JIVI 500 UI POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - JIVI 500 UI
Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti di età ≥7 anni, con emofilia A (carenza congenita di fattore VIII).
Il trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia.
Monitoraggio del trattamento
Durante il trattamento si consiglia di determinare in maniera appropriata i livelli del fattore VIII per confermare il raggiungimento dei livelli desiderati. La risposta al fattore VIII dei singoli individui può infatti essere diversa, dimostrando emivite e recuperi differenti tra loro. Il calcolo della dose basata sul peso corporeo può richiedere degli aggiustamenti nei pazienti in sovrappeso. In particolare, in caso di interventi di chirurgia maggiore, è necessario eseguire il monitoraggio preciso della terapia sostitutiva mediante l’analisi della coagulazione (attività del fattore VIII plasmatico).
Quando per determinare l’attività del fattore VIII nei campioni di sangue dei pazienti si utilizza un test di coagulazione one-stage, basato sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) in vitro, i risultati dell’attività plasmatica del fattore VIII possono essere alterati in misura significativa sia dal tipo di reagente aPTT, sia dallo standard di riferimento utilizzato nel test; da ciò può derivare una sovrastima o una sottostima dell’attività del fattore VIII. Notare che possono esservi discrepanze significative tra i risultati ottenuti con alcuni reagenti specifici utilizzati per il test della coagulazione one-stage, basato sull’aPTT, e quelli ottenuti con il test cromogenico. Questo aspetto è importante per il monitoraggio dell’attività del fattore VIII di Jivi e in caso di cambiamento del laboratorio e/o dei reagenti utilizzati per il test. Questo vale anche per i prodotti a base di fattore VIII modificati ad azione prolungata.
I laboratori che intendono misurare l’attività di Jivi devono verificare l’accuratezza delle loro procedure. Uno studio sul campo ha indicato che l’attività del fattore VIII di Jivi può essere misurata accuratamente nel plasma utilizzando sia un test con substrato cromogenico (CS) validato sia un test della coagulazione one-stage (OS) con reagenti specifici. Per quanto riguarda Jivi, alcuni reagenti a base di silice (ad esempio APTT-SP, STA-PTT) utilizzati per il test one-stage possono causare una sottostima dell’attività del fattore VIII di Jivi nei campioni di plasma, mentre alcuni reagenti, come ad esempio quelli con attivatori a base di caolino, possono portare ad una sovrastima.
L’effetto clinico del fattore VIII è l’elemento più importante per valutare l’efficacia del trattamento. Per ottenere risultati clinici soddisfacenti potrebbe essere necessario regolare il dosaggio in base alle caratteristiche individuali del singolo paziente. Se la dose calcolata non consente di raggiungere i livelli attesi di fattore VIII o se l’emorragia non risulta sotto controllo dopo la somministrazione della
dose calcolata, bisogna sospettare la presenza di un inibitore circolante contro il fattore VIII o di anticorpi contro il PEG (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione e dall’entità dell’emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente.
Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), che sono riferite allo standard attuale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i prodotti concentrati a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma si esprime come percentuale (riferita al plasma umano normale) o, preferibilmente, in UI (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).
Una UI di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in un mL di plasma umano normale.
Trattamento al bisogno
Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa sull’osservazione empirica che 1 UI di
fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica del fattore VIII dall’1,5% al 2,5% dell’attività normale.
La dose necessaria di Jivi è determinata utilizzando la seguente formula:
Unità necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore VIII (% o UI/dL) x il reciproco del recupero osservato (cioè 0,5 per un recupero del 2,0%).
La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere regolate in base all’efficacia clinica necessaria nel singolo caso.
In caso di eventi emorragici come sotto elencati, l'attività del fattore VIII non dovrebbe scendere al di sotto del livello indicato (in % della norma) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere utilizzata come guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici:
Tabella 1: Guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici
| Grado dell’emorragia/Tipo Livello di Frequenza di somministrazione di procedura chirurgica fattore VIII (ore)/Durata della terapia (giorni)necessario (%) (UI/dL) | ||
| EmorragiaEmartri o emorragie muscolari iniziali o emorragie del cavo orale | 20-40 | Ripetere l’infusione ogni 24-48 ore, per almeno 1 giorno, fino a quando si èrisolto l’episodio emorragico sulla base della valutazione del dolore o si è raggiunta laguarigione |
| Emartri o emorragie muscolari più estesi o ematomi | 30-60 | Ripetere l’infusione ogni 24-48 ore per3-4 giorni o più, fino a scomparsa del dolore e risoluzione del deficit funzionale |
| Emorragie pericolose per la vita | 60-100 | Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino alla risoluzione dell’evento |
| ChirurgiaChirurgia minore(inclusa l’estrazione dentaria) | 30-60 | Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino a raggiungimento della guarigione |
| Chirurgia maggiore | 80-100 (pre- e post-operatorio) | Ripetere la somministrazione ogni 12-24 ore fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione della ferita; continuare poi la terapia per almeno altri 7 giorni al fine di mantenere un’attività del fattore VIII del30-60% (UI/dL) |
Profilassi
Tutte le decisioni volte ad individuare il regime profilattico appropriato devono basarsi su una valutazione clinica che tenga in considerazione le caratteristiche individuali del paziente e la sua risposta al trattamento. Aggiustamenti delle dosi e degli intervalli tra le somministrazioni possono essere presi in considerazione sulla base dei livelli di fattore VIII raggiunti e della predisposizione individuale al sanguinamento. Per maggiori dettagli, vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni
La dose è di 45-60 UI/kg ogni 5 giorni.
A seconda delle caratteristiche cliniche del paziente, tale dose può anche essere di 60 UI/kg ogni 7 giorni o di 30-40 UI/kg due volte alla settimana (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Bambini di età compresa tra 7 e <12 anni
La dose iniziale raccomandata è di 60 UI/kg due volte alla settimana.
La dose è di 40-60 UI/kg due volte alla settimana (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Aggiustamenti delle dosi e degli intervalli tra le somministrazioni possono essere presi in considerazione sulla base dei livelli di fattore VIII raggiunti e della predisposizione individuale al sanguinamento (vedere paragrafo 5.1)
Nei pazienti in sovrappeso, la dose profilattica massima per infusione non deve superare le 6 000 UI. Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Jivi non è indicato nei pazienti di età inferiore a 7 anni.
Popolazione adolescente
La posologia del trattamento al bisogno e profilattico nei pazienti adolescenti è uguale a quella dei pazienti adulti.
Anziani
L’esperienza è limitata nei pazienti ≥65 anni. Modo di somministrazione
Jivi è per uso endovenoso.
Jivi deve essere infuso per via endovenosa nell’arco di 2-5 minuti, in base al volume totale. La velocità di somministrazione deve essere determinata in base al grado di benessere del paziente (velocità massima di infusione: 2,5 mL/min).
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6 e foglio illustrativo.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Reazione allergica nota alle proteine di topo o di criceto.
Tracciabilità
Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Ipersensibilità
Con Jivi sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il medicinale può contenere tracce di proteine di topo e criceto. Le reazioni di ipersensibilità possono essere dovute anche ad anticorpi contro il PEG (vedere paragrafo “Risposta immunitaria al polietilenglicole (PEG)”). Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e di contattare il medico. I pazienti devono essere informati dei segni iniziali delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione ed anafilassi. Ove opportuno, avviare un trattamento sintomatico dell’ipersensibilità. In caso di anafilassi o shock, deve essere somministrato il trattamento medico standard.
Inibitori
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII rappresenta una complicanza nota del trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori generalmente sono immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII e sono quantificati in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma attraverso il metodo Bethesda modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla gravità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 50 giorni di esposizione (exposure days, ED), ma presente per tutta la vita, seppure con frequenza non comune. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi
50 giorni di esposizione.
La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo incideranno meno sul rischio di una risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.
In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori attraverso appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio.
Se non si raggiungono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito il test specifico per determinare la presenza o meno di inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e dovranno essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e degli inibitori del fattore VIII.
Risposta immunitaria al polietilenglicole (PEG)
Una risposta immunitaria clinica associata alla presenza di anticorpi contro il PEG, manifestatasi con sintomi di ipersensibilità acuta e/o perdita dell’effetto farmacologico, è stata osservata principalmente nei primi 4 giorni di esposizione. Livelli di fattore VIII ridotti al termine dell’infusione in assenza di inibitori del fattore VIII rilevabili indicano che la perdita dell’effetto farmacologico è probabilmente dovuta ad anticorpi contro il PEG; in tali casi, la somministrazione di Jivi deve essere interrotta ed i pazienti devono tornare ad utilizzare un prodotto a base di fattore VIII che sia risultato efficace in passato.
In caso di sospetto clinico di perdita dell’effetto farmacologico, si raccomanda di eseguire il test specifico per determinare la presenza o meno di inibitori del fattore VIII e il test di recupero del fattore VIII.
Con l’aumento dell’età è stata osservata una riduzione significativa del rischio di risposta immunitaria al PEG. Questo effetto può essere correlato a cambiamenti del sistema immunitario durante lo sviluppo e, pur essendo difficile definire una soglia netta per la variazione del rischio, questo fenomeno si manifesta prevalentemente nei bambini emofilici in tenera età.
Le implicazioni di qualsiasi rischio potenziale per i pazienti colpiti da una reazione di ipersensibilità a proteine pegilate non sono note. I dati mostrano che, nei pazienti colpiti, in seguito all’interruzione del trattamento con Jivi, il titolo degli anticorpi IgM contro il PEG diminuiva progressivamente fino a diventare non più rilevabile. Non è stata riscontrata alcuna reattività crociata tra anticorpi IgM contro il PEG e altri prodotti non modificati a base di fattore VIII. Tutti i pazienti sono stati trattati con successo con i prodotti a base di fattore VIII utilizzati in precedenza.
Date la natura transitoria di questa risposta immunitaria e la scomparsa degli anticorpi IgM contro il PEG entro 4-6 settimane, può essere presa in considerazione la ripresa del trattamento con Jivi, se il recupero è normalizzato (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere monitorati per il recupero alla ripresa del trattamento.
Riduzione del recupero incrementale del fattore VIII
E’ stata osservata una lieve riduzione del recupero (recupero di circa 1 UI/dL per UI/kg) dopo l’inizio del trattamento e può essere dovuta ad anticorpi IgM contro il PEG a basso titolo transitori, soprattutto nei bambini. Un recupero incrementale basso potrebbe potenzialmente essere associato ad una ridotta efficacia durante questo periodo di tempo. Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti pediatrici, incluso il monitoraggio dell’attività del fattore VIII post-dose. Se un'emorragia non viene controllata con la dose raccomandata e/o i livelli di attività del fattore VIII attesi non vengono raggiunti in assenza di inibitori del fattore VIII, si consiglia di valutare un aggiustamento della dose, della frequenza di somministrazione o l'interruzione della somministrazione del prodotto.
Eventi cardiovascolari
In pazienti con fattori di rischio cardiovascolare la terapia sostitutiva con il fattore VIII può aumentare il rischio cardiovascolare.
Complicanze da catetere
Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), deve essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, fra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere.
Popolazione pediatrica
Le avvertenze e le precauzioni riportate riguardano gli adulti, gli adolescenti e i bambini di età compresa tra 7 e <12 anni.
Jivi non è indicato nei pazienti di età <7 anni. Informazioni sugli eccipienti
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
Polisorbato 80 (E 433)
Questo medicinale contiene 0,2 mg di polisorbato 80 per flaconcino da 250/500/1 000/2 000/3 000 UI e 0,4 mg di polisorbato 80 per flaconcino da 4 000 UI, equivalente a 0,08 mg/mL di soluzione iniettabile. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.
Non sono state segnalate interazioni dei prodotti a base di fattore VIII umano della coagulazione (rDNA) con altri medicinali.
Gravidanza e allattamento
Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale con il fattore VIII. A causa della scarsa incidenza dell’emofilia A nelle donne, non sono disponibili informazioni sull’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Quindi, durante la gravidanza e l’allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.
Fertilità
Negli studi di tossicità sistemica a dosi ripetute condotti con Jivi nel ratto e nel coniglio non sono stati osservati effetti correlati al trattamento sugli organi riproduttivi maschili (vedere paragrafo 5.3).
L’effetto sulla fertilità umana non è noto.
Riassunto del profilo di sicurezza
Sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) e, in alcuni casi, possono evolvere in grave anafilassi (shock incluso).
Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Jivi (vedere paragrafo 5.1). L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.
Le reazioni avverse segnalate più frequentemente negli studi clinici nei pazienti precedentemente trattati (PTP) sono state cefalea, tosse e piressia.
Tabella delle reazioni avverse
La sicurezza di Jivi è stata valutata in un totale di 256 pazienti, 148 adolescenti/adulti e 108 pazienti pediatrici di età <12 anni, che hanno partecipato a 4 studi pilota (uno studio di fase I e 3 studi di fase III).
Il numero mediano di giorni di esposizione a Jivi per paziente è stato di 195 (min-max: 1-698) per tutti i pazienti arruolati negli studi clinici.
Complessivamente, in tutti gli studi 75 pazienti, 39 dei quali di età inferiore a 12 anni, sono stati osservati per una durata di trattamento di più di 5 anni. Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori dettagli sugli studi clinici.
La tabella riportata in basso è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e Preferred Term Level). Le classi di frequenza sono state determinate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), rara (≥1/10 000, <1/1 000), molto rara (<1/10 000).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse al farmaco negli studi clinici
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse | Frequenza |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Inibizione del fattore VIII | Non comune (PTP)a Molto comune (PUP)a |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Comune |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Molto comune |
| Capogiro | Comune | |
| Disgeusia | Non comune | |
| Patologie vascolari | Rossore | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Comune |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, nausea, vomito | Comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eritemac, Eruzione cutanead | Comune |
| Prurito | Non comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni in sede d’infusioneb, Piressia | Comune |
PTP = pazienti precedentemente trattati. PUP: pazienti non precedentemente trattati.
a La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave; Jivi non è stato studiato nei PUP.
b Include prurito nella sede d’infusione, eruzione cutanea nella sede d’infusione, dolore nella sede d’infusione e prurito nella sede di puntura vascolare.
c Include eritema ed eritema multiforme.
d Include eruzione cutanea ed eruzione cutanea papulosa.
Non ci sono stati cambiamenti nel profilo di sicurezza durante la fase di estensione degli studi PROTECT VIII e PROTECT Kids.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Immunogenicità
L’immunogenicità è stata valutata negli studi clinici condotti con Jivi in 159 adolescenti
(età ≥12-<18 anni, n=14) e adulti (n=145) precedentemente trattati (tra cui pazienti chirurgici) con diagnosi di emofilia A grave (FVIII:C <1%) e ≥150 giorni di esposizione e in 108 PTP pediatrici di età
< 12 anni (n=60 di età compresa tra 7 e <12 anni) e ≥50 giorni di esposizione.
Inibitori contro il FVIII
Non sono stati riscontrati casi di inibitori contro il fattore VIII de novo né sono stati confermati casi di inibitori. È stato segnalato ma non confermato un solo caso di inibitore contro il fattore VIII a basso titolo (1,7 UB/mL) in un paziente adulto in procinto di sottoporsi ad un intervento chirurgico. Jivi non è stato studiato nei pazienti non precedentemente trattati.
Anticorpi anti‑PEG
In 2 pazienti è stata osservata una risposta immune nei confronti del PEG, con sviluppo di anticorpi IgM specifici contro il PEG. In un paziente di età >12 anni, la risposta immunitaria è stata accompagnata da una reazione clinica di ipersensibilità dopo 4 infusioni di Jivi. Gli anticorpi contro il PEG sono scomparsi alla sospensione della somministrazione di Jivi.
Un bambino di età >7 anni ha sviluppato anticorpi IgM neutralizzanti contro il PEG ad alto titolo entro i primi 4 giorni di esposizione, associati a perdita dell’effetto farmacologico. Gli anticorpi sono scomparsi dopo la sospensione della somministrazione e il paziente ha ripreso in sicurezza il trattamento con Jivi 2 mesi più tardi.
Anticorpi transitori di isotipo IgM contro il PEG a basso titolo sono stati osservati in alcuni pazienti entro i primi 4 ED, con conseguente lieve riduzione del recupero.
Dal 5° ED fino alla fine degli studi di estensione non è stata osservata alcuna risposta immunitaria clinica al PEG che è risultata in una perdita di efficacia del medicinale o in ipersensibilità.
Popolazione pediatrica dello studio PROTECT Kids
Nello studio clinico completato in 73 PTP pediatrici di età <12 anni (44 PTP <6 anni,
29 PTP 6‑<12 anni) sono state osservate reazioni avverse dovute ad una risposta immunitaria al PEG in bambini di età inferiore a 6 anni. In 10 pazienti su 44 (23%) del gruppo d’età inferiore a 6 anni è stata osservata una perdita dell’effetto farmacologico causata da anticorpi neutralizzanti contro il PEG nei primi 4 giorni di esposizione. In 3 pazienti su 44 (7%) la perdita dell’effetto farmacologico è stata associata a reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Non è stato possibile identificare agenti scatenanti o predittivi della risposta immunitaria al PEG.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - JIVI 500 UI
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue, codice ATC: B02BD02.
Meccanismo d’azione
Il complesso fattore VIII/fattore von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. Quando viene infuso in un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al fattore von Willebrand del paziente. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. Quindi la trombina converte il fibrinogeno in fibrina e si può formare il coagulo. L’emofilia A è un disturbo ereditario della coagulazione del sangue, legato al sesso e causato da livelli ridotti o assenti di fattore VIII:C, con conseguenti emorragie nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, siano esse spontanee o il risultato di un trauma accidentale o chirurgico. Lo scopo della terapia sostitutiva è aumentare i livelli plasmatici di
fattore VIII, permettendo quindi una correzione temporanea della carenza del fattore stesso e della tendenza al sanguinamento.
Damoctocog alfa pegol è una forma PEGilata di fattore VIII ricombinante (rFVIII). La PEGilazione sito-specifica riduce la clearance del fattore VIII determinando un aumento della sua emivita, pur mantenendo le funzioni normali della molecola di rFVIII con delezione del dominio B (vedere paragrafo 5.2). Damoctocog alfa pegol non contiene fattore von Willebrand.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi clinici
Un totale di 267 pazienti affetti da emofilia A severa precedentemente trattati è stato incluso nel programma di sperimentazione clinica comprendente 1 studio di fase I e 3 studi di fase II/III. 219 pazienti avevano un’età ≥7 anni. Jivi non è stato studiato nei pazienti non precedentemente trattati.
Fase II/III
PROTECT VIII: Il profilo farmacocinetico, la sicurezza e l’efficacia di Jivi nel trattamento al bisogno, nella profilassi con tre regimi posologici (30-40 UI/kg due volte alla settimana, 45-60 UI/kg ogni
5 giorni e 60 UI/kg ogni 7 giorni) e nell’emostasi durante procedure chirurgiche maggiori sono state valutate in uno studio multinazionale, in aperto, non controllato, parzialmente randomizzato che è stato condotto in conformità con il piano di sperimentazione pediatrica (Paediatric Investigation Plan, PIP) approvato. In uno studio di estensione sono stati inclusi i pazienti che avevano completato lo studio principale. La variabile primaria di efficacia è stata il tasso annualizzato di sanguinamento (Annualized Bleed Rate, ABR).
Centotrentaquattro PTP di sesso maschile (tra cui 13 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni) hanno ricevuto almeno un’infusione di Jivi come profilassi (n=114) o come trattamento al bisogno (n=20) per un periodo di 36 settimane. Un totale di 121 pazienti ha proseguito il trattamento nel corso dello studio di estensione, 107 pazienti hanno ricevuto la profilassi e 14 pazienti il trattamento al bisogno.
Trentasei pazienti hanno ricevuto la profilassi per >5 anni, arrivando fino a 7,0 anni. Il tempo totale mediano (intervallo) nello studio è stato di 3,9 anni (0,8-7,0 anni) per tutti i 121 pazienti. L’efficacia
emostatica in occasione di 20 interventi di chirurgia maggiore in 17 pazienti è stata valutata in uno studio dedicato.
Fase III
PROTECT Kids: Il profilo farmacocinetico, la sicurezza e l’efficacia di Jivi quando utilizzato secondo tre regimi di profilassi (due volte alla settimana, ogni 5 e ogni 7 giorni) e nel trattamento delle emorragie intercorrenti sono state valutate in uno studio multinazionale, non controllato, in aperto, su 73 pazienti pediatrici (età <12 anni) durante un periodo di 50 ED e per un minimo di 6 mesi. Questo studio è stato condotto in conformità con il piano di sperimentazione pediatrica approvato. Sessantuno pazienti (83,6%) hanno completato lo studio principale, e 59 pazienti hanno proseguito il trattamento nello studio di estensione facoltativo con un tempo mediano totale nello studio di 5,8 anni
(intervallo 1,0-6,6 anni).
Alfa PROTECT: Uno studio in aperto, a gruppo singolo, volto a valutare la sicurezza delle infusioni di Jivi per la profilassi e il trattamento delle emorragie in bambini di età compresa tra 7 e <12 anni affetti da emofilia A severa precedentemente trattati, ha valutato il potenziale rischio di ipersensibilità e perdita dell’effetto farmacologico associato a una risposta immunitaria al polietilenglicole (PEG) entro le prime 4 esposizioni a Jivi. I pazienti sono stati trattati in via profilattica per 6 mesi, con la possibilità di proseguire in uno studio di estensione di 18 mesi.
Trattamento profilattico in pazienti di età ≥12 anni
Durante lo studio principale i pazienti sono stati assegnati a ricevere una profilassi 2x/settimana (n=24) o sono stati randomizzati al trattamento ogni 5 giorni (n=43) o ogni 7 giorni (n=43) o hanno ricevuto un trattamento al bisogno (n=20) con Jivi. Novantanove pazienti su 110 (90%) hanno proseguito la profilassi loro assegnata. Undici pazienti nel braccio ogni 7 giorni hanno aumentato la frequenza di infusione. La dose mediana per tutti i regimi profilattici è stata di 46,9 UI/kg/infusione. L’ABR mediano (Q1; Q3) in corso di profilassi è stato di 2,09 (0,0; 6,1) per tutte le emorragie e di 0,0 (0,0; 4,2) per le emorragie spontanee, rispetto ad un ABR di 23,4 (18; 37) per tutte le emorragie nel gruppo di pazienti trattati al bisogno. Quarantadue dei 110 soggetti nel gruppo di profilassi (38,3%) non hanno presentato episodi emorragici.
Durante lo studio di estensione (durata mediana: 3,2 anni; intervallo: 0,1-6,3 anni), 23 pazienti sono stati trattati 2x/settimana, 33 pazienti ogni 5 giorni e 23 pazienti ogni 7 giorni per tutta la durata totale dello studio di estensione, e 28 pazienti hanno cambiato regime di trattamento. La dose mediana per la profilassi è stata di 47,8 UI/kg. L’ABR mediano (Q1; Q3) di tutti i pazienti in profilassi è stato di 1,49 (0,4; 4,8) per tutte le emorragie e di 0,75 (0,0; 2,9) per le emorragie spontanee, rispetto ad un ABR di 34,1 per tutte le emorragie nel gruppo trattato al bisogno.
Si deve osservare che l’ABR non è confrontabile tra concentrati di fattore VIII diversi e tra studi clinici diversi.
Trattamento delle emorragie
Dei 702 episodi emorragici trattati con Jivi durante lo studio principale, 636 (90,6%) sono stati risolti con 1 o 2 infusioni e l’81,1% con 1 infusione. La dose mediana per infusione è stata di 31,7 (14; 62) UI/kg. Durante lo studio di estensione, 1.902 emorragie sono state trattate con Jivi e il 94,0% è stato controllato con 1 o 2 infusioni e l’84,9% con 1 infusione. La dose mediana è stata di 37,9 UI/kg/infusione (intervallo: 15; 64).
Gestione perioperatoria
Sono stati effettuati e valutati in totale 20 interventi di chirurgia maggiore in 17 pazienti. La dose totale mediana per gli interventi chirurgici maggiori è stata di 219 UI/kg (intervallo: 50-1 500 UI/kg, incluso un periodo postoperatorio della durata di massimo 3 settimane). L’efficacia emostatica nel periodo perioperatorio è stata valutata come buona o eccellente durante tutti gli interventi chirurgici
maggiori.
Altri 34 interventi di chirurgia minore sono stati effettuati in 19 pazienti. L’emostasi è stata valutata come buona o eccellente in tutti i casi disponibili.
Popolazione pediatrica di età <12 anni
L’uso di Jivi non è indicato nei bambini di età inferiore a 7 anni (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
PROTECT Kids: Un totale di 73 pazienti pediatrici precedentemente trattati (44 pazienti <6 anni e 29 pazienti da 6 a <12 anni) ha ricevuto un trattamento di profilassi due volte alla settimana, ogni 5 giorni o ogni 7 giorni nello studio di fase III. Nei 53 pazienti che hanno completato lo studio
principale, l’ABR mediano (Q1; Q3) è stato di 2,87 (1,1; 6,1), mentre l’ABR riferito ai sanguinamenti spontanei è stato di 0,00 (0,0; 2,6). L’84,4% dei sanguinamenti trattati è stato risolto con un’infusione e il 91,9% con 1 o 2 infusioni.
11 pazienti del gruppo con età <6 anni hanno abbandonato lo studio a causa di una risposta immunitaria al PEG associata a perdita di efficacia e/o reazione di ipersensibilità nei primi quattro ED. Nei 59 pazienti che hanno proseguito il trattamento nello studio di estensione, l’ABR mediano (Q1; Q3) complessivo durante il periodo di estensione è stato di 1,64 (0,5, 3,1). Nei 30 pazienti di età
≥12 anni alla fine dello studio di estensione, l’ABR mediano (Q1; Q3) è stato di 1,76 (0,5; 3,3).
Alfa PROTECT: Un totale di 35 PTP (da 7 a <12 anni) ha ricevuto un trattamento di profilassi due volte alla settimana (40-60 UI/kg) con una dose mediana di 55 UI/kg. Il tasso annualizzato di sanguinamento mediano (Q1; Q3) nella popolazione di efficacia (32 pazienti) è stato di 0,0 (0,0; 1,9). Il 95,2% dei sanguinamenti è stato risolto con 1 o 2 iniezioni. Un paziente ha presentato una risposta immunitaria al PEG associata a perdita dell’effetto farmacologico entro i primi 4 ED. Il paziente ha sospeso il trattamento per 2 mesi, gli anticorpi sono scomparsi e il paziente ha potuto riprendere il trattamento.
Studi PROTECT Kids e Alfa-PROTECT extension in pazienti di età compresa tra 7 e <12 anni (analisi aggregata)
Un totale di 74 pazienti precedentemente trattati (PTP) di età compresa tra 7 e <12 anni hanno ricevuto un trattamento di profilassi, 42 di questi sono stati trattati due volte alla settimana (25-60 UI/kg) con una dose media di 46 UI/kg. L’ABR mediano (Q1; Q3) è stato 0,0 (0,0; 1,4).
Un totale di 28 pazienti ha ricevuto un trattamento di profilassi ogni 5 giorni (45-60 UI/kg) con una dose media di 55,0 UI/kg. L’ABR mediano è stato 1,4 (0,7; 5,0).
La farmacocinetica (PK) di JIVI è stata confrontata con quella del fattore VIII in uno studio di crossover di fase I. La PK è stata valutata anche in 12 pazienti di età compresa tra 7 e <12 anni [PROTECT Kids] e in 22 pazienti di età ≥12 anni [PROTECT VIII], e in 16 di questi pazienti dopo 6 mesi di profilassi nello studio di fase II/III.
I dati PK (basati sul test cromogenico) hanno evidenziato che Jivi possiede una clearance (CL) ridotta e, di conseguenza, un’emivita terminale maggiore di 1,4 volte e un’AUC normalizzata per la dose maggiore di 1,4 volte rispetto al prodotto di confronto a base di fattore VIII. Tra le dosi di 25 e
60 UI/kg sono stati osservati aumenti proporzionali alla dose somministrata, il che indica una linearità tra la dose di 25 UI/kg e 60 UI/kg.
Nella Tabella 3 sono riassunti i parametri PK ottenuti dopo singola dose di 60 UI/kg in 12 pazienti di età compresa tra 7 e <12 anni e in 22 pazienti di età ≥12 anni. Misurazioni ripetute della PK nei pazienti di età ≥12 anni non hanno evidenziato variazioni rilevanti delle caratteristiche PK a seguito di un trattamento a lungo termine.
Tabella 3: Parametri farmacocinetici (media geometrica (%CV) e media aritmetica (±DS)) di Jivi dopo una singola dose di 60 UI/kg sulla base del test cromogenico
| Parametri (unità) | Jivi Pazienti ≥12 anniN=22PROTECT VIII | JiviPazienti da 7 a <12 anni N=12PROTECT Kids |
| AUC (UI*h/dL) | 3 710 (33,8)3 900 ± 1 280 | 2 842 (20,3)2 892,8 ± 546,83 |
| AUC, norm (h*kg/dL) | 62,5 (33,7)65,7 ± 21,4 | 47,5 (19,6)48,3 ± 8,9 |
| Cmax (UI/dL) | 163 (14,7)164 ± 23,8 | 128 (19,9)130 ± 25,0 |
| t½ (h) | 17,1 (27,1)17,6 ± 4,26 | 15,6 (23,5)16,0 ± 3,6 |
| MRTIV (h) | 24,4 (27,5)25,2 ± 6,19 | 23,5 (24,4)24,2 ± 5,7 |
| Vss (dL/kg) | 0,391 (16,3)0,396 ± 0,0631 | 0,496 (20,2)0,505 ± 0,099 |
| CL (dL/h/kg) | 0,0160 (33,7)0,0168 ± 0,00553 | 0,0211 (19,6)0,0214 ± 0,00433 |
AUC: area sotto la curva (area under the curve); AUC, norm: AUC normalizzata per la dose; Cmax: massima concentrazione di farmaco; t½: emivita terminale; MRTIV: tempo medio di permanenza (mean residence time) dopo somministrazione e.v.; VSS: volume di distribuzione apparente allo stato stazionario; CL: clearance
Il recupero incrementale è stato determinato in 131 pazienti di età ≥12 anni in diversi punti temporali. Il recupero mediano (Q1; Q3) è stato di 2,6 (2,3; 3,0) mediante test cromogenico. Il recupero incrementale mediano (intervallo) in 57 pazienti di età compresa tra 7 e <12 anni è stato di 1,9 (da 1,1 a 3,8) mediante test cromogenico.
È stato sviluppato un modello di PK di popolazione sulla base di tutte le misurazioni del fattore VIII disponibili nei 3 studi clinici (dal campionamento di PK completo a tutti i campioni per la valutazione del recupero incrementale), cosa che ha permesso di calcolare i parametri PK per i pazienti dei diversi studi. La Tabella 4 sottostante fornisce i parametri PK in base al modello della PK di popolazione.
Tabella 4: Parametri PK (media geometrica (%CV)) in base al modello della PK di popolazione utilizzando il test cromogenico
| Parametro PK (unità) | 7-<12 anni N=25 | 12-<18 anni N=12 | ≥18 anni N=133 | Totale (≥12 anni) N=145 |
| AUC (UI.h/dL)* | 2 694 (23) | 3 341(34,2) | 4 052 (31,1) | 3 997 (31,6) |
| AUCnorm (kg.h/dL) | 44,9 (23) | 57,4 (32,6) | 67,5 (30,6) | 66,6 (31,0) |
| t1/2 (h) | 15,0 (19,3) | 16,8 (25,2) | 17,4 (28,8) | 17,4 (28,4) |
| Vss (dL/kg) | 0,481 (15,3) | 0,423 (15,5) | 0,373 (15,6) | 0,376 (15,9) |
| CL (dL/h/kg) | 0,0223 (22,9) | 0,0174 (34,2) | 0,0148 (31,1) | 0,0150 (31,6) |
*AUC calcolata per una dose di 60 UI/kg
Informazioni farmaceutiche - JIVI 500 UI
Polvere Saccarosio Istidina
Glicina (E 640) Cloruro di sodio
Cloruro di calcio diidrato (E 509) Polisorbato 80 (E 433)
Acido acetico glaciale (per la correzione del pH) (E 260)
Solvente
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Per la ricostituzione e l’infusione devono essere utilizzati solo i componenti forniti nella confezione, poiché si possono verificare dei fallimenti terapeutici legati all’adsorbimento del fattore VIII alle superfici interne di alcuni dispositivi per infusione.
Flaconcino non aperto
2 anni.
Soluzione ricostituita
Dopo ricostituzione la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 3 ore a temperatura ambiente. Non refrigerare dopo ricostituzione.
Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell’uso ricadono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Tenere il flaconcino e la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Durante il periodo di validità complessivo di 2 anni, il medicinale (confezionato) può essere mantenuto ad una temperatura fino a 25 °C per un periodo limitato di 6 mesi. La data di termine del periodo di conservazione di 6 mesi ad una temperatura fino a 25 °C deve essere annotata sulla scatola del medicinale. Questa data non deve mai superare la data di scadenza stampata sull’imballaggio esterno. Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero ma deve essere utilizzato o eliminato.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.
Ogni singola confezione di Jivi contiene:
-
un flaconcino con polvere (flaconcino da 10 mL di vetro trasparente di tipo 1 con tappo grigio di miscela di gomma bromobutilica e sigillo in alluminio)
-
una siringa preriempita con 2,5 mL (per 250 UI, 500 UI, 1 000 UI, 2 000 UI e 3 000 UI) o 5 mL (per 4 000 UI) di solvente (siringa cilindrica di vetro trasparente di tipo 1 con tappo grigio di miscela di gomma bromobutilica)
-
uno stantuffo della siringa
-
un adattatore per flaconcino (con filtro integrato)
-
un set per l’infusione in vena
Confezioni:
-
1 confezione singola
-
1 confezione multipla con 30 confezioni singole
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
-
La polvere di Jivi deve essere ricostituita solo con il solvente fornito (2,5 mL o 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili) contenuto nella siringa preriempita e utilizzando l’adattatore per flaconcino. Il medicinale deve essere preparato per l’infusione in condizioni di asepsi. Se un componente della confezione risultasse aperto o danneggiato, non utilizzarlo.
Dopo ricostituzione la soluzione è limpida ed incolore e deve essere trasferita nuovamente dentro la siringa.
Prima della somministrazione, i medicinali somministrabili per via parenterale devono essere esaminati visivamente per rilevare l’eventuale presenza di materiale corpuscolato e cambiamenti di colore.
Prima della somministrazione, il medicinale ricostituito deve essere filtrato per rimuovere il materiale corpuscolato eventualmente presente nella soluzione. Per la filtrazione, servirsi dell’adattatore per flaconcino.
Istruzioni dettagliate per la ricostituzione e la somministrazione di Jivi
Avrà bisogno di tamponi imbevuti di alcol, tamponi asciutti, cerotti e di un laccio emostatico. Questi materiali non sono inclusi nella confezione di Jivi.
1. Lavarsi accuratamente le mani con sapone ed acqua calda.
| 2. Tenere un flaconcino chiuso ed una siringa tra le mani per riscaldarli finché non abbiano raggiunto una temperatura adeguata (non superare i 37 °C). | |
| 3. Rimuovere la capsula di chiusura protettiva dal flaconcino (A). Pulire il tappo di gomma del flaconcino con un tampone imbevuto di alcol e lasciare asciugare il tappo all’aria prima dell’uso. | |
| 4. Posizionare il flaconcino contenente la polvere su una superficie stabile, non scivolosa. Rimuovere il tappo di carta dalla custodia di plastica dell’adattatore per flaconcino. Non estrarre l’adattatore dalla custodia di plastica. Afferrare la custodia dell’adattatore, posizionarla sopra il flaconcino contenente la polvere e premere saldamente verso il basso (B). L’adattatore si incastrerà sulla capsula di chiusura del flaconcino. Non rimuovere ancora la custodia dell’adattatore. | |
| 5. Tenere la siringa preriempita con il solvente in posizione verticale. Afferrare lo stantuffo come mostrato nella figura e collegarlo con il tappo filettato ruotando con decisione in senso orario (C). | |
| 6. Afferrare il corpo della siringa e rimuovere, spezzandola, la capsula di chiusura dalla punta della siringa (D). Non toccare la punta della siringa con le mani o con una qualsiasi altra superficie. Mettere la siringa da parte per usarla in seguito. | |
| 7. Adesso rimuovere ed eliminare la custodia dell’adattatore (E). | |
| 8. Collegare la siringa preriempita con l’adattatore per flaconcino filettato ruotandola in senso orario (F). | |
| 9. Iniettare il solvente spingendo in basso delicatamente lo stantuffo (G). | |
| 10. Ruotare delicatamente il flaconcino fino a dissolvere tutta la polvere (H). Non agitare il flaconcino. Assicurarsi che la polvere sia sciolta completamente. Controllare l’eventuale presenza di particelle o il cambiamento di colore prima di usare la soluzione. Non usare soluzioni contenenti particelle visibili o che siano torbide. | |
| 11. Afferrare il flaconcino all’estremità situata sopra l’adattatore per flaconcino e la siringa (I). Riempire la siringa estraendo lo stantuffo lentamente e senza scosse. Assicurarsi che l’intero contenuto del flaconcino sia stato completamente aspirato nella siringa. Mantenere la siringa in posizione verticale e spingere lo stantuffo fino a quando tuttal'aria sia espulsa dalla siringa. | |
| 12. Applicare un laccio emostatico al braccio. | |
| 13. Identificare il punto per l’infusione e pulire la pelle. | |
| 14. Inserire l’ago in vena e assicurare il set per l’infusione in vena con un cerotto. | |
| 15. Tenendo fermo l’adattatore per flaconcino, rimuovere la siringa dall’adattatore per flaconcino (che deve rimanere collegato al flaconcino). Collegare la siringa al set per l’infusione in vena (J). Assicurarsi che non entri sangue nella siringa. | |
| 16. Rimuovere il laccio emostatico. | |
| 17. Infondere la soluzione in vena in un lasso di tempo di 2-5 minuti, controllando la posizione dell'ago. La velocità di infusione deve basarsi sul grado di benessere, ma non deve superare i 2,5 mL al minuto. | |
| 18. Se è necessaria una dose ulteriore, usare una nuova siringa con la polvere ricostituita come sopra descritto. | |
| 19. Se non è richiesta una dose aggiuntiva, rimuovere il set per l’infusione in vena e la siringa. Tenere premuto un tampone asciutto sul sito dell'infusione per circa 2 minuti, tenendo il braccio disteso. Infine, applicare una piccola medicazione compressiva sul sito d’infusione e, se necessario, un cerotto. | |
| 20. Si raccomanda di annotare il nome e il numero di lotto del medicinale ogni volta che usa Jivi. | |
| 21. Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista o al medico come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente. | |
Jivi è esclusivamente monouso.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.