LINAGLIPTIN EG 5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci utilizzati nel diabete, inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), codice ATC: A10BH05

Meccanismo d’azione

Linagliptin è un inibitore dell’enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4, EC 3.4.14.5), un enzima coinvolto nell’inattivazione degli ormoni incretinici GLP-1 e GIP (peptide-1 simil-glucagone, polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Questi ormoni sono rapidamente degradati dall’enzima DPP-4. Entrambi gli ormoni incretinici sono coinvolti nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio.

Le incretine sono secrete a un basso livello basale durante la giornata e i livelli aumentano immediatamente dopo l’assunzione di cibo. GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi dell’insulina e la sua secrezione dalle cellule beta pancreatiche in presenza di normali ed elevati livelli di glucosio nel sangue. Inoltre, GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, che porta a una riduzione della produzione di glucosio epatico. Linagliptin si lega molto efficacemente a DPP-4 in maniera reversibile e in questo modo porta a un aumento sostenuto e a un prolungamento dei livelli di incretina attiva. Linagliptin aumenta in maniera glucosio-dipendente la secrezione di insulina e diminuisce la secrezione di glucagone, risultando pertanto in un miglioramento generale dell’omeostasi del glucosio.

Linagliptin si lega selettivamente al DPP-4 e manifesta in vitro una selettività > 10.000 volte rispetto a quella per DPP-8 o DPP-9.

Efficacia e sicurezza clinica

Sono stati condotti 8 studi di fase III randomizzati e controllati, che hanno coinvolto 5.239 pazienti con diabete di tipo 2, dei quali 3.319 sono stati trattati con linagliptin per valutarne l’efficacia e la sicurezza. Questi studi hanno incluso 929 pazienti di età pari o superiore a 65 anni che assumevano linagliptin. Hanno assunto linagliptin anche 1.238 pazienti con compromissione renale lieve e 143 pazienti con compromissione renale moderata. Linagliptin assunto una volta al giorno ha prodotto miglioramenti clinicamente significativi sul controllo glicemico, senza alcun cambiamento clinicamente rilevante del peso corporeo. Sono state riscontrate riduzioni simili dell’emoglobina glicata A1c (HbA1c) nei diversi sottogruppi, inclusi quelli relativi a sesso, età, compromissione renale e indice di massa corporea (BMI). Un livello basale di HbA1c più elevato era associato a una maggiore riduzione di HbA1c. Negli studi aggregati è stata riscontrata una differenza significativa nella riduzione di HbA1c tra pazienti asiatici (0,8%) e pazienti caucasici (0,5%).

Linagliptin come monoterapia in pazienti che non possono essere trattati con metformina

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin come monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 24 settimane. Il trattamento con 5 mg di linagliptin una volta al giorno ha prodotto un miglioramento significativo dell’HbA1c (variazione di -0,69% rispetto al placebo), in pazienti con livello basale di HbA1c pari a circa l’8%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (fasting plasma glucose, FPG) e della glicemia postprandiale a 2 ore (PPG) rispetto al placebo. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo.

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin in monoterapia sono state anche valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo, della durata di 18 settimane, in pazienti per i quali la terapia con metformina non è appropriata, a causa di intolleranza o controindicata a causa di compromissione renale. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,57% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c di 8,09%. Linagliptin ha mostrato inoltre miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) rispetto al placebo. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo.

Linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva con metformina

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin in associazione con metformina sono state valutate in uno studio a doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,64% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c dell’8%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (fasting plasma glucose, FPG) e della glicemia postprandiale a 2 ore (PPG) rispetto al placebo. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo.

Linagliptin come terapia aggiuntiva alla combinazione di metformina e sulfanilurea

Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di 5 mg di linagliptin rispetto al placebo, in pazienti che non erano sufficientemente controllati con un’associazione di metformina e sulfanilurea. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,62% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c di 8,14%., rispetto al placebo. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi del livello della glicemia a digiuno (FPG) e postprandiale a 2 ore (PPG) nei pazienti, rispetto al placebo.

Linagliptin come terapia aggiuntiva alla combinazione di metformina ed empagliflozin

In pazienti non adeguatamente controllati con metformina ed empagliflozin (10 mg (n=247) o 25 mg (n=217)), il trattamento di 24 settimane con terapia aggiuntiva di linagliptin 5 mg ha prodotto riduzioni medie aggiustate dell’HbA1c dai valori basali, rispettivamente, di -0,53% [differenza significativa rispetto alla terapia aggiuntiva con placebo -0,32% (IC 95% -0,52, -0,13)] e -0,58% [differenza significativa rispetto alla terapia aggiuntiva con placebo -0,47% (IC 95% -0,66; -0,28)]. Una maggior proporzione statisticamente significativa di pazienti con valori basali di HbA1c ≥ 7,0% e trattati con linagliptin 5 mg ha raggiunto un valore target di HbA1c < 7% rispetto al placebo.

Linagliptin in terapia di associazione con insulina

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin 5 mg in associazione con la sola insulina o in combinazione con metformina e/o pioglitazone sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,65% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c dell’8,3%. Linagliptin ha anche determinato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) ed una maggiore percentuale di pazienti ha raggiunto un target di HbA1c < 7,0% rispetto al placebo. Tale risultato è stato raggiunto con una dose stabile di insulina (40,1 UI). Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi. Gli effetti sui lipidi plasmatici sono stati trascurabili. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo (linagliptin 22,2%; placebo 21,2%).

Dati a 24 mesi su linagliptin in terapia di associazione con metformina rispetto a glimepiride

In uno studio in cui vengono confrontate l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di 5 mg di linagliptin o di glimepiride (dose media di 3 mg) a metformina in monoterapia, in pazienti con controllo glicemico insufficiente, la riduzione media di HbA1c era del -0,16% con linagliptin (valore basale medio di HbA1c 7,69%) e del -0,36% con glimepiride (valore basale medio di HbA1c 7,69%) con una differenza media di trattamento dello 0,20% (97,5% IC: 0,09; 0,299).

L’incidenza dell’ipoglicemia nel gruppo trattato con linagliptin (7,5%) era significativamente inferiore a quella del gruppo trattato con glimepiride (36,1%). I pazienti trattati con linagliptin hanno mostrato una diminuzione media significativa del peso corporeo dal valore basale rispetto a un aumento di peso significativo nei pazienti a cui è stato somministrato glimepiride (-1,39 rispetto a +1,29 kg).

Linagliptin in terapia di associazione nei pazienti con compromissione renale severa, dati controllati verso placebo a 12 settimane (terapia di base stabile) ed estensione a 40 settimane controllata verso placebo (terapia di base variabile)

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin sono state valutate anche in pazienti con diabete di tipo 2 con compromissione renale severa in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane, durante le quali le terapie ipoglicemizzanti di base sono state mantenute stabili. Alla maggior parte dei pazienti (80,5%) è stata somministrata insulina come terapia di base, da sola o in associazione con altri antidiabetici orali quali sulfanilurea, glinide e pioglitazone. È seguito un ulteriore periodo di follow-up di 40 settimane di trattamento durante il quale era consentito apportare aggiustamenti alla dose delle terapie antidiabetiche di base.

Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,59% rispetto al placebo dopo 12 settimane), da un valore basale medio di HbA1c di 8,2%. La differenza osservata nell’HbA1c rispetto al placebo era di -0,72% dopo 52 settimane.

Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin è stata superiore a quella dei pazienti trattati con placebo, a

causa di un aumento delle ipoglicemie asintomatiche. Non vi è stata alcuna differenza tra i gruppi negli episodi ipoglicemici severi.

Linagliptin in terapia di associazione negli anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin negli anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 è stata valutata in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane. I pazienti hanno ricevuto metformina e/o sulfanilurea e/o insulina come terapia di base. Le dosi dei medicinali antidiabetici di base sono state mantenute stabili durante le prime 12 settimane, dopo le quali sono stati permessi aggiustamenti dei dosaggi. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi della HbA1c (cambiamento pari a -0,64% rispetto al placebo dopo 24 settimane) da un valore basale medio di HbA1c pari a 7,8%. Linagliptin ha mostrato inoltre miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) rispetto al placebo. Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin (CARMELINA)

Lo studio CARMELINA è stato uno studio randomizzato condotto su 6.979 pazienti affetti da diabete di tipo 2 con rischio CV aumentato evidenziato da storia di malattia macro-vascolare o renale accertata che sono stati trattati con linagliptin 5 mg (3.494) o placebo (3.485) aggiunti alla terapia standard mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA1c, fattori di rischio CV e malattia renale. La popolazione dello studio ha incluso 1.211 (17,4%) pazienti di età ≥ 75 anni e 4.348 (62,3%) pazienti con compromissione renale. Il 19% circa della popolazione presentava eGFR ≥ 45 e < 60 ml/min/1.73 m², 28% della popolazione presentava eGFR ≥ 30 e < 45 ml/min/1.73 m² e 15% presentava eGFR< 30 ml/min/1.73 m². Il valore medio di HbA1c al basale era dell’8,0%.

Lo studio è stato progettato per dimostrare la non inferiorità per l’endpoint cardiovascolare primario composto dalla prima comparsa di morte cardiovascolare o di infarto miocardico (IM) non fatale o ictus non fatale (3P-MACE). L’endpoint renale composito era definito come morte renale o malattia renale di stadio terminale prolungata o riduzione prolungata di almeno il 40% dell’eGFR.

Dopo un follow-up mediano di 2,2 anni, linagliptin, quando aggiunto alla terapia abituale, non ha causato un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori o di eventi renali. Non si è verificato un aumento del rischio di ricovero per insufficienza cardiaca, che era un endpoint aggiuntivo osservato rispetto alla terapia abituale senza linagliptin in pazienti affetti da diabete di tipo 2 (vedere la Tabella 2).

Tabella 2 Esiti cardiovascolari e renali per gruppo di trattamento nello studio CARMELINA

* AP=anni-paziente

** Test di non inferiorità per dimostrare che il limite superiore dell’IC 95% per il rapporto di rischio è inferiore a 1,3

Nelle analisi sulla progressione dell’albuminuria (variazione da normoalbuminuria a micro- o macroalbuminuria, o da microalbuminuria a macroalbuminuria) il rapporto di rischio stimato è stato di 0,86 (IC 95% 0,78, 0,95) per linagliptin rispetto a placebo.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare di linagliptin (CAROLINA)

Lo studio CAROLINA è stato uno studio randomizzato condotto su 6.033 pazienti affetti da diabete di tipo 2 in fase iniziale con rischio CV aumentato o complicanze comprovate che sono stati trattati con linagliptin 5 mg (3.023) o glimepiride 1-4 mg (3.010) aggiunti alla terapia standard (inclusa la terapia di base con metformina nell’83% dei pazienti) mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA1c e fattori di rischio CV. L’età media della popolazione dello studio era di 64 anni e ha incluso 2.030 pazienti (34%) di età ≥ 70 anni. La popolazione dello studio ha incluso 2.089 pazienti (35%) con malattia cardiovascolare e 1.130 pazienti (19%) con compromissione renale con eGFR < 60 ml/min/1.73 m² al basale. Il valore medio di HbA1c al basale era del 7,15%.

Lo studio è stato progettato per dimostrare la non inferiorità per l’endpoint cardiovascolare primario composto dalla prima comparsa di morte cardiovascolare o di infarto miocardico (IM) non fatale o ictus non fatale (3P-MACE).

Dopo un follow-up mediano di 6,25 anni, linagliptin non ha causato un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (vedere la Tabella 3) rispetto a glimepiride. I risultati sono stati coerenti nei pazienti trattati con o senza metformina.

Tabella 3 Eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e mortalità per gruppo di trattamento nello studio CAROLINA

* AP=anni-paziente

** Test di non inferiorità per dimostrare che il limite superiore dell’IC 95% per il rapporto di rischio è inferiore a 1,3

Per l'intero periodo di trattamento (tempo mediano di trattamento 5,9 anni), il tasso di pazienti con ipoglicemia moderata o severa è stato del 6,5% con linagliptin rispetto al 30,9% con glimepiride; ipoglicemia severa si è verificata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin rispetto al 2,2% dei pazienti trattati con glimepiride.

Popolazione pediatrica

L’efficacia clinica e la sicurezza di empagliflozin 10 mg, con potenziale aumento della dose a 25 mg, o linagliptin 5 mg una volta al giorno sono state studiate in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli (DINAMO) della durata di 26 settimane, con periodo di estensione di sicurezza con trattamento attivo in doppio cieco fino a 52 settimane.

Il valore medio di HbA1c al basale era dell’8,03%. Il trattamento con linagliptin 5 mg non ha prodotto un miglioramento significativo dell’HbA1c. La differenza di trattamento della variazione media aggiustata dell’HbA1c dopo 26 settimane tra linagliptin e placebo era del -0,34% (IC 95% -0,99, 0,30; p = 0,2935). La variazione media aggiustata dell’HbA1c dal basale era dello 0,33% nei pazienti trattati con linagliptin e dello 0,68% nei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di linagliptin è stata ampiamente caratterizzata in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo la somministrazione orale di una dose di 5 mg a pazienti o volontari sani, linagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime (Tmax mediano) verificatesi 1,5 ore dopo l'assunzione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche di linagliptin diminuiscono in maniera trifasica con una lunga emivita terminale (emivita terminale per linagliptin superiore a 100 ore), che è per lo più correlata allo stretto legame saturabile di linagliptin con DPP-4 e che non contribuisce all’accumulo del medicinale. L’emivita effettiva per l’accumulo di linagliptin, determinata in seguito alla somministrazione orale di dosi multiple di 5 mg di linagliptin, è di circa 12 ore. Dopo una somministrazione una volta al giorno di 5 mg di linagliptin, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro la terza dose. L’AUC plasmatica di linagliptin è aumentata di circa il 33% a seguito di dosi di 5 mg allo stato stazionario rispetto alla prima dose. I coefficienti di variazione dell’AUC di linagliptin intra- individuale e inter-individuale erano bassi (rispettivamente 12,6% e 28,5%). Dal momento che il legame di linagliptin con il DPP-4 è dipendente dalla concentrazione, la farmacocinetica di linagliptin basata sull’esposizione totale non è lineare; infatti, l’AUC plasmatica totale di linagliptin era aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità, mentre l’AUC del medicinale non legato aumenta in maniera quasi proporzionale alla dose. La farmacocinetica di linagliptin era generalmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. La co-somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi con linagliptin ha prolungato il tempo necessario per raggiungere la Cmax di 2 ore e ha ridotto la Cmax del 15%, ma non è stata osservata alcuna influenza sull’AUC0-72h. Non è attesa alcuna variazione clinicamente rilevante sui valori di Cmax e Tmax; pertanto, linagliptin può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Come risultato del legame con i tessuti, il volume apparente di distribuzione medio allo stato stazionario dopo una dose singola di 5 mg di linagliptin per via endovenosa in soggetti sani è di circa 1.110 litri, il che indica che linagliptin si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il legame di linagliptin con le proteine plasmatiche è dipendente dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% a 1 nmol/l fino a 75-89% a ≥ 30 nmol/l, riflettendo la saturazione del legame con DPP-4 con l’aumento della concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni, alle quali il DPP-4 è completamente saturato, il 70-80% di linagliptin era legato a proteine plasmatiche diverse da DPP-4, pertanto il 30-20% era nel plasma in forma libera.

Biotrasformazione

A seguito di una dose orale di 10 mg di linagliptin [¹⁴C], circa il 5% della radioattività era eliminata nelle urine. Il metabolismo gioca un ruolo subordinato nell’eliminazione di linagliptin. È stato rilevato un metabolita principale con un’esposizione relativa del 13,3% di linagliptin allo stato stazionario, che è risultato farmacologicamente inattivo e pertanto non contribuisce all’attività di inibizione di linagliptin sul DPP-4 plasmatico.

Eliminazione

A seguito della somministrazione di una dose orale di linagliptin [¹⁴C] a soggetti sani, circa l’85% della radioattività somministrata era eliminata nelle feci (80%) o nelle urine (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 ml/min.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

È stato condotto uno studio in aperto a dose multipla, per valutare la farmacocinetica di linagliptin (dose da 5 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a soggetti sani di controllo. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificata sulla base della clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min) e severa (< 30 ml/min), così come pazienti con ESRD in emodialisi. Inoltre i pazienti con T2DM e compromissione renale severa (< 30 ml/min) erano comparati ai pazienti con T2DM con funzione renale normale.

La clearance della creatinina è stata valutata tramite misurazioni della clearance urinaria della creatinina di 24 ore oppure è stata stimata dalla creatinina sierica sulla base della formula di Cockcroft-Gault: CrCl = (140 – età) x peso/72 x creatinina sierica [x 0,85 per pazienti di sesso femminile], dove l’età è espressa in anni, il peso in kg e la creatinina sierica in mg/dl.

Allo stato stazionario, l’esposizione di linagliptin nei pazienti con compromissione renale lieve era simile a quella dei soggetti sani. Nella compromissione renale moderata, è stato osservato un moderato aumento dell’esposizione pari a 1,7 volte rispetto al controllo. L’esposizione nei pazienti T2DM con insufficienza renale severa era aumentata di circa 1,4 volte rispetto ai pazienti T2DM con funzionalità renale normale. Le previsioni per l’AUC di linagliptin allo stato stazionario nei pazienti con ESRD hanno indicato un’esposizione simile a quella nei pazienti con compromissione renale moderata o severa. Inoltre, non è atteso che linagliptin venga eliminato in modo significativo dal punto di vista terapeutico tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di linagliptin nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale.

Compromissione epatica

In pazienti non diabetici con insufficienza epatica lieve, moderata e severa (secondo la classificazione di Child-Pugh), l’AUC e la Cmax media di linagliptin erano simili a quelle dei relativi controlli sani a seguito di somministrazioni di dosi multiple di 5 mg di linagliptin. Non viene proposto alcun aggiustamento del dosaggio di linagliptin nei pazienti diabetici con compromissione epatica lieve, moderata e severa.

Indice di massa corporea (BMI)

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio basato sul BMI. In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il BMI non ha avuto nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. Gli studi clinici prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono stati condotti con un valore di BMI fino a 40 kg/m².

Sesso di appartenenza

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio basato sul sesso. In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il sesso non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio basato sull’età fino a 80 anni, in quanto in un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l’età non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. I soggetti anziani (65-80 anni, il paziente più anziano aveva 78 anni) avevano concentrazioni plasmatiche di linagliptin comparabili a quelle dei soggetti più giovani.

Popolazione pediatrica

Uno studio pediatrico di fase II ha esaminato la farmacocinetica e la farmacodinamica di 1 mg e 5 mg di linagliptin in bambini e adolescenti da ≥ 10 a < 18 anni di età con diabete mellito di tipo 2. Le risposte farmacocinetiche e farmacodinamiche osservate sono state coerenti con quelle riscontrate nei soggetti adulti. Linagliptin 5 mg ha mostrato superiorità rispetto a 1 mg per quanto riguarda l’inibizione della DPP-4 (72% rispetto a 32%, p=0,0050) e una riduzione numericamente maggiore per quanto riguarda la variazione media aggiustata della HbA1c rispetto al basale (-0,63% rispetto a -0,48%, non specificato). Data la natura limitata dei set di dati, i risultati devono essere interpretati con cautela.

^{Uno studio pediatrico di fase III ha esaminato la farmacocinetica e la farmacodinamica (variazione di HbA}1c rispetto al basale) di 5 mg di linagliptin in bambini e adolescenti da 10 a 17 anni di età con diabete mellito di tipo 2. Il rapporto esposizione‑risposta osservato è risultato generalmente paragonabile tra pazienti pediatrici e adulti, anche se con un minore effetto stimato del medicinale nei bambini. La somministrazione orale di linagliptin ha determinato un’esposizione nel range osservato per i pazienti adulti. La media geometrica delle concentrazioni di valle e la media geometrica delle concentrazioni osservate 1,5 ore post‑somministrazione ^{(che rappresentano la concentrazione attorno al t}max^{) allo stato stazionario erano rispettivamente di 4,30} nmol/l e 12,6 nmol/l. Le concentrazioni plasmatiche corrispondenti nei pazienti adulti erano di 6,04 nmol/l e 15,1 nmol/l.

Etnia

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio basato sull’etnia. In un’analisi composita dei dati di farmacocinetica disponibili, che includono pazienti di origine caucasica, ispanica, africana e asiatica, l’etnia non ha avuto nessun effetto evidente sulle concentrazioni plasmatiche di linagliptin. Inoltre le caratteristiche

farmacocinetiche di linagliptin sono risultate simili in studi di fase I dedicati condotti su volontari sani giapponesi, cinesi e caucasici.

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Ipromellosa Crospovidone

Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento Ipromellosa Talco

Titanio diossido (E171) Macrogol (3350)

Ferro ossido rosso (E172)

Non pertinente.

4 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Le compresse sono fornite in blister realizzati con un foglio combinato di oPA-Alu-PVC sigillato con una pellicola di alluminio.

Confezioni:

Blister: 10, 28, 30, 56, 90, 100 compresse.

Blister divisibile per dose unitaria: 10x1, 28x1, 30x1, 56x1, 90x1, 100x1 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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