

Nota: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer

Institute, Versione 4.0 (NCI CTCAE v4).

a La raccomandazione per l'uso della terapia ormonale sostitutiva è fornita al paragrafo 4.4.

b Non è nota la sicurezza della ripresa del trattamento con ipilimumab in associazione a nivolumab in pazienti che hanno precedentemente presentato miocardite immuno-correlata.

YERVOY in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di:

• Reazioni avverse di grado 4 o reazioni avverse ricorrenti di grado 3;

• Reazioni avverse di grado 2 o 3 persistenti nonostante siano state trattate.

Quando YERVOY è somministrato in associazione a nivolumab, se uno dei due medicinali viene sospeso, deve essere sospeso anche l'altro. In caso di ripresa del trattamento dopo sospensione, è possibile riprendere il trattamento in associazione oppure nivolumab in monoterapia, in base alla valutazione del singolo paziente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di YERVOY in monoterapia nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono molto limitati. YERVOY non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni.

La sicurezza e l'efficacia di YERVOY in associazione a nivolumab nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite, eccetto negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2.

Anziani

Non sono state riferite differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). I dati sui pazienti in prima linea RCC di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione (vedere paragrafo 5.1). In questa popolazione, non è necessario un aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.1).

Compromissione renale

La sicurezza e l'efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

La sicurezza e l'efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.2).

YERVOY deve essere somministrato con cautela nei pazienti con livelli di transaminasi ≥ 5 x ULN o livelli di bilirubina > 3 x ULN al basale (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

YERVOY è per uso endovenoso. Il periodo di infusione raccomandato è di 30 minuti.

YERVOY può essere somministrato per via endovenosa non diluito o può essere diluito in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure in una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%) a concentrazioni comprese tra 1 e 4 mg/mL.

YERVOY non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Se somministrato in associazione a nivolumab o in associazione a nivolumab e chemioterapia, nivolumab deve essere somministrato per primo, seguito da YERVOY e quindi dalla chemioterapia (se applicabile) nella stessa giornata. Usare sacche per infusione e filtri separati per ciascuna infusione.

Per le istruzioni sulla preparazione e manipolazione del medicinale prima della somministrazione,

vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del

medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Valutazione dello stato di PD-L1

Nel valutare lo stato di PD-L1 del tumore, è importante utilizzare una metodologia valida e robusta.

Valutazione dello stato di MSI/MMR

Nel valutare lo stato di MSI-H e dMMR del tumore, è importante utilizzare una metodologia valida e

robusta.

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Quando ipilimumab è somministrato in associazione, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri componenti della terapia di associazione prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con nivolumab, si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab. Gran parte delle reazioni avverse immuno-correlate è migliorata o è scomparsa con misure appropriate quali la somministrazione di corticosteroidi e le modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Le reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate con maggiore frequenza quando nivolumab era somministrato in associazione ad ipilimumab rispetto alla somministrazione di nivolumab in monoterapia.

Con la terapia di associazione sono stati segnalati anche eventi avversi cardiaci e polmonari, inclusa embolia polmonare. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo delle reazioni avverse cardiache e polmonari e al monitoraggio dei segni clinici, dei sintomi e delle alterazioni dei valori di laboratorio indicativi di squilibri elettrolitici e disidratazione prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto in caso di reazioni avverse cardiache e polmonari severe ricorrenti o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo (almeno fino a 5 mesi dopo l'ultima dose) poiché una reazione avversa con ipilimumab in associazione a nivolumab può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione.

Reazioni immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni avverse infiammatorie risultanti da un'attività immunitaria aumentata o eccessiva (reazioni avverse immuno-correlate), probabilmente correlate al meccanismo d'azione del farmaco. Reazioni avverse immuno-correlate, che possono essere severe o che possono mettere in pericolo la vita possono coinvolgere l'apparato gastrointestinale, il fegato, la cute, i nervi, il sistema endocrino o altri sistemi e organi. Anche se gran parte delle reazioni avverse

immuno-correlate compare durante il periodo di induzione, la loro insorgenza è stata riportata anche mesi dopo l'ultima somministrazione di ipilimumab. A meno che non sia identificata una diversa eziologia, la diarrea, l'aumento della frequenza delle evacuazioni, la presenza di sangue nelle feci, gli aumenti dell'LFT, l’eruzione cutanea e l'endocrinopatia devono essere considerati infiammatori e

correlati a ipilimumab. Una diagnosi precoce ed una gestione appropriata sono essenziali per ridurre al minimo le complicazioni che possono mettere in pericolo la vita.

Una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi con o senza terapia immunosoppressiva

addizionale può rendersi necessaria per gestire le reazioni avverse severe immuno-correlate.

Le linee guida specifiche per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate di ipilimumab in monoterapia e in associazione a nivolumab sono descritte di seguito.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, ipilimumab o ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Se l'immunosoppressione con corticosteroidi è utilizzata per il trattamento di una reazione avversa, una sospensione graduale in un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento. Una sospensione graduale rapida può portare ad un peggioramento o al ripresentarsi della reazione avversa. Una terapia immunosoppressiva non corticosteroidea deve essere aggiunta se, nonostante l'uso di corticosteroidi, vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento.

La somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab non deve essere ripresa mentre il paziente sta ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva. La profilassi antibiotica deve essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva.

Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente e per qualsiasi reazione avversa

immuno-correlata pericolosa per la vita. Reazioni gastrointestinali immuno-correlate

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab è associato a reazioni gastrointestinali gravi immuno-correlate. Negli studi clinici sono stati riferiti decessi in seguito ad una perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010-20, vedere paragrafo 5.1), il tempo mediano all'insorgenza di reazioni gastrointestinali immuno-correlate severe o fatali (Grado 3-5) è stato di 8 settimane (intervallo 5-13 settimane) dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino alla severità al basale) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione di 4 settimane (intervallo 0,6-22 settimane).

I pazienti devono essere monitorati per individuare segni e sintomi gastrointestinali che potrebbero essere indicativi di una colite immuno-correlata o di una perforazione gastrointestinale. La presentazione clinica può comprendere diarrea, aumento della frequenza dei movimenti intestinali, dolore addominale o ematochezia, con o senza febbre. Negli studi clinici, la colite immuno-correlata è stata associata ad evidenze di infiammazione delle mucose, con o senza ulcerazioni, e di infiltrazione di linfociti e neutrofili. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di infezione/riattivazione da citomegalovirus (CMV) in pazienti affetti da colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi. Se si manifestano diarrea o colite, per escludere infezioni o altre eziologie alternative, occorre eseguire l’esame delle feci.

Le raccomandazioni per la gestione della diarrea e della colite, si basano sulla severità dei sintomi (classificazione dei livelli di severità secondo NCI-CTCAE v4). I pazienti con diarrea (aumento fino a 6 evacuazioni al giorno) da lieve a moderata (Grado 1 o 2) o con sospetta colite da lieve a moderata (ad es., dolore addominale o presenza di sangue nelle feci) possono continuare ad assumere ipilimumab. Si consigliano un trattamento sintomatico (ad es., loperamide, reintegrazione dei fluidi) ed uno stretto monitoraggio. Se i sintomi da lievi a moderati ricorrono o persistono per 5-7 giorni, la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa e deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi

(ad es., prednisone 1 mg/kg per via orale una volta al giorno o equivalente). In caso di risoluzione ai Gradi 0-1 o ritorno al basale, il trattamento con ipilimumab può essere ripristinato (vedere paragrafo 4.2).

Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con diarrea o colite severe (Grado 3 o 4) (vedere paragrafo 4.2) e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con

alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa. (Negli studi clinici è stato utilizzato metilprednisolone alla dose di 2 mg/kg/die). Dopo aver ottenuto il controllo della diarrea e degli altri sintomi, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. Negli studi clinici, una sospensione graduale rapida (in un periodo < 1 mese) ha portato ad una recidiva della diarrea o della colite in alcuni pazienti. I pazienti devono essere valutati per individuare i segni di perforazione gastrointestinale o peritonite.

L'esperienza degli studi clinici sulla gestione della diarrea o della colite refrattarie ai corticosteroidi è limitata. Occorre considerare l’aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo al regime a base di corticosteroidi nel trattamento della colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi se si escludono altre cause (tra cui l’infezione/la riattivazione da citomegalovirus (CMV) valutata con PCR virale durante una biopsia e altre eziologie virali, batteriche e parassitarie). Negli studi clinici, a meno di controindicazioni, è stata aggiunta una singola dose di 5 mg/kg di infliximab. Infliximab non deve essere utilizzato in caso di sospetto di perforazione gastrointestinale o sepsi (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di infliximab).

Colite immuno-correlata

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Diarrea o colite severe sono state osservate con ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per diarrea e sintomi addizionali di colite, quali dolore addominale e muco o sangue nelle feci. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di colite o diarrea di grado 4, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

Colite o diarrea di grado 3 osservate con ipilimumab in associazione a nivolumab richiedono l'interruzione permanente del trattamento e l'inizio dei corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di colite o diarrea di grado 2, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso.

Diarrea o colite persistenti devono essere trattate con i corticosteroidi equivalenti ad una dose

di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Polmonite immuno-correlata

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Polmonite o malattia polmonare interstiziale severe, compresi casi con esito fatale, sono state osservate con ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite quali alterazioni radiografiche (ad es., opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze), dispnea ed ipossia. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di polmonite di grado 3 o 4, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di polmonite (sintomatica) di grado 2, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose deve essere aumentata ad una equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Epatotossicità immuno-correlata

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab è associato a grave epatotossicità immuno-correlata. Un'insufficienza epatica ad esito fatale è stata riportata negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo all'insorgenza di un'epatotossicità immuno-correlata da moderata a severa o fatale (Grado 2-5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione è risultato essere compreso tra 0,7 e 2 settimane.

Le transaminasi epatiche e la bilirubina devono essere valutate prima di ciascuna somministrazione di ipilimumab, in quanto le alterazioni precoci dei valori di laboratorio possono essere indicative dell'insorgenza di un'epatite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.2). Gli aumenti dei valori di funzionalità epatica (LFTs) possono svilupparsi in assenza di sintomi clinici. Gli aumenti di AST e ALT o della bilirubina totale devono essere valutati per escludere altre cause di danno epatico, inclusi le infezioni, la progressione del tumore, o i medicinali concomitanti, e devono essere monitorati fino alla risoluzione. Le biopsie epatiche di pazienti con epatotossicità immuno-correlata hanno mostrato evidenze di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi).

Nei pazienti con aumenti di Grado 2 dei livelli delle transaminasi o della bilirubina totale, la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa e i valori di funzionalità epatica (LFTs) devono essere monitorati fino alla normalizzazione. Al miglioramento, il trattamento con ipilimumab può essere ripristinato (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con aumenti di Grado 3 o 4 dei livelli delle transaminasi o della bilirubina totale, il trattamento deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2) e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es.,

2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente). In questi pazienti, i valori della funzionalità epatica (LFTs) devono essere monitorati fino alla normalizzazione. Una volta che i sintomi si sono risolti e che i valori della funzionalità epatica (LFTs) mostrano un miglioramento costante o un ritorno al basale, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese. Gli aumenti dei valori di funzionalità epatica (LFTs) nel corso di questa sospensione graduale possono essere gestiti con un incremento della dose di corticosteroidi e con una sospensione più lenta.

Nei pazienti con aumenti significativi dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) refrattari alla terapia con corticosteroidi, può essere considerata l'aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo al regime a base di corticosteroidi. Negli studi clinici, il micofenolato mofetile è stato utilizzato nei pazienti che non rispondevano alla terapia con corticosteroidi o presentavano un aumento dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) durante la sospensione graduale dei corticosteroidi che non rispondeva ad un incremento della dose di corticosteroidi (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del micofenolato mofetile).

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Epatite severa è stata osservata con ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite quali aumento delle transaminasi e della bilirubina totale. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 3 o 4, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 2, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso. Aumenti persistenti in questi valori di laboratorio devono essere trattati con i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l'utilizzo di ipilimumab o ipilimumab in associazione a nivolumab in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o pericolosa per la vita durante una precedente terapia anti-tumorale

immuno-stimolante.

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab è associato a reazioni avverse cutanee gravi che possono essere immuno-correlate. Sono stati osservati rari casi di necrolisi epidermica tossica (TEN) (inclusa la sindrome di Steven Johnson) alcuni dei quali ad esito fatale. Negli studi clinici e durante l'uso post-commercializzazione sono stati riportati anche rari casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.8).

La DRESS si presenta come una eruzione cutanea con eosinofilia associata a una o più delle seguenti caratteristiche: febbre, linfoadenopatia, edema facciale e coinvolgimento di un organo interno (epatico, renale, polmonare). La DRESS può essere caratterizzata da un lungo periodo di latenza (da due a

8 settimane) tra l'esposizione al medicinale e l'insorgenza della malattia.

L’eruzione cutanea ed il prurito indotti da ipilimumab sono stati prevalentemente lievi o moderati (Grado 1 o 2) ed hanno risposto alla terapia sintomatica. Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo mediano all'insorgenza delle reazioni avverse cutanee da moderate a severe o fatali (Grado 2-5) è stato di 3 settimane

(intervallo 0,9-16 settimane) dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione si è verificata in gran parte dei casi (87%) con un tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione di 5 settimane (intervallo 0,6-29 settimane).

L’eruzione cutanea ed il prurito indotti da ipilimumab devono essere gestiti in base alla loro severità. I pazienti con eruzione cutanea da lieve a moderata (Grado 1 o 2) possono continuare ad assumere ipilimumab unitamente ad un trattamento sintomatico (ad es., antistaminici). In presenza di eruzione cutanea da lieve a moderata o prurito lieve che persiste per 1-2 settimane e non migliora con i corticosteroidi per uso topico, deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi orali (ad es.,

1 mg/kg/die di prednisone o equivalente).

Nei pazienti con eruzione cutanea severa (Grado 3), la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa. Se i sintomi iniziali migliorano a lievi (Grado 1) o si risolvono, la terapia con ipilimumab può essere ripresa (vedere paragrafo 4.2).

Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con eruzione cutanea molto severa (Grado 4) o prurito severo (Grado 3) (vedere paragrafo 4.2) e una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es., 2 mg/kg/die di metilprednisolone) deve essere iniziata immediatamente. Dopo aver ottenuto il controllo dell’eruzione cutanea o del prurito, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese.

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Eruzione cutanea severa è stata osservata con ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.8). Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso in caso di eruzione cutanea di grado 3 ed interrotto in caso di eruzione cutanea di grado 4. L’eruzione cutanea severa deve essere trattata con corticosteroidi ad alte dosi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale. In caso compaiano segni o sintomi di SJS o di TEN, il trattamento con ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto ed il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se il paziente ha sviluppato la SJS o la TEN con l'uso di ipilimumab in associazione a nivolumab, si raccomanda l'interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni avverse neurologiche immuno-correlate

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab è associato a reazioni avverse neurologiche immuno-correlate gravi. La sindrome di Guillain-Barré ad esito fatale è stata riportata negli studi clinici. Sono stati inoltre riportati sintomi simili a quelli della miastenia gravis (vedere paragrafo 4.8). I pazienti possono presentare debolezza muscolare. Può anche insorgere una neuropatia sensitiva.

Una neuropatia motoria, una debolezza muscolare o una neuropatia sensitiva di durata > 4 giorni inspiegabili devono essere valutate e devono essere escluse cause non infiammatorie quali progressione della malattia, infezioni, sindromi metaboliche e medicinali concomitanti. Nei pazienti con neuropatia (neuropatia motoria con o senza neuropatia sensitiva) moderata (Grado 2) probabilmente correlata a ipilimumab, la dose prevista deve essere sospesa. Se i sintomi neurologici si risolvono e tornano al basale, il paziente può riprendere ad assumere ipilimumab (vedere

paragrafo 4.2).

Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente in pazienti con neuropatia sensitiva severa (Grado 3 o 4) per la quale si sospetti una correlazione con ipilimumab (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere trattati come stabilito dalle linee guida istituzionali per il trattamento della neuropatia sensitiva e deve essere iniziato immediatamente un trattamento con corticosteroidi per via endovenosa (ad es., metilprednisolone 2 mg/kg/die).

I segni progressivi di neuropatia motoria devono essere considerati immuno-correlati e gestiti di conseguenza. Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con neuropatia motoria severa (Grado 3 o 4), indipendentemente dal rapporto di causalità (vedere paragrafo 4.2).

Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Nefrite e disfunzione renale severe sono state osservate con ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di nefrite o disfunzione renale. Gran parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica. Devono essere escluse eziologie correlate alla patologia.

In caso di aumento della creatinina sierica di grado 4, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di aumento della creatinina sierica di grado 2 o 3 ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Endocrinopatia immuno-correlata

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab può causare un'infiammazione degli organi del sistema endocrino, che si manifesta come ipofisite, ipopituitarismo, insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, diabete mellito di tipo 1 e chetoacidosi diabetica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8), e i pazienti possono presentare sintomi aspecifici che potrebbero simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. La presentazione clinica più comune è rappresentata da cefalea e stanchezza. Altri sintomi possono essere: difetti del campo visivo, alterazioni del comportamento, disordini elettrolitici ed ipotensione. È necessario escludere una crisi surrenalica come causa della sintomatologia manifestata dal paziente. L'esperienza clinica sull'endocrinopatia associata a ipilimumab è limitata.

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo all'insorgenza di un'endocrinopatia immuno-correlata da moderata a molto severa (Grado 2-4) è risultato compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall'inizio del trattamento. L'endocrinopatia

immuno-correlata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con terapia immunosoppressiva e terapia ormonale sostitutiva.

In presenza di segni di crisi surrenalica quali disidratazione severa, ipotensione o shock, si raccomanda di somministrare appena possibile corticosteroidi ad attività mineralcorticoide per via endovenosa e di valutare nel paziente la presenza di sepsi o infezioni. Se vi sono segni di insufficienza surrenalica ma il paziente non è in crisi surrenalica, devono essere presi in considerazione ulteriori test inclusi gli esami di laboratorio ed una valutazione con tecniche per immagini. Prima dell'inizio della terapia con corticosteroidi, possono essere valutati i risultati dei test di funzionalità endocrina. Se l'imaging ipofisario o le prove di laboratorio per la valutazione della funzionalità endocrina presentano anomalie, si raccomanda un breve ciclo di terapia con alte dosi di corticosteroidi (ad es.,

desametasone 4 mg ogni 6 ore o equivalente) per trattare l'infiammazione della ghiandola interessata e la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.2). Attualmente non è noto se il trattamento con corticosteroidi renda reversibile la disfunzione ghiandolare. Deve essere inoltre istituita un'appropriata terapia ormonale sostitutiva. Può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.

Per il diabete sintomatico, ipilimumab deve essere sospeso e, se necessario, deve essere iniziata la terapia sostitutiva con l'insulina. Il monitoraggio della glicemia deve continuare per garantire l'utilizzo di un'adeguata terapia sostitutiva con l'insulina. Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di diabete pericoloso per la vita.

Dopo aver ottenuto il controllo dei sintomi o delle alterazioni dei valori di laboratorio e quando risulta evidente un miglioramento generalizzato del paziente, è possibile ripristinare il trattamento con ipilimumab ed iniziare la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese.

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Endocrinopatie severe, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria), ipofisite (incluso ipopituitarismo), diabete mellito e chetoacidosi diabetica sono state osservate con ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie e per iperglicemia e modifiche nella funzione tiroidea (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento, e quando indicato in base alla valutazione clinica). I pazienti possono presentarsi con stanchezza, cefalea, alterazioni dello stato mentale, dolore addominale, insolite abitudini intestinali e ipotensione o con sintomi aspecifici che potrebbero simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. A meno che non sia stata identificata un'eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immuno-correlati.

In caso di ipotiroidismo sintomatico, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e deve essere iniziata, ove necessario, una terapia sostitutiva con ormone tiroideo. In caso di ipertiroidismo sintomatico, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e deve essere iniziato un farmaco antitiroideo, ove necessario. Se si sospetta un'infiammazione acuta della tiroide deve essere presa in considerazione anche la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Il monitoraggio della funzione tiroidea deve essere continuato per assicurare che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva. Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericoloso per la vita.

In caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 2, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico. Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di insufficienza surrenalica severa (grado 3) o pericolosa per la vita (grado 4). Il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia sostitutiva steroidea.

In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia ormonale sostitutiva. Se si sospetta un'infiammazione acuta della ghiandola pituitaria deve essere presa in considerazione anche la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipofisite pericolosa per la vita (grado 4). Il monitoraggio della funzione pituitaria e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva.

In caso di diabete sintomatico, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia insulinica sostitutiva. Il monitoraggio del glucosio ematico deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia insulinica sostitutiva. Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di diabete pericoloso per la vita.

Reazione all’infusione

Ipilimumab in monoterapia o in associazione a nivolumab

Negli studi clinici condotti con ipilimumab o ipilimumab in associazione a nivolumab sono state riportate reazioni severe all'infusione (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazione all'infusione severa o pericolosa per la vita, l'infusione di ipilimumab o di ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotta e deve essere somministrata un'appropriata terapia medica. I pazienti con reazione all'infusione lieve o moderata possono ricevere ipilimumab o ipilimumab in associazione a nivolumab sotto stretto monitoraggio ed utilizzando la premedicazione prevista in accordo alle linee guida locali per la profilassi delle reazioni da infusione.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Ipilimumab in monoterapia

Le seguenti reazioni avverse, che si sospettano essere immuno-correlate, sono state riportate nei pazienti trattati con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20: uveite, eosinofilia, aumento della lipasi e glomerulonefrite. Inoltre, irite, anemia emolitica, aumenti dell'amilasi, insufficienza multiorgano e polmonite sono stati segnalati nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg + vaccino peptidico gp100 nello Studio MDX010-20. Dopo la commercializzazione del medicinale sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, distacco sieroso della retina e cistite non infettiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Se queste reazioni sono severe (Grado 3 o 4), possono richiedere un'immediata terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi e l'interruzione di ipilimumab (vedere paragrafo 4.2). Per il trattamento di uveite, irite, distacco sieroso della retina o episclerite correlati a ipilimumab, deve essere presa in considerazione la somministrazione di gocce oculari per uso topico a base di corticosteroidi, secondo indicazione medica. Perdita transitoria della vista è stata riportata nei pazienti con infiammazione oculare correlata ad ipilimumab.

Il rigetto del trapianto di organo solido è stato riportato nella fase successiva all’immissione in commercio nei pazienti trattati con ipilimumab. Il trattamento con ipilimumab può aumentare il rischio di rigetto nei soggetti sottoposti a trapianto di organo solido. In questi pazienti deve essere considerato il beneficio del trattamento con ipilimumab rispetto al rischio di possibile rigetto di organo.

Ipilimumab in monoterapia o in associazione ad un inibitore di PD-1 o PD-L1

La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è stata riportata con ipilimumab in monoterapia e con ipilimumab in associazione a un inibitore del PD-1 o PD-L1 (incluso con nivolumab). Quando ipilimumab è somministrato in monoterapia o in associazione a un inibitore del PD-1 o PD-L1, deve essere usata cautela. Se la HLH è confermata, la somministrazione di ipilimumab o di ipilimumab in associazione a un inibitore del PD-1 o PD-L1 deve essere interrotta e deve essere iniziato il trattamento per la HLH.

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state riportate in meno dell'1% dei pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab nell'ambito di studi clinici condotti con dosi e su tipi di tumore diversi: pancreatite, uveite, demielinizzazione, neuropatia autoimmune (incluse paresi facciale e del nervo abducente), sindrome di Guillain-Barré, miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, encefalite, gastrite, sarcoidosi, duodenite, miosite, miocardite, rabdomiolisi e mielite. Dopo la commercializzazione del medicinale sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, di distacco sieroso della retina e cistite non infettiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Nei pazienti con infiammazione oculare correlata ad ipilimumab è stata riportata la perdita transitoria della vista.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, devono essere effettuate delle valutazioni adeguate per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente e per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita.

Con ipilimumab in associazione a nivolumab sono stati osservati casi di miotossicità (miosite, miocardite e rabdomiolisi), alcuni dei quali ad esito fatale. Se il paziente sviluppa segni e sintomi di miotossicità, deve essere attuato un monitoraggio stretto ed il paziente deve essere immediatamente inviato dallo specialista per la valutazione ed il trattamento. Sulla base della severità della miotossicità, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso od interrotto (vedere paragrafo 4.2), e deve essere istituito un trattamento appropriato.

La diagnosi di miocardite richiede un alto indice di sospetto. I pazienti con sintomi cardiaci o cardiopolmonari devono essere valutati per una potenziale miocardite. Se si sospetta una miocardite, si deve procedere tempestivamente con una dose elevata di steroidi (prednisone da 1 a 2 mg/kg/die o metilprednisolone da 1 a 2 mg/kg/die) ed un consulto cardiologico con percorso diagnostico in accordo alle correnti linee guida cliniche. Una volta stabilita la diagnosi di miocardite, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospesa o interrotta in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).

Precauzioni malattia-specifiche

Melanoma

Nello studio clinico MDX010-20 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare, melanoma primario del SNC e metastasi cerebrali attive (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio clinico CA184-169 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare. Tuttavia i pazienti con metastasi cerebrali sono stati inclusi in questo studio se non presentavano sintomi neurologici correlati a lesioni cerebrali metastatiche e se non avevano richiesto o ricevuto terapia sistemica corticosteroidea nei 10 giorni precedenti l'inizio della terapia con ipilimumab (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio clinico pediatrico CA184070 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare,

metastasi cerebrali attive e precedente terapia con ipilimumab (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio clinico pediatrico CA184178 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare, metastasi cerebrali attive e precedente terapia con agenti che hanno come bersaglio il CTLA-4, il PD-1, il PD-L1 o il CD137 (vedere paragrafo 5.1).

Dagli studi clinici con ipilimumab in associazione a nivolumab sono stati esclusi i pazienti con un performance status al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o malattia autoimmune ed i pazienti che avevano ricevuto immunosoppressori per via sistemica prima di entrare negli studi. Dagli studi clinici nel melanoma sono stati esclusi i pazienti con melanoma oculare/uveale. In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della PFS per l'associazione ipilimumab e nivolumab è stato accertato solo nei pazienti con bassa espressione tumorale del PD-L1. Il miglioramento in termine di OS di ipilimumab in associazione a nivolumab e di nivolumab in monoterapia è stato simile nei pazienti con alta espressione tumorale del PD-L1(PD-L1 ≥ 1%). Prima di iniziare il trattamento con questa associazione, si consiglia ai medici di valutare attentamente il singolo paziente e le caratteristiche del tumore, tenendo in considerazione i benefici osservati e la tossicità dell'associazione rispetto a nivolumab in monoterapia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Uso di nivolumab in pazienti con melanoma con progressione rapida di malattia

I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di ipilimumab in associazione a nivolumab prima di iniziare il trattamento in un paziente con una progressione rapida della malattia (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma a cellule renali

Dagli studi clinici registrativi di ipilimumab in associazione a nivolumab sono stati esclusi i pazienti con storia di metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Dallo studio clinico registrativo nel trattamento in prima linea del NSCLC sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune in fase attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica, condizioni

mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, metastasi cerebrali attive (non trattate), pazienti che avevano ricevuto precedente trattamento sistemico per malattia avanzata, o che presentavano mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Sono disponibili dati limitati in pazienti anziani (≥ 75 anni) (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia deve essere usato con cautela dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Mesotelioma maligno della pleura

Dallo studio clinico registrativo nel trattamento in prima linea del MPM sono stati esclusi i pazienti con mesotelioma primitivo del peritoneo, del pericardio, del testicolo o della tunica vaginale, malattia polmonare interstiziale, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica e metastasi cerebrali (a meno che non siano state resecate chirurgicamente o trattate con radioterapia stereotassica e non vi sia stata alcuna evoluzione nei 3 mesi precedenti all’inclusione nello studio) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H

Dallo studio clinico nel CRC metastatico dMMR o MSI-H sono stati esclusi i pazienti con performance status al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee, malattia autoimmune attiva, o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni, e dopo avere attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Carcinoma a cellule squamose dell'esofago

Dallo studio clinico nel OSCC sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al

basale ≥ 2, storia di metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, o ad alto rischio di sanguinamento o fistola causata dall’apparente invasione da parte del tumore degli organi adiacenti al tumore esofageo (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni, e dopo avere attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Nello studio in prima linea nel OSCC è stato osservato un maggior numero di decessi entro 4 mesi con ipilimumab in associazione a nivolumab rispetto alla chemioterapia. I medici devono tenere in considerazione l’insorgenza ritardata dell’effetto di ipilimumab in associazione a nivolumab prima di iniziare il trattamento in pazienti con fattori prognostici più sfavorevoli e/o malattia aggressiva (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma epatocellulare

Dallo studio clinico su HCC sono stati esclusi i pazienti con punteggio di performance ECOG ≥ 2 al basale, precedente trapianto di fegato, epatopatia Child-Pugh C, anamnesi di metastasi cerebrali concomitanti, anamnesi di encefalopatia epatica (entro 12 mesi dalla randomizzazione), ascite clinicamente significativa, infezione da HIV o coinfezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV) o HBV e virus dell'epatite D (HDV), malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Sono disponibili dati limitati nei pazienti con HCC Child-Pugh B. In assenza di dati, ipilimumab in associazione a nivolumab seguito da nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato il potenziale beneficio/rischio su base individuale.

Nell'HCC, è stato osservato un numero maggiore di decessi entro 6 mesi con ipilimumab in associazione a nivolumab rispetto a lenvatinib o sorafenib. Un rischio più elevato di decesso può essere associato a caratteristiche prognostiche sfavorevoli. I medici devono tenere in considerazione questo rischio prima di iniziare il trattamento con ipilimumab in associazione a nivolumab nei pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli.

Pazienti con malattia autoimmune

Negli studi clinici non sono stati valutati i pazienti con una storia di patologia autoimmune (diversa da vitiligine e deficit endocrini adeguatamente controllati quali l'ipotiroidismo) inclusi quelli che richiedono terapia immunosoppressiva sistemica per una malattia autoimmune pre-esistente in fase attiva o per il mantenimento del trapianto d'organo. Ipilimumab è un potenziatore delle cellule T che attiva la risposta immunitaria (vedere paragrafo 5.1) e potrebbe interferire con la terapia immunosoppressiva, esacerbando la patologia di base o aumentando il rischio di rigetto del trapianto. La somministrazione di ipilimumab deve essere evitata nei pazienti con malattia autoimmune severa attiva, quando un'ulteriore attivazione del sistema immunitario potrebbe costituire un imminente pericolo per la vita. Negli altri pazienti con una storia di patologia autoimmune, deve essere usata con cautela dopo una attenta considerazione, su base individuale, del potenziale rischio-beneficio.

Pazienti sottoposti ad un regime dietetico con contenuto di sodio controllato

Questo medicinale contiene 23 mg di sodio per flaconcino da 10 mL e 92 mg di sodio per flaconcino da 40 mL, equivalenti rispettivamente a 1,15% e 4,60% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. È necessario tenerne conto quando vengono trattati i pazienti sottoposti ad un regime dietetico con contenuto di sodio controllato.

Somministrazione concomitante a vemurafenib

In uno studio di fase 1, sono stati riportati con la somministrazione concomitante di ipilimumab (3 mg/kg) e vemurafenib (960 mg BID o 720 mg BID) aumenti asintomatici di Grado 3 delle

transaminasi (ALT/AST > 5 × ULN) e della bilirubina (bilirubina totale > 3 × ULN). Sulla base di questi dati preliminari, la somministrazione concomitante di ipilimumab e vemurafenib non è raccomandata.

Somministrazione sequenziale a vemurafenib

In uno studio di fase 2, il trattamento sequenziale di vemurafenib seguito da 10 mg/kg di ipilimumab in pazienti con melanoma metastatico BRAF-mutati ha mostrato una più alta incidenza di reazioni avverse cutanee di Grado 3+ rispetto ad ipilimumab da solo. Quando ipilimumab è somministrato dopo una precedente somministrazione di vemurafenib deve essere usata cautela.

Popolazione pediatrica

I dati di sicurezza disponibili sull'uso di ipilimumab negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni sono limitati e non a lungo termine.

Nei bambini di età inferiore a 12 anni sono disponibili solo dati molto limitati. Pertanto, ipilimumab non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Prima di iniziare il trattamento con ipilimumab in monoterapia negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, si raccomanda al medico di valutare attentamente il singolo paziente, tenendo in considerazione la limitatezza dei dati disponibili, il beneficio e la tossicità osservati con ipilimumab in monoterapia nella popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale umano che non è metabolizzato dagli enzimi del citocromo

P450 (CYPs) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci.

Negli adulti è stato condotto uno studio di farmaco-interazione su ipilimumab somministrato da solo ed in combinazione con la chemioterapia (dacarbazina o paclitaxel/carboplatino) per valutare l'interazione con gli isoenzimi CYP (in particolare CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8, e CYP3A4) in pazienti con melanoma avanzato non precedentemente trattati. Non sono state osservate interazioni

farmaco-farmaco clinicamente rilevanti tra ipilimumab e paclitaxel/carboplatino, dacarbazina o il suo metabolita, 5-aminoimidazolo-4-carboxamide (AIC).

Altre forme di interazione

Corticosteroidi

L'uso di corticosteroidi sistemici al basale, prima dell'inizio del trattamento con ipilimumab, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l'attività farmacodinamica e con l'efficacia di ipilimumab. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere usati dopo l'inizio della somministrazione di ipilimumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate. L'uso di corticosteroidi sistemici dopo l'inizio del trattamento con ipilimumab non sembra compromettere l'efficacia di ipilimumab.

Anticoagulanti

È noto che l'utilizzo di anticoagulanti aumenti il rischio di emorragie gastrointestinali. Poiché l'emorragia gastrointestinale è una reazione avversa a ipilimumab (vedere paragrafo 4.8), i pazienti che richiedono una terapia anticoagulante concomitante devono essere strettamente controllati.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di ipilimumab in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sulla riproduzione animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'IgG1 umana attraversa la barriera placentale. Il rischio potenziale del trattamento per lo sviluppo fetale non è noto. YERVOY non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non sia superiore al potenziale rischio.

Allattamento

Ipilimumab si è mostrato presente a livelli molto bassi nel latte delle scimmie cynomolgus trattate durante la gravidanza. Non è noto se ipilimumab sia escreto nel latte materno. La secrezione dell'IgG1 umana nel latte materno è generalmente limitata e le IgGs hanno una bassa biodisponibilità orale. Non è attesa un’esposizione sistemica significativa del lattante e si ritiene che non vi siano effetti sui bambini allattati con latte materno. Tuttavia, a causa del rischio potenziale di reazioni avverse nei lattanti deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere la terapia con YERVOY tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con YERVOY per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di ipilimumab sulla fertilità. Pertanto, non è noto l'effetto di ipilimumab sulla fertilità maschile e femminile.

YERVOY altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

In considerazione delle potenziali reazioni avverse come stanchezza (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari finché siano ragionevolmente sicuri che ipilimumab non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacità.

Ipilimumab in monoterapia (vedere paragrafo 4.2)

1. Riassunto del profilo di sicurezza

   Ipilimumab è stato somministrato approssimativamente a 10 000 pazienti in un programma clinico finalizzato a valutare l'utilizzo del farmaco a varie dosi ed in vari tipi di tumore. Salvo che sia specificato diversamente, i dati riportati sotto si riferiscono all'esposizione a 3 mg/kg di ipilimumab negli studi clinici sul melanoma. Nello studio MDX010-20 di Fase 3 (vedere paragrafo 5.1), i pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 dosi (intervallo 1-4).

   Ipilimumab è più comunemente associato a reazioni avverse derivanti da un'attività aumentata o eccessiva del sistema immunitario. Gran parte delle reazioni, anche severe, si sono risolte dopo l'inizio di un'appropriata terapia medica o dopo la sospensione di ipilimumab (per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate, vedere paragrafo 4.4).

   Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello studio MDX010-20, le reazioni avverse riferite più frequentemente (≥ 10% dei pazienti) sono state: diarrea, eruzione cutanea, prurito, stanchezza, nausea, vomito, appetito ridotto e dolore addominale e sono state, per la maggior parte, da lievi a moderate (Grado 1 o 2). La terapia con ipilimumab è stata interrotta a causa delle reazioni avverse nel 10% dei pazienti.

2. Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nei pazienti con melanoma avanzato e trattati con 3 mg/kg di ipilimumab negli studi clinici (n = 767) e nella sorveglianza post–commercializzazione sono elencate nella Tabella 6.

Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le

frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune

(≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All'interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le percentuali di reazioni avverse immuno-correlate in pazienti HLA-A2*0201 positivi che hanno ricevuto ipilimumab nello Studio MDX010-20 sono risultate simili a quelle osservate nel programma clinico generale.

Il profilo di sicurezza di ipilimumab 3 mg/kg nei pazienti naive alla chemioterapia, derivante da studi clinici di fase 2 e 3 (N = 75; trattati), nei pazienti naive al trattamento in due studi osservazionali retrospettivi (N = 273 e N = 157) e nello studio CA184-169 (N = 362) è stato simile a quello osservato nel melanoma avanzato precedentemente trattato.

I dati di sicurezza relativi ai pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, trattati con ipilimumab (3 mg/kg, con un follow-up minimo di 3 anni) ed arruolati nello studio osservazionale multi-nazionale, prospettico, CA184143 (N = 1151) sono stati simili a quelli riportati negli studi clinici con ipilimumab nel melanoma avanzato.

Tabella 6. Reazioni avverse nei pazienti con melanoma avanzato trattati con ipilimumab 3 mg/kg^a

Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 6 potrebbero essere non interamente attribuibili a ipilimumab,

ma potrebbero essere influenzate dalla patologia sottostante.

a Le frequenze si basano su dati aggregati derivanti da 9 studi clinici che valutavano ipilimumab alla dose di 3 mg/kg nel melanoma.

b Incluso esito fatale.

c Informazioni aggiuntive su queste potenziali reazioni avverse infiammatorie sono fornite in "Descrizione di reazioni avverse selezionate" e nel paragrafo 4.4. I dati presentati in questi paragrafi rispecchiano in gran parte l'esperienza in uno Studio di Fase 3, MDX010-20.

d Nella determinazione delle frequenze sono stati inclusi dati al di fuori dei 9 studi clinici completati nel melanoma.

e Evento occorso dopo la commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4).

f Dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico

muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale.

g Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio.

h Diabete mellito di tipo 1 che può essere associato a chetoacidosi diabetica.

Alcune reazioni avverse aggiuntive non elencate nella Tabella 6 sono state riportate nei pazienti che hanno ricevuto dosi diverse di ipilimumab (< o > 3 mg/kg) negli studi clinici sul melanoma. Queste reazioni aggiuntive si sono verificate con una frequenza < 1%, se non diversamente indicato: meningismo, miocardite, effusione pericardica, cardiomiopatia, epatite autoimmune, eritema nodoso, pancreatite autoimmune, iperpituitarismo, ipoparatiroidismo, peritonite infettiva, episclerite, sclerite, fenomeno di Raynaud, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, sindrome da rilascio di citochine, sarcoidosi, gonadotropina ematica ridotta, leucopenia, policitemia, linfocitosi, miosite oculare e ipoacusia neurosensoriale.

Il profilo di sicurezza di ipilimumab 3 mg/kg nello studio clinico CA184-169 (N = 362) è stato

coerente con quello stabilito per ipilimumab nei pazienti trattati per il melanoma avanzato.

Ipilimumab in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia) (vedere paragrafo 4.2)

1. Riassunto del profilo di sicurezza

   Quando ipilimumab è somministrato in associazione, fare riferimento all'RCP dell’altro o degli altri agenti terapeutici prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sul profilo di sicurezza degli altri agenti terapeutici utilizzati in associazione ad ipilimumab, si prega di fare riferimento al rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

   Nei dati aggregati di ipilimumab somministrato in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia) per diverse tipologie tumorali (n = 2 626) con un follow-up minimo compreso tra 6 e 47 mesi, le reazioni riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state stanchezza (47%), diarrea (35%), eruzione cutanea (37%), nausea (27%), prurito (29%), dolore muscoloscheletrico (26%),

   piressia (23%), appetito ridotto (22%), tosse (21%), dolore addominale (18%), vomito (18%), stipsi

   (18%), artralgia (18%), dispnea (17%), ipotiroidismo (16%), cefalea (15%), infezione delle vie respiratorie superiori (13%), edema (13%) e capogiro (10%). L’incidenza di reazioni avverse di grado 3-5 è stata del 66% per ipilimumab in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia), con l'1,0% delle reazioni avverse fatali attribuite al farmaco in studio. Tra i pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg per il melanoma sono stati riportati stanchezza (62%), eruzione cutanea (57%), diarrea (52%), nausea (42%), prurito (40%), piressia (36%) e cefalea (26%) a un tasso di incidenza ≥ 10% più alto rispetto ai tassi di incidenza riportati nei dati aggregati relativi a ipilimumab in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia). Tra i pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 360 mg/kg e chemioterapia per NSCLC sono stati riportati anemia (32%) e neutropenia (15%) a un tasso di incidenza ≥ 10% più alto rispetto ai tassi di incidenza riportati nei dati aggregati relativi a ipilimumab in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia).

2. Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia) (n = 2 626) e nella sorveglianza post- commercializzazione sono elencate nella Tabella 7. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100);

raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All'interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 7. Reazioni avverse con ipilimumab in associazione ad altri agenti terapeutici

Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 7 possono essere non interamente attribuibili a ipilimumab in monoterapia o in associazione ad altri agenti terapeutici, ma possono essere influenzate dalla patologia sottostante o dai medicinali usati in associazione.

a Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi ad esito fatale

b Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei valori di laboratorio rispetto al basale. Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; alterazioni dei valori di laboratorio"

c Eruzione cutanea è un termine composito che include, eruzione maculo-papulosa, esantema eritematoso, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, esantema pustoloso, eruzione cutanea papulo-squamosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione esfoliativa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite

atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci, eruzione cutanea

nodulare e pemfigoide.

d Riportato anche in studi al di fuori dei dati aggregati. La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa.

e Dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, mialgia intercostale, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale.

f Evento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4)

g Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio.

h Malattie del pericardio è un termine composto che include pericarditi, versamento pericardico, tamponamento

cardiaco e sindrome di Dressler.

i Anemia è un termine composito che include, tra le altre cause, anemia emolitica ed anemia autoimmune, emoglobina diminuita, anemia da carenza di ferro e conta eritrocitaria diminuita.

j Disturbi lichen è un termine composito che comprende cheratosi lichenoide e lichen planus.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Salvo quando specificamente indicato, i dati relativi ad ipilimumab in monoterapia sono basati su pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia (n = 131) o 3 mg/kg di ipilimumab in combinazione con gp100 (n = 380) in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010 20, vedere paragrafo 5.1).

Ipilimumab in associazione potrebbe determinare reazioni avverse immunocorrelate. Nella gran parte

dei casi, le reazioni avverse immuno-correlate si sono risolte con una terapia medica appropriata. L'interruzione permanente del trattamento è stata in genere necessaria in una percentuale più elevata di pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab rispetto ai pazienti trattati con nivolumab in monoterapia. La Tabella 8 mostra la percentuale di pazienti con reazioni avverse immuno-correlate che hanno interrotto permanentemente il trattamento. Inoltre, per i pazienti che hanno riportato una reazione, la Tabella 8 presenta la percentuale di pazienti che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi (equivalenti ad almeno 40 mg/die di prednisone). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Tabella 8. Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento o che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi

a almeno equivalenti a 40 mg/die di prednisone

b La frequenza è basata sul numero di pazienti che hanno riportato la reazione avversa immuno-correlata

Reazioni gastrointestinali immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni gastrointestinali gravi immuno-correlate. I decessi dovuti alla perforazione gastrointestinale sono stati riferiti in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in combinazione con gp100.

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, diarrea e colite di qualsiasi severità sono state riportate rispettivamente nel 27% e nell'8% dei pazienti. La frequenza di diarrea severa (Grado 3 o 4) e di colite severa (Grado 3 o 4) è stata per entrambe del 5%. Il tempo mediano all'insorgenza di reazioni gastrointestinali immuno-correlate severe o fatali (Grado da 3 a 5) è stato di 8 settimane (intervallo 5-13 settimane) dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione

specificate nel protocollo, la risoluzione (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino alla severità al basale) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione di 4 settimane (intervallo 0,6-22 settimane). Negli studi clinici, la colite immuno-correlata è stata associata ad evidenze di infiammazione delle mucose, con o senza ulcerazioni, e di infiltrazione di linfociti e neutrofili.

Colite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di diarrea o colite è stata del 26,0% (682/2 626). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nell’8,1% (212/2 626), 6,4% (167/2 626) e 0,2% (4/2 626) dei pazienti.

Per due pazienti (< 0,1%) è stato riportato un esito fatale. Il tempo mediano all’insorgenza è stato

di 1,4 mesi (intervallo: 0,0-48,9). La risoluzione si è verificata in 618 pazienti (91%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,9 settimane (intervallo: 0,1-170,0⁺). Tra i pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg per il melanoma, l’incidenza di diarrea o colite è stata del 46,7%, inclusi casi di grado 2 (13,6%), grado 3 (15,8%) e grado 4 (0,4%).

Polmonite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 6,0% (157/2 626). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,0% (78/2 626), 1,0% (27/2 626) e 0,3% (8/2 626) dei pazienti. Per quattro pazienti (0,2%) è stato riportato un esito fatale. Il

tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,7 mesi (intervallo: 0,1-56,8). La risoluzione si è verificata in 129 pazienti (82,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (intervallo: 0,1⁺-149,3⁺).

Epatotossicità immuno-correlata

Ipilimumab è associato ad un’epatotossicità grave immuno-correlata. Un'insufficienza epatica ad esito fatale è stata riportata in < 1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia.

Aumenti di AST e ALT di qualsiasi severità sono stati riportati rispettivamente nell'1% e nel 2% dei pazienti. Non sono stati riportati aumenti severi (Grado 3 o 4) di AST o ALT. Il tempo all'insorgenza di un'epatotossicità immuno-correlata da moderata a severa o fatale (Grado da 2 a 5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione è risultato essere compreso tra 0,7 e 2 settimane. Negli studi clinici, le biopsie epatiche di pazienti che presentavano epatotossicità immuno-correlata hanno mostrato evidenze di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi).

Nei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab ad un dosaggio più alto di quello raccomandato in combinazione con dacarbazina, si è verificata tossicità epatica più frequentemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia.

Nei pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 21,2% (556/2 626). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 5,0% (132/2 626),

8,3% (218/2 626) e 1,3% (34/2 626) dei pazienti. Per sette pazienti (0,3%) è stato riportato un esito fatale. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,5 mesi (intervallo: 0,0-36,6). La risoluzione si è verificata in 482 pazienti (87,0%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,9 settimane (intervallo: 0,1-175,9⁺). Tra i pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab

1 mg/kg per il melanoma, l’incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 30,1%, inclusi casi di grado 2 (6,9%), grado 3 (15,8%) e grado 4 (1,8%). Tra i pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg per l'HCC, l’incidenza delle anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 34,3%, inclusi casi di grado 2 (8,4%), grado 3 (14,2%) e grado 4

(2,7%).

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni avverse cutanee gravi che possono essere immuno-correlate. La necrolisi epidermica tossica ad esito fatale (inclusa la SJS) è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab in combinazione con gp100 (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione con ipilimumab è stata raramente riportata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Casi occasionali di pemfigoide sono stati riportati durante l'uso post-commercializzazione.

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, l’eruzione cutanea ed il prurito di qualsiasi severità sono stati riportati ciascuno nel 26% dei pazienti. L’eruzione cutanea ed il prurito indotti da ipilimumab sono stati prevalentemente lievi (Grado 1) o moderati (Grado 2) ed hanno risposto alla terapia sintomatica. Il tempo mediano all'insorgenza di reazioni avverse cutanee da moderate a severe o fatali (Grado da 2 a 5) è stato di 3 settimane dall'inizio del trattamento

(intervallo 0,9-16 settimane). Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione si è verificata in gran parte dei casi (87%) con un tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione

di 5 settimane (intervallo 0,6-29 settimane).

Nei pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di eruzione cutanea è stata del 46,1% (1 210/2 626). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 14,3% (375/2 626), 4,6% (120/2 626) e 0,1% (3/2 626) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 0,7 mesi (intervallo: 0,0-33,8). La risoluzione si è verificata in 843 pazienti (70%) con un tempo mediano alla risoluzione di 12,1 settimane

(intervallo: 0,1-268,7⁺). Tra i pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg per il melanoma, l’incidenza di eruzione cutanea è stata del 65,2%, inclusi casi di grado 2 (20,3%) e grado 3 (7,8%).

Reazioni avverse neurologiche immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni neurologiche gravi immuno-correlate. La sindrome di Guillain-Barré ad esito fatale è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in combinazione con gp100. Sono stati inoltre riportati sintomi simili alla

miastenia gravis in <1% dei pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di ipilimumab negli studi

clinici.

Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate

Nei pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 5,4% (141/2 626). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,0% (52/2 626), 0,8% (21/2 626) e 0,4% (11/2 626) dei pazienti. In due pazienti (< 0,1%) è stato riportato un esito fatale. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,6 mesi (intervallo: 0,0-34,8). La risoluzione si è verificata in 110 pazienti (78,0%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,9 settimane (intervallo: 0,1-172,1⁺).

Endocrinopatia immuno-correlata

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, l'ipopituitarismo di qualsiasi severità è stato riportato nel 4% dei pazienti. L'insufficienza surrenalica, l'ipertiroidismo e l'ipotiroidismo di qualsiasi severità sono stati riportati ciascuno nel 2% dei pazienti. La frequenza dell'ipopituitarismo severo (Grado 3 o 4) è stata riportata nel 3% dei pazienti. Il tempo all'insorgenza di un'endocrinopatia immuno-correlata da moderata a molto severa (Grado da 2 a 4) è risultato essere compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall'inizio del trattamento. L'endocrinopatia immuno-correlata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con una terapia ormonale sostitutiva.

Nei pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 23,2% (608/2 626). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 12,7% (333/2 626) e 1,0% (27/2 626) dei pazienti. Ipofisite (inclusa ipofisite linfocitaria) di grado 2 e di grado 3 si è manifestata, rispettivamente, nell'1,9% (49/2 626) e 1,5% (40/2 626) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,6% (16/2 626) e nello 0,5% (13/2 626) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria, insufficienza corticosurrenalica acuta, corticotropina ematica diminuita e insufficienza surrenalica immuno-mediata) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nel 2,7% (72/2 626), 1,6% (43/2 626) e 0,2% (4/2 626) dei pazienti. Diabete mellito (inclusi diabete mellito di tipo 1 e chetoacidosi diabetica) di grado 1, di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è verificato, rispettivamente, in < 0,1% (1/2 626), 0,3% (8/2 626), 0,3% (7/2 626) e 0,2% (6/2 626) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 2,1 mesi (intervallo: 0,0-28,1). La risoluzione si è verificata in 297 pazienti (40,0%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,3 a 257,1⁺ settimane.

Reazione all'infusione

Nei pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia), l’incidenza di ipersensibilità/reazioni all’infusione è stata del 4,5% (118/2 626). I casi di grado 1, grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nell'1,9% (49/2 626), 2,4% (62/2 626), 0,2% (6/2 626) e < 0,1% (1/2 626) dei pazienti. Tra i pazienti con MPM trattati con ipilimumab

1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg, l’incidenza di ipersensibilità/reazioni all’infusione è

stata del 12%.

Immunogenicità

Meno del 2% dei pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto ipilimumab negli studi clinici di Fase 2 e 3 ha sviluppato anticorpi contro ipilimumab. Nessun paziente ha presentato reazioni di ipersensibilità o anafilattiche correlate all'infusione o peri-infusionali. Non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti verso ipilimumab. Nel complesso, non è stata osservata alcuna associazione apparente tra lo sviluppo degli anticorpi e le reazioni avverse.

Tra i pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab e valutabili per la presenza di anticorpi anti-ipilimumab, l’incidenza di anticorpi anti-ipilimumab variava tra 6,3 e 13,7%.

L'incidenza di anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab variava tra 0 e 0,4%. Tra i pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia e valutabili per la presenza di anticorpi anti-ipilimumab o anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab, l'incidenza di anticorpi anti ipilimumab è stata del 7,5%, e l’incidenza di anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab è stata dell'1,6%. Tra i pazienti valutabili per la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata del 26% con nivolumab 3 mg/kg ed ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane, del 24,9% con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane e ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane, del 37,8% con nivolumab 1 mg/kg ed ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane, e del 33,8% con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia. L'incidenza di anticorpi neutralizzanti contro nivolumab è stata dello 0,8% con nivolumab 3 mg/kg ed ipilimumab

1 mg/kg ogni 3 settimane, dell’1,5% con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane e ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane, del 4,6% con nivolumab 1 mg/kg ed ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane e del 2,6% con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni

6 settimane e chemioterapia.

La CL di ipilimumab, quando è stato somministrato in associazione a nivolumab, in presenza di anticorpi anti-ipilimumab, è rimasta invariata e non ci sono state evidenze di alterato profilo di tossicità.

Anomalie di laboratorio

Nei pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab (con o senza chemioterapia), la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale di un’anomalia dei valori di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 4,8% per l’anemia, 1,8% per la trombocitopenia, 2,2% per la leucopenia, 6,9% per la linfopenia, 3,3% per la neutropenia, 2,7% per la fosfatasi alcalina aumentata, 9,8% per l’AST aumentata, 9,3% per l’ALT aumentata, 2,3% per la

bilirubina totale aumentata, 1,8% per la creatinina aumentata, 1,4% per l’ipoalbuminemia, 7,1% per l’iperglicemia, 0,7% per l’ipoglicemia, 7,8% per l’amilasi aumentata, 16,3% per la lipasi aumentata, 0,8% per l’ipocalcemia, 0,2% per l’ipernatremia, 0,8% per l’ipercalcemia, 2,0% per l’iperpotassiemia,

0,8% per l’ipermagnesiemia, 0,4% per l’ipomagnesiemia, 3,0% per l’ipopotassiemia e 8,7% per l’iponatremia.

Tra i pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg per il melanoma, una percentuale più elevata di pazienti ha presentato un peggioramento dell’ALT aumentata dal valore basale al grado 3 o 4 (15,3%).

Popolazione pediatrica

Ipilimumab in monoterapia

Non sono state riportate nuove reazioni avverse al farmaco negli adolescenti di età pari o superiore a

12 anni.

Nello studio CA184070, per l'unico paziente di età pari o superiore a 12 anni trattato con 3 mg/kg di ipilimumab non sono state riportate reazioni avverse immunocorrelate (irAR) di grado ≥3. Due (25,0%) degli 8 pazienti trattati con 5 mg/kg ed 1 (11,1%) dei 9 pazienti trattati con 10 mg/kg hanno riportati eventi di grado 3–4. Nessuno degli eventi ha avuto esito fatale. La tipologia di irAR è stata consistente con quella sperimentata negli adulti, con le irAR riportate più comunemente in tutti i gruppi nelle categorie delle reazioni gastrointestinali (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg], e 44,4%

[10 mg/kg]), di funzionalità epatica (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]), e cutanee (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). In questo studio non sono state riportate nuove irAR. Non sono state evidenziate differenze nello spettro di irAR riportate negli adulti e nella popolazione pediatrica.

Nello studio CA184178 non sono state riportate irAR nuove od inattese e le irAR osservate sono state simili per frequenza, intensità e organo impattato a quelle riportate negli studi sugli adulti. Due pazienti nel gruppo 10 mg/kg hanno riportato durante lo studio una irAR endocrina di grado 1 e di grado 3 quale l'iperglicemia. Non sono state riportate altre anomalie endocrine.

Un riassunto delle reazioni avverse negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, così come negli adulti, è riportato nella tabella 9.

Tabella 9. Riassunto delle reazioni avverse fino a dopo 4 dosi pari a 3, 5 e 10 mg/kg, Tutti i

pazienti trattati

MedDRA v.17.0 per lo studio CA184070, v.19.0 per lo studio CA184178, e V.12.1 per i dati aggregati di sicurezza negli adulti. NA = non valutata

Per gli adulti, le morti riportate in questa tabella sono avvenute entro 70 giorni dall'ultima dose, indipendentemente

da una correlazione. Per i pazienti pediatrici le morti sono quelle relative ad eventi verificatisi nello studio entro

30 giorni dall'ultima dose, ad eccezione di "tutte le morti" che si sono verificate più di 30 giorni dopo l'ultima dose.

Nello studio CA184178, le morti sono state riportate almeno 90 giorni dall'ultima dose.

Attribuzione ad ipilimumab riportata come possibile, probabile, definita, o mancante per lo studio CA184178 e per i dati aggregati di sicurezza negli adulti e correlati o mancanti per lo studio CA184070.

Abbreviazioni: SAEs = reazione avversa grave; AEs = reazione avversa; irAEs = reazione avversa immuno-correlata

Ipilimumab in associazione a nivolumab

La sicurezza di ipilimumab (1 mg/kg ogni 3 settimane) in associazione a nivolumab (1 mg/kg o

3 mg/kg per le prime 4 dosi, seguite da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane) è stata valutata in 33 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 anno e 18 anni (inclusi 20 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni) con tumori solidi o ematologici ricorrenti o refrattari, incluso melanoma avanzato, nello studio clinico CA209070. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici era generalmente simile a quello osservato negli adulti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.

Le reazioni avverse più comuni (riportate in almeno il 20% dei pazienti pediatrici) per ipilimumab in associazione a nivolumab sono state stanchezza (33,3%) ed eruzione maculo-papulosa (21,2%). La maggior parte delle reazioni avverse riportate per ipilimumab in associazione a nivolumab è stata di grado 1 o 2 di severità. Dieci pazienti (30%) hanno manifestato una o più reazioni avverse di

gradi 3-4.

Nello studio clinico CA209908 su 74 pazienti pediatrici con tumori maligni primari di alto grado del sistema nervoso centrale (CNS) (vedere paragrafo 5.1) non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza rispetto ai dati disponibili negli studi sugli adulti nelle varie indicazioni.

Anziani

Nei pazienti con MPM, la percentuale di reazioni avverse gravi e di interruzione a causa di reazioni avverse è stata maggiore nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (rispettivamente 68% e 35%) rispetto a tutti i pazienti che hanno ricevuto ipilimumab in associazione a nivolumab (rispettivamente 54% e 28%). I dati sui pazienti con CRC dMMR o MSI-H di età pari o superiore a 75 anni sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti con HCC si sono verificati tassi più elevati di reazioni

avverse gravi e di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (rispettivamente il 67% e il 35%) rispetto a tutti i pazienti che hanno ricevuto ipilimumab con nivolumab (rispettivamente il 53% e il 27%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

La dose massima tollerata di ipilimumab non è stata stabilita. Negli studi clinici, i pazienti hanno

ricevuto fino a 20 mg/kg senza apparenti effetti tossici.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per individuare

segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.