Trattamento e profilassi del sanguinamento in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito del fattore VIII).

AFSTYLA può essere utilizzato in pazienti di tutti i gruppi di età.

Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia.

Monitoraggio del trattamento

Si consiglia di procedere, in corso di trattamento, ad adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII al fine di stabilire la dose da somministrare e la frequenza con cui ripetere le infusioni. La risposta al fattore VIII può variare da paziente a paziente e nei singoli pazienti si possono riscontrare diverse emivite e diversi livelli di recupero in vivo. Il dosaggio in base al peso corporeo potrà richiedere aggiustamenti posologici nei pazienti sotto o sovrappeso. In particolare

in caso di interventi chirurgici maggiori, è indispensabile un preciso ed attento monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII).

Nel caso in cui l’attività del fattore VIII nei campioni ematici dei pazienti venga determinata mediante test one-stage in vitro per la determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), i risultati possono essere alterati in maniera significativa sia dal tipo di reagente aPTT sia dallo standard di riferimento impiegati per l’esecuzione del test. Discrepanze significative possono emergere anche tra i risultati ottenuti mediante test aPTT one-stage e quelli ottenuti utilizzando il metodo cromogenico previsto dalla Farmacopea Europea. Ciò si rivela di particolare importanza nel caso in cui il test venga eseguito in un diverso laboratorio e/o con diversi reagenti.

L’attività plasmatica del fattore VIII nei pazienti in terapia con AFSTYLA deve essere monitorata tramite metodo cromogenico oppure tramite test di coagulazione one-stage per gestire la dose somministrata e la frequenza di ripetizione delle iniezioni. Il metodo cromogenico è da ritenersi quello di elezione, essendo quello meglio in grado di esprimere accuratamente il potenziale emostatico clinico di AFSTYLA. Rispetto a quelli ottenuti mediante metodo cromogenico, i risultati del test di coagulazione one-stage sottostimano, infatti, i livelli di attività del fattore VIII di circa il 45%. Nel caso in cui si impieghi il test di coagulazione one-stage, il risultato deve essere moltiplicato per un fattore di conversione di 2 al fine di determinare il livello di attività del fattore VIII del paziente.

Posologia

Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla severità del deficit del fattore VIII, dalla sede e dall’entità del sanguinamento così come dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII somministrate è espresso in Unità Internazionali (UI), unità di misura stabilite sulla base degli standard vigenti dell’OMS relativi ai prodotti concentrati a base di fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII viene espressa come percentuale (rispetto al plasma umano normale) o preferibilmente in UI (basate su uno standard internazionale relativo all’attività plasmatica del fattore VIII).

Una UI di attività del fattore VIII equivale alla quantità di fattore VIII presente in 1 mL di plasma umano normale.

La determinazione della potenza viene effettuata mediante metodo cromogenico.

I livelli di attività plasmatica del fattore VIII possono essere monitorati sia mediante metodo cromogenico che mediante test di coagulazione one-stage.

Trattamento al bisogno

Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII è basato sull’evidenza empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo incrementa l’attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dL.

La dose richiesta viene determinata utilizzando la seguente formula:

dose (UI) = peso corporeo (kg) x incremento desiderato del fattore VIII (UI/dL o % di quello normale umano) x 0,5 (UI/kg per UI/dL).

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all’efficacia clinica nel singolo caso.

In presenza dei seguenti eventi emorragici, l’attività del fattore VIII non dovrà mai scendere al di sotto del livello di attività plasmatica indicato (UI/dL o % di quello normale umano) nell’arco del corrispondente periodo. La tabella che segue può essere utilizzata come guida per la posologia in caso di episodi di sanguinamento ed interventi chirurgici:

Profilassi

Il regime posologico iniziale raccomandato è da 20 a 50 UI/kg di AFSTYLA somministrati 2 o 3 volte a settimana. Tale regime iniziale potrà subire aggiustamenti in funzione della risposta del paziente.

Popolazione pediatrica

Il regime posologico iniziale raccomandato nei bambini (da 0 a 12 anni di età) è da 30 a 50 UI di AFSTYLA per kg somministrati 2 o 3 volte a settimana. Nei bambini di età <12 anni possono essere necessari una maggiore frequenza di somministrazione o dosaggi più elevati al fine di far fronte ai più elevati livelli di clearance che si osservano nei pazienti appartenenti a questo gruppo di età.

Per gli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, il dosaggio raccomandato è identico a quello raccomandato per gli adulti (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani

Gli studi clinici condotti con AFSTYLA non hanno incluso pazienti di età superiore a 65 anni.

Modo di somministrazione Uso endovenoso.

Per istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

La preparazione ricostituita deve essere iniettata lentamente ad una velocità confortevole per il paziente e che, in ogni caso, non superi 10 mL/min.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Reazione allergica nota alle proteine di criceto.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Ipersensibilità

AFSTYLA può provocare l’insorgenza di reazioni da ipersensibilità di tipo allergico. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di questi sintomi, devono interrompere immediatamente l’uso del medicinale e rivolgersi al medico. I pazienti devono essere informati circa i primi sintomi di reazione da ipersensibilità tra cui orticaria, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi.

Per quanto riguarda i pazienti che abbiano manifestato precedenti reazioni da ipersensibilità, occorrerà prendere in considerazione un adeguato pretrattamento.

In caso di shock devono essere attuate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono costituiti generalmente da immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII. Tale rischio risulta maggiore entro i primi 50 giorni di esposizione, ma in casi meno frequenti permane per tutta la vita.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore. Gli inibitori a basso titolo incideranno in minor misura sul rischio di manifestare una risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII.

Test di monitoraggio

In caso di esecuzione del test di coagulazione one-stage, moltiplicare il risultato per il fattore di conversione 2 al fine di determinare il livello di attività del fattore VIII del paziente (vedere paragrafo 4.2).

Eventi cardiovascolari

Nei pazienti con pregressi fattori di rischio cardiovascolare, la terapia sostitutiva con fattore VIII può incrementare il rischio cardiovascolare.

Complicanze catetere-correlate

Nel caso in cui si renda necessario l’uso di un dispositivo di accesso venoso centrale (CVAD), deve essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, come infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede del catetere.

Contenuto di sodio

Questo medicinale può contenere fino a 35,0 mg di sodio per flaconcino, equivalente all’1,8% dell’apporto massimo giornaliero di 2 g di sodio raccomandato dall’OMS per un adulto.

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e le precauzioni d’uso elencate hanno validità sia per i pazienti adulti che per quelli in età pediatrica.

Non sono state segnalate interazioni tra medicinali a base di fattore VIII ed altri medicinali.

In considerazione della rara insorgenza di emofilia A nelle donne, non è disponibile alcuna esperienza relativa all’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione negli animali con il fattore VIII.

Pertanto, il fattore VIII deve essere assunto durante la gravidanza e l’allattamento solo se chiaramente indicato.

AFSTYLA non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono includere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede d’infusione, brividi, arrossamenti, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate raramente e possono talvolta degenerare in anafilassi severa (compreso lo shock) a seguito della somministrazione di prodotti a base di fattore VIII.

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso AFSTYLA. L’eventuale presenza di inibitori si può manifestare come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella che segue è stata redatta nel rispetto dei criteri di classificazione per sistemi ed organi (SOC) MedDRA (livello di termine preferito). Le frequenze indicate nella tabella sottostante sono state osservate in studi clinici completati su pazienti precedentemente trattati affetti da emofilia A severa.

La frequenza di insorgenza delle reazioni avverse è stata valutata per ogni paziente in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a <1/100); rara (da ≥1/10 000 a <1/1 000); molto rara (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza. PUPs = pazienti non trattati in precedenza.

Popolazione pediatrica

Non sono state osservate differenze specificamente correlate all’età tra pazienti in età pediatrica e pazienti adulti per quanto riguarda l’insorgenza di reazioni avverse.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

In uno studio clinico completato un paziente a cui è stata somministrata una dose di AFSTYLA più che doppia rispetto a quella prescritta ha manifestato capogiro, sensazione di calore e prurito non considerati correlati a AFSTYLA ma più presumibilmente attribuibili alla co- somministrazione di un analgesico.