RIVAROXABAN EG 2,5 MG COMPRESSE RIVSTITE CON FILM
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - RIVAROXABAN 2,5 MG
RIVAROXABAN EG, somministrato insieme all’acido acetilsalicilico (ASA) da solo oppure insieme ad ASA più clopidogrel o ticlopidina, è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori cardiaci elevati (vedere paragrafi 4. 3, 4. 4 e 5. 1). RIVAROXABAN EG, somministrato insieme all’acido acetilsalicilico (ASA) è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti adulti con malattia coronarica (MCC) o con arteriopatia periferica sintomatica (PAD) ad alto rischio di eventi ischemici.
Posologia
La dose raccomandata è pari a 2,5 mg al giorno.
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SCA
I pazienti che assumono 2,5 mg di RIVAROXABAN EG due volte al giorno devono assumere anche una dose giornaliera di ASA di 75-100 mg oppure una dose giornaliera di ASA di 75-100 mg in aggiunta ad una dose giornaliera di 75 mg di clopidogrel oppure una dose standard giornaliera di ticlopidina.
Il trattamento deve essere controllato regolarmente a livello individuale soppesando il rischio di eventi ischemici contro quello di sanguinamento. L’estensione del trattamento oltre i 12 mesi deve essere valutata su base individuale, in quanto l’esperienza fino ai 24 mesi è limitata (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento con RIVAROXABAN EG deve essere iniziato il più presto possibile dopo la stabilizzazione a seguito di SCA (comprese le procedure di rivascolarizzazione), non prima di 24 ore dopo il ricovero ospedaliero e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale viene normalmente interrotta.
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MCC/PAD
I pazienti che assumono RIVAROXABAN EG 2,5 mg devono prendere anche una dose giornaliera di 75-
100 mg di ASA.
Nei pazienti reduci da riuscita procedura di rivascolarizzazione all’arto inferiore (chirurgica o endovascolare compresa la procedura ibrida) a seguito di PAD sintomatica il trattamento non deve essere iniziato prima che l’emostasi sia stata raggiunta (vedere paragrafo 5.1).
La durata del trattamento deve essere valutata su base individuale grazie a visite mediche regolari e deve tener presente il rischio di eventi trombotici contro quello di emorragie.
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SCA, MCC/PAD
Co-somministrazione con terapia antipiastrinica
Nei pazienti con evento trombotico acuto o procedura vascolare e la necessità di doppia terapia antiaggregante piastrinica, il proseguimento della terapia con RIVAROXABAN EG 2,5 mg due volte al giorno deve essere presa in considerazione a seconda del tipo di evento o di procedura e del regime antiaggregante piastrinico.
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione a doppia terapia antiaggregante piastrinica sono state studiate in pazienti
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con SCA recente in associazione ad ASA più clopidogrel/ticlopidina (vedere paragrafo 4.1) e
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dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a causa di PAD sintomatica in associazione ad ASA e, se possibile, ad utilizzo nel breve di clopidogrel (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Dosi omesse
Nel caso una dose sia stata dimenticata il paziente deve continuare l’assunzione con una dose normale al momento successivo pianificato, come raccomandato. La dose non deve essere raddoppiata per compensare la dose dimenticata.
Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) a RIVAROXABAN EG.
Nel passaggio di pazienti da AVK a RIVAROXABAN EG i valori dell’International Normalised Ratio (INR) possono rivelare dei falsi valori elevati dopo l’assunzione di RIVAROXABAN EG. L’INR è un indicatore non valido per la misurazione dell’attività anticoagulante di RIVAROXABAN EG e pertanto non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).
Passaggio da RIVAROXABAN EG ad antagonisti della vitamina K (AVK)
La transizione da RIVAROXABAN EG a AKV potenzialmente porta ad un’attività anticoagulante inadeguata.
Un’adeguata azione anticoagulante continua deve essere assicurata nel passaggio a qualsiasi terapia anticoagulante alternativa. Si deve rimarcare che RIVAROXABAN EG può contribuire ad un elevato INR. Nei pazienti in transizione da RIVAROXABAN EG a AVK, AVK deve essere somministrato in associazione, finché l’INR arriva a ≥ 2. 0.
Per i primi due giorni del periodo di transizione, deve essere somministrato un dosaggio iniziale standard di AVK, seguito da un dosaggio di AVK parametrato alla rilevazione dell’INR. Nel momento in cui i pazienti assumono sia RIVAROXABAN EG che AVK l’INR non deve essere rilevato prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente ma prima della dose successiva di RIVAROXABAN EG. Una volta che RIVAROXABAN EG è dismesso, la rilevazione dell’INR può essere condotta con affidabilità non prima di 24 ore dopo l’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Passaggio da terapia anticoagulante parenterale a RIVAROXABAN EG
Nei pazienti che stanno assumendo una terapia anticoagulante parenterale, si interrompa la terapia anticoagulante parenterale e si inizi con RIVAROXABAN EG da 0 a 2 ore prima del momento in cui la successiva somministrazione del farmaco parenterale (per es. eparina a basso peso molecolare) è prevista oppure nel momento della dismissione del prodotto medicinale parenterale somministrato in continuo (per es. eparina non frazionata per uso endovenoso).
Passaggio da RIVAROXABAN EG a terapia anticoagulante parenterale
Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva di RIVAROXABAN EG.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Dati clinici limitati su pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15- 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban sono aumentate in maniera significativa.
RIVAROXABAN EG deve perciò essere usato con cautela in questi pazienti. Pertanto l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min non è consigliato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Non è necessario adattare il dosaggio nei casi di compromissione renale da lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) a moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
RIVAROXABAN EG è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Popolazione anziana
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Il rischio di sanguinamento cresce con l’aumentare dell’età (vedere paragrafo 4.4).
Peso corporeo
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Sesso di appartenenza
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban compresse 2,5 mg nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Le compresse di RIVAROXABAN EG 2,5 mg non sono raccomandate per l’uso nei bambini al di sotto dei 18 anni di età.
Modo di somministrazione
RIVAROXABAN EG è per uso orale.
Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere 4.5 e 5.2).
Frantumazione delle compresse
Per i pazienti incapaci di inghiottire le compresse intere, le compresse di RIVAROXABAN EG possono essere frantumate e mescolate con acqua o ad una purea di mele prima dell’uso e somministrate per via orale. Le compresse frantumate possono anche essere somministrate tramite sondino nasogastrico (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
Lesioni o condizioni, se considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali od intracerebrali.
Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante, come ad es. eparina non frazionata
(ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran, etexilato, apixaban ecc.), tranne in circostanze specifiche di passaggio ad altra terapia (vedere paragrafo 4.2) o quando ENF è somministrata in dosi necessarie per il mantenimento di un catetere centrale aperto venoso od arterioso (vedere paragrafo 4.5).
Trattamento della SCA in associazione con terapia antipiastrinica nei pazienti con precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento di MCC/PAD in associazione con ASA nei pazienti con pregresso ictus emorragico o lacunare o con qualsiasi ictus entro un mese (vedere paragrafo 4.4).
Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Nei pazienti con SCA, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno sono state studiate in associazione con l’anticoagulante ASA da solo oppure con ASA più clopidogrel/ticlopidina.
Nei pazienti ad alto rischio di eventi ischemici con MCC/PAD l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno sono state studiate in associazione con ASA.
Nei pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a seguito di PAD sintomatica, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno sono state studiate in associazione con l’anticoagulante ASA da solo oppure con ASA più clopidogrel di breve termine. Se necessario, la doppia terapia antipiastrinica con clopidogrel deve essere breve; una terapia antipiastrinica doppia a lungo termine deve essere evitata (vedere paragrafo 5.1).
Un trattamento in associazione ad altri agenti antipiastrinici, come per es. prasugrel o ticagrelor, non è stato investigato e non è raccomandato.
Si raccomanda una sorveglianza clinica in linea con la pratica anticoagulante per tutto il periodo di trattamento.
Rischio emorragico
Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono rivaroxaban devono essere tenuti sotto attenta osservazione per eventuali segni di sanguinamento.
Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di rivaroxaban deve essere interrotta se si verifica un’emorragia grave (vedere paragrafo 4.9).
In studi clinici il sanguinamento delle mucose (per es. epistassi, sanguinamento gengivale, gastrointestinale, urogenitale compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e anemia sono stati osservati con maggiore frequenza nel corso di somministrazione a lungo termine di rivaroxaban in aggiunta a terapia antipiastrinica singola o doppia. Di conseguenza è ritenuto appropriato, in aggiunta ad un’adeguata sorveglianza clinica, che i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare il rilievo clinico di sanguinamenti palesi.
Molti sottogruppi di pazienti, come descritti di seguito, presentano un rischio elevato di emorragia. Di conseguenza, l’impiego di rivaroxaban in associazione con doppia terapia antipiastrinica in pazienti con noto rischio di sanguinamento deve essere valutato alla luce della prevenzione di eventi aterotrombotici.. Inoltre, questi pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di complicazioni emorragiche ed anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Qualsiasi inspiegabile diminuzione dell’emoglobina o della pressione sanguigna deve indurre ad una ricerca di un punto di sanguinamento.
Benché il trattamento con rivaroxaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, i livelli di rivaroxaban misurati con un saggio calibrato anti-fattore Xa quantitativo possono essere utili in circostanze eccezionali in cui la conoscenza del livello di esposizione a rivaroxaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d'urgenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere significativamente alti (1,6 volte la media), che possono comportare un aumentato rischio di sanguinamento.
Rivaroxaban deve essere usato con prudenza nei pazienti con clearance della creatinina 15-29 ml/min. L’uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) che assumano contemporaneamente altri prodotti medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di rivaroxaban RIVAROXABAN EG deve essere usato con prudenza (vedere paragrafo 4.5).
Interazione con altri prodotti medicinali
L'utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con antimicotici azolici (per es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) od inibitori delle proteasi dell’HIV (per es. ritonavir). Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban ad un livello clinicamente rilevante (2.6 volte la media) che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Si deve prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con prodotti medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico e gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI). Nei pazienti a rischio di malattia gastrointestinale ulcerativa si può prendere in considerazione un adeguato trattamento profilattico (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
I pazienti trattati con rivaroxaban ed antipiastrinici devono ricevere un trattamento contemporaneo con FANS solo se il beneficio superi il rischio di emorragia.
Altri fattori di rischio emorragico
Come per altri farmaci antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con un rischio emorragico aumentato, come:
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Disturbi del sanguinamento congeniti od acquisiti
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Ipertensione arteriosa grave non controllata
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Altre malattie gastrointestinali senza ulcerazione attiva che possano portare potenzialmente a complicazioni emorragiche (per es. malattia intestinale infiammatoria, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)
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Retinopatia vascolare
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Bronchiectasia o storia di sanguinamento polmonare
Si deve usare con prudenza nei pazienti con SCA e MCC/PAD:
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Con ≥75 anni di età, se associato ad ASA da solo o con ASA più clopidogrel oppure ticlopidina. Il rischio-beneficio del trattamento deve essere valutato individualmente su base regolare.
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Con basso peso corporeo (< 60 kg) se associato ad ASA da solo o con ASA più clopidogrel oppure ticlopidina
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Pazienti con MCC con grave insufficienza cardiaca sintomatica. Dati ricavati da studi indicano che tali pazienti possono avere un beneficio minore dal trattamento con rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con cancro
I pazienti con patologia maligna possono presentare al contempo un rischio più elevato di sanguinamento e trombosi. Il solo beneficio del trattamento anticoagulante deve essere valutato in relazione al rischio di sanguinamento nei pazienti con cancro attivo, a seconda del sito del tumore, della terapia antineoplastica e
dello stadio della malattia. I tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o urogenitale sono stati correlati ad un elevato rischio di sanguinamento durante la terapia con rivaroxaban.
Nei pazienti con neoplasia maligna ad alto rischio di emorragia l’impiego di rivaroxaban è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con valvola cardiaca prostetica
Rivaroxaban non deve essere utilizzato come profilassi antitrombotica nei pazienti che abbiano recentemente subito un impianto valvolare aortico transcatetere (TAVI). La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state studiate nei pazienti con valvola cardiaca prostetica, pertanto non ci sono dati a supporto del fatto che rivaroxaban fornisca un’adeguata anticoagulazione in questa popolazione di pazienti. In questi pazienti il trattamento con rivaroxaban non è raccomandato.
Pazienti con sindrome antifosfolipidica
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali sia stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti–beta 2 glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato ad una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Pazienti con ictus e/o TIA pregressi
Pazienti con SCA
Rivaroxaban 2,5 mg è controindicato per il trattamento in pazienti con SCA con pregresso ictus o TIA (vedere paragrafo 4.3). Sono stati studiati pochi pazienti con SCA con pregresso ictus o TIA, ma i limitati dati disponibili indicano che tali pazienti non traggono beneficio dal trattamento.
Pazienti con MCC/PAD
I pazienti con MCC/PAD con pregresso ictus emorragico o lacunare o con un ictus ischemico, non lacunare nel mese precedente non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a seguito di PAD sintomatica con ictus o TIA pregresso non sono stati studiati. Il trattamento con rivaroxaban 2,5 mg deve essere evitato in questi pazienti che assumono una doppia terapia antipiastrinica.
Anestesia o puntura spinale/epidurale
Quando si utilizzano anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungata o permanente.
Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull'emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (per es. intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi. Non esiste esperienza clinica nell’uso di rivaroxaban 2,5 mg ed agenti antipiastrinici in queste situazioni. Gli inibitori dell’aggregazione piastrinica devono essere interrotti come suggerito dalle informazioni prescrittive del produttore.
Per la riduzione del rischio potenziale di sanguinamento correlato all’uso contemporaneo di rivaroxaban e l’anestesia o puntura neurassiale (epidurale/spinale) si tenga in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. L’inserzione o la rimozione del catetere epidurale o la puntura lombare riesce al meglio quando l’effetto anticoagulante di rivaroxaban è stimato essere basso (vedere paragrafo 5.2). In ogni caso, la tempistica esatta per il raggiungimento di un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ogni paziente non è nota.
Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive ed interventi chirurgici
Nel caso sia necessaria una procedura invasiva od un intervento chirurgico, rivaroxaban 2,5 mg deve essere
interrotto almeno 12 ore prima dell’intervento, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico. Se il paziente deve essere sottoposto a chirurgia d’elezione e un effetto anticoagulante sia indesiderato, l’inibitore dell’aggregazione piastrinica deve essere interrotto in conformità con le indicazioni prescrittive del produttore.
Nel caso la procedura non possa essere posticipata si deve valutare l’aumentato rischio di sanguinamento in relazione all’urgenza dell’intervento.
Dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico rivaroxaban deve essere ricominciato il prima possibile, a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi a giudizio del medico curante (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana
All'aumentare dell'età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Reazioni dermatologiche
Nella sorveglianza post-marketing di rivaroxaban, la farmacovigilanza ha riportato gravi reazioni cutanee correlate a rivaroxaban, compreso la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermale tossica e sindrome DRESS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio di queste reazioni: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto ai primi segni di grave eruzione cutanea (per es. diffusa, intensa e/o con formazione di bolle) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità correlata a lesioni delle mucose.
Eccipienti
Rivaroxaban EG contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Inibitori del CYP3A4 e della P-gp
La co-somministrazione di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) conduce ad un aumento dell’AUC media di rivaroxaban di 2,6 volte/2,5 volte e ad un incremento della Cmax media di rivaroxaban di 1,7 volte/1,6 volte con un incremento significativo dell’effetto farmacodinamico che può portare ad un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l'utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo od inibitori delle proteasi dell’HIV. Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp (vedere paragrafo 4.4).
I principi attivi che inibiscono fortemente solo una delle vie di eliminazione di rivaroxaban, il CYP3A4 o P-gp, si ritiene che aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore.
Per es. la claritromicina (500 mg due volte al giorno), considerata un forte inibitore di CYP3A4 ed un moderato inibitore di P-gp ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,5 volte e ad un incremento nella Cmax di 1,4 volte. L’interazione con la claritromicina non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.4).
L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce moderatamente sia CYP3A4 che P-gp, ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban e nella Cmax. di 1,3 volte. L’interazione con eritromicina non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.
Nei soggetti con lieve compromissione renale l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,8 volte ed a un incremento nella Cmax di 1,6 volte, se paragonato a soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con moderata compromissione renale, l’eritromicina ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 2,0 volte ed a un incremento
nella Cmax di 1,6 volte, se paragonato a soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina risulta additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).
Fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un moderato inibitore di CYP3A4, ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,4 volte e ad un incremento nella Cmax di 1,3 volte.
L’interazione con il fluconazolo non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.4).
A fronte dei limitati dati clinici disponibili per il dronedarone, la sua associazione con rivaroxaban deve essere evitata.
Anticoagulanti
A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione a rivaroxaban (10 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull'attività dell’anti-fattore Xa senza effetti aggiuntivi sui test di coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la sulla farmacocinetica di rivaroxaban.
A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento occorre essere prudenti se i pazienti vengono trattati contemporaneamente con altri anticoagulanti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
FANS/inibitori dell’aggregazione piastrinica
Non si è riscontrato alcun prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento dopo somministrazione contemporanea di rivaroxaban (15 mg) e naprossene 500 mg. Ciononostante, ci possono essere individui con una risposta farmacodinamica più accentuata.
Quando rivaroxaban è stato somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico 500 mg, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative.
Clopidogrel (300 mg dose di carico seguita da 75 mg dose di mantenimento) non ha mostrato interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma si è osservato un aumento rilevante nel tempo di sanguinamento in un sottogruppo di pazienti, che non era correlato all’aggregazione piastrinica, alla P-selectina o ai livelli del recettore GPIIb/IIIa.
Occorre fare attenzione nel caso i pazienti sono trattati contemporaneamente con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) ed inibitori dell’aggregazione piastrinica, in quanto questi prodotti medicinali aumentano tipicamente il rischio di sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).
SSRIs/SNRIs
Come con altri anticoagulanti può esserci la possibilità che i pazienti presentino un rischio elevato di sanguinamento nel caso SSRIs o SNRIs vengano somministrati contemporaneamente a causa dei loro effetti citati sulle piastrine. Nell’uso concomitante clinicamente programmato con rivaroxaban si sono osservate frequenze numericamente superiori di sanguinamenti importanti e meno importanti clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento.
Warfarin
Il passaggio di pazienti dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR da 2,0 a 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR da 2,0 a 3,0) ha aumentato il tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che in modo additivo (si possono osservare valori individuali di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, l’inibizione dell’attività del fattore Xa e il potenziale della trombina endogena sono stati additivi.
Se si desidera indagare gli effetti farmacodinamici di riveroxaban durante il periodo di transizione si possono utilizzare i test per l’attività dell’anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, in quanto questi test non vengono influenzati dal warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) hanno rispecchiato esclusivamente l’effetto di rivaroxaban.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può utilizzare il parametro dell’INR in corrispondenza della concentrazione minima (Ctrough) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban), perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.
Induttori del CYP3A4
La somministrazione congiunta di rivaroxaban e del potente induttore di CYP3A4 rifampicina ha indotto una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di san Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la contemporanea somministrazione degli induttori potenti di CYP3A4 va evitata a meno che il paziente sia strettamente monitorato in relazione a segni e sintomi di trombosi.
Altre terapie concomitanti
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e midazolam (substrato di CYP3A4), digossina (substrato di
P-gp), atorvastatina (substrato di CYP3A4 e P-gp) od omeprazolo (inibitore di pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4.
Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
Parametri di laboratorio
I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto dal meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
Gravidanza
La sicurezza e l‘efficacia di rivaroxaban nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per via della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio emorragico intrinseco e dell’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, RIVAROXABAN EG è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono evitare di restare incinte durante il trattamento con rivaroxaban. Allattamento
La sicurezza e l‘efficacia di rivaroxaban non sono state stabilite nelle donne che allattano al seno. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto RIVAROXABAN EG è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Il medico deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia
Fertilità
Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità nell’uomo. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non sono stati riscontrati effetti (vedere paragrafo 5.3).
Rivaroxaban ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) sono state riportate (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti che abbiano manifestato tali effetti indesiderati non devono guidare o usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di rivaroxaban è stata valutata in tredici studi registrativi di fase III (vedere Tabella 1).
Complessivamente sono stati esposti a rivaroxaban 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due di fase III.
Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose massima giornaliera e durata del trattamento massima negli studi di fase III su adulti e pazienti pediatrici
| Indicazione | Numero di pazienti * | Dose massima giornaliera | Durata del trattamentomassima |
| Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzionedell'anca o del ginocchio. | 6.097 | 10 mg: | 39 giorni |
| Prevenzione di TEV in pazienti clinicamente malati | 3.997 | 10 mg: | 39 giorni |
| Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e profilassi di recidiva | 6.790 | Giorno 1-21: 30 mg:Dal giorno 22 in poi: 20 mg | 21 mesi |
| Dopo minimo 6 mesi: 10 mg o 20 mg | |||
| Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulante standard | 329 | Aggiustamento posologico in base al peso corporeo per il raggiungimento di un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per TVP con 20 mgdi rivaroxaban una volta al giorno | 12 mesi |
| Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare | 7.750 | 20 mg | 41 mesi |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA | 10.225 | 5 mg o 10 mg co-somministrati rispettivamente con ASA o ASA più clopidogrel oticlopidina | 31 mesi |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD | 18.244 | 5 mg in associazione con ASA o 10 mg da solo | 47 mesi |
| 3.256 ** | 5 mg in associazione conASA | 42 mesi |
* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban.
** Dallo studio VOYAGER PAD.
Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti in terapia con rivaroxaban sono state sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4 e “Descrizione di reazioni avverse selezionate” più sotto) (Tabella 2). I sanguinamenti riportati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).
Tabella 2: Percentuali di eventi emorragici * ed anemia in pazienti esposti al rivaroxaban nell’arco di studi di fase III completati negli adulti ed in età pediatrica
| Indicazione | Qualsiasi sanguinamento | Anemia |
| Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) | 6.8% dei pazienti | 5,9% dei |
| nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell'anca o del ginocchio. | pazienti | |
| Prevenzione di tromboembolismo venoso in pazienti clinicamente malati | 12,6% dei pazienti | 2,1% dei pazienti |
| Trattamento di TVP, EP e prevenzione di recidiva | 23% dei pazienti | 1,6 % dei pazienti |
| Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulantestandard | 39,5 % dei pazienti | 4,6 % dei pazienti |
| Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare | 28 per 100 anni paziente | 2,5 per 100 anni paziente |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopoSCA | 22 per 100 anni paziente | 1,4 per 100 annipaziente |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD | 6,7 per 100 anni paziente | 0,15 per 100 anni paziente ** |
| 8,38 per 100 anni paziente # | 0,74 per 100 anni paziente***# |
* Per tutti gli studi sul rivaroxaban tutti i casi di sanguinamento vengono raccolti, refertati e valutati.
** Nello studio COMPASS si riscontra un basso tasso di anemia, in quanto è stato applicato un approccio selettivo rispetto alla raccolta degli eventi avversi.
*** È stato applicato un approccio selettivo rispetto alla raccolta degli eventi avversi.
# Dallo studio VOYAGER-PAD.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le frequenze delle reazioni avverse riportate con rivaroxaban negli adulti e nella popolazione pediatrica sono riassunte nella tabella 3 sottostante, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.
Le frequenze sono definite come:
Molto comune Comune
Non comune Raro
Molto raro (< 1/10.000)
Non nota (La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili)
Tabella 3: Tutte le reazioni avverse riportate in pazienti adulti durante studi clinici di fase III o dopo l’utilizzo post-commercializzazione * ed in due studi di fase II e due di fase III nella popolazione pediatrica
| Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
| Anemia | Trombocitosi | |||
| (compreso | (incluso conta | |||
| correlati | piastrinica | |||
| parametri di | aumentata) A, | |||
| laboratorio) | trombocitopenia. | |||
| Disturbi del sistema immunitario | ||||
| reazione allergica, | Reazioni | |||
| dermatite allergica, | anafilattiche incluso | |||
| angioedema ed | lo shock | |||
| edema allergico. | anafilattico. | |||
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Capogiri, | Emorragia cerebrale | |||
| cefalea. | ed intracranica, sincope. | |||
| Patologie dell’occhio | ||||
| Emorragia oculare (compreso sanguinamentocongiuntivale). | ||||
| Patologie cardiache | ||||
| Tachicardia. | ||||
| Patologie vascolari | ||||
| Ipotensione, ematomi. | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
| Epistassi, emottisi. | Polmonite eosinofila | |||
| Patologie gastrointestinali | ||||
| Sanguinamento gengivale, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolori gastrointestinali e addominali, dispepsia, nausea, costipazione A, diarrea, vomitoA. | Bocca secca. | |||
| Patologie epatobiliari | ||||
| Aumento delle transaminasi. | Compromissione epatica, bilirubina elevata, fosfatasi alcalina ematica elevata, GGT elevata A. | Ittero, bilirubina coniugata elevata (con o senza aumento concomitante di ALT), colestasi, epatite (incl. dannoepatocellulare). | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
| Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragiacutanea e sottocutanea. | Orticaria. | Sindrome di Stevens-Johnson/Necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS. | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
| Dolore a un arto A. | Emartrosi. | Emorragia muscolare. | Sindromecompartimentale a seguito di | |
| emorragia. | ||||
| Patologie renali e urinarie | ||||
| Emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia B), compromissione renale (incl. creatinina ematica elevata, urea ematicaelevata). | Insufficienza renale/insufficienza renale acuta a seguito di sanguinamento sufficiente a causare ipoperfusione, nefropatia da anticoagulanti. | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
| Febbre A, edema periferico, forza ed energia generalmente diminuite (incl.stanchezza ed astenia). | Sensazione di star poco bene(compreso malessere). | Edema localizzatoA. | ||
| Esami diagnostici | ||||
| LDH elevata A, lipasi elevata A, amilasi elevata A. | ||||
| Traumatismo, avvelenamento e complicanze procedurali | ||||
| Emorragia post-procedurale (incl. anemia postoperatoria ed emorragia da ferita), contusioni, essudato daferite A. | Pseudoaneurisma vascolare C. | |||
A Osservato nella prevenzione della TEV nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell'anca o del ginocchio
B Osservato nel trattamento TVP, EP e nella prevenzione di recidiva come molto comune nelle donne < 55 anni
C Osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA (a seguito di intervento coronarico percutaneo)
* È stato applicato un approccio selettivo preordinato per la raccolta degli eventi avversi in studi selettivi di fase III. L’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state registrate nuove reazioni avverse farmacologiche dopo l’analisi di questi studi.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico l’uso di rivaroxaban può essere associato ad un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia postemorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) varieranno a seconda della sede e dell’entità o portata del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione dei sanguinamenti”). Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e urogenitali, compresi sanguinamenti vaginali o sanguinamenti mestruali aumentati) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, rispetto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Di conseguenza è ritenuto appropriato, in aggiunta ad un’adeguata sorveglianza clinica, che i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare il rilievo clinico di sanguinamenti palesi. Il rischio di sanguinamento può essere aumentato in
determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o trattati congiuntamente con altri medicinali che abbiano effetti sull’emostasi (vedere “Rischio emorragico” al paragrafo 4.4). Il sanguinamento mestruale può essere di intensità e/o durata maggiore.
Le complicanze emorragiche possono presentarsi con debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.
Sono state segnalate con rivaroxaban le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione e la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sono state segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato attentamente riguardo a complicanze di sanguinamento o altri eventi avversi (vedere paragrafo “Gestione del sanguinamento”). A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori.
È disponibile un antidoto specifico (andexanet alfa) in grado di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban (vedere Riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa).
In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.
Gestione del sanguinamento
Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban dovrà essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo del sanguinamento, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.
Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, deve essere considerata la somministrazione di uno specifico antidoto per l’inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che antagonizza l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi prodotti medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati preclinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio sulla base del miglioramento del sanguinamento. Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).
Non è previsto che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull'attività anticoagulante di rivaroxaban.
Vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico e nessuna esperienza con l’acido aminocaproico ed aprotinina nei soggetti trattati con rivaroxaban. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l’uso di emostatici sistemici come desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell'elevato legame con le proteine plasmatiche non è previsto improbabile che
rivaroxaban sia dializzabile.
Proprietà farmacologiche - RIVAROXABAN 2,5 MG
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC: B01AF01 Meccanismo d’azione
Rivaroxaban è un inibitore diretto ed altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del Fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione, inibendo sia la formazione di trombina sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (Fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.
Effetti farmacodinamici
Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del Fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi.
Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR (International Normalized Ratio) è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti.
In uno studio clinico farmacologico sull’antagonizzazione degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti sani adulti (no=22) sono stati valutati gli effetti di una dose singola (50 U.I./kg) di due diversi tipi di PCC, il fattore PCC a 3 Fattori (Fattori II, IX e X) e PCC a 4 Fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 Fattori ha ridotto i valori medi del PT (Neoplastin) approssimativamente di 1,0 secondi entro 30 minuti in confronto ad una diminuzione di circa 3,5 secondi osservata con PCC a 4 Fattori. Diversamente, il PCC a 3 Fattori ha evidenziato un effetto generale maggiore e più rapido sulle modifiche di transizione nella generazione della trombina endogena rispetto al PCC a 4 Fattori (vedere paragrafo 4.9).
Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il HepTest sono anch’essi prolungati in misura dose-dipendente; tuttavia non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica.
Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test anti-Fattore Xa quantitativamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).
Efficacia e sicurezza clinica
SCA
Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione della morte di origine cardiovascolare, di infarto del miocardio (IM) o ictus in soggetti con recente SCA (infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST [STEMI], infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST [NSTEMI] o angina instabile [UA]). Nello studio pivotal in doppio cieco ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15.526 pazienti sono stati assegnati a caso in modalità 1:1:1 ad uno dei tre gruppi di trattamento:
Rivaroxaban 2,5 mg per os due volte al giorno, 5 mg per os due volte al giorno o placebo due volte al giorno in associazione ad ASA da solo o con ASA più una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina). I pazienti con SCA al di sotto dei 55 anni dovevano avere il diabete mellito o un pregresso IM. Il tempo medio di trattamento è stato di 13 mesi e la durata del trattamento complessivo è stata fino a 3 anni. Il 93,2% dei pazienti ha ricevuto ASA contemporaneamente ad un trattamento con una tienopiridina ed il 6,8% ASA da solo. Tra i pazienti che hanno assunto una terapia antipiastrinica doppia il 98,8% ha assunto clopidogrel, lo 0,9% ticlopidina e lo 0,3% prasugrel. I pazienti hanno avuto la prima dose di rivaroxaban da un minimo di 24 ore fino a 7 giorni (tempo medio 4,7 giorni) dopo il ricovero ospedaliero, ma il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell’evento di SCA, compresa la procedura di rivascolarizzazione e quando la terapia parenterale anticoagulante sarebbe normalmente interrotta.
Sia il regime con 2,5 mg due volte al giorno che quello con 5 mg due volte al giorno si sono dimostrati
efficaci nel ridurre ulteriormente l’incidenza di eventi cardiovascolari a fronte di trattamento antipiastrinico standard. Il regime con 2,5 mg due volte al giorno ha ridotto la mortalità e vi è evidenza che una dose più bassa abbia avuto un rischio inferiore di emorragia; pertanto si raccomanda l’uso di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) da solo o con ASA più clopidogrel o ticlopidina per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo SCA con marcatori cardiaci elevati.
Nel confronto col placebo, rivaroxaban ha ridotto in maniera significativa l’endpoint primario composito di morte per evento cardiovascolare, IM o ictus. Il beneficio è stato evidenziato da una riduzione di morte per evento cardiovascolare e IM e si è rivelato presto con un effetto del trattamento costante per l’intero periodo di trattamento (vedere Tabella 4 e Figura 1). Anche il primo endpoint secondario (morte per qualsiasi causa, IM o ictus) è stato ridotto in maniera significativa. Un’analisi retrospettiva aggiuntiva ha mostrato una riduzione nominalmente significativa nella percentuale di incidenza di trombosi dello stent paragonata a placebo (vedere Tabella 4). Le percentuali di incidenza per il principale outcome di sicurezza (innesto di bypass arterioso non coronarico (CABG) eventi emorragici maggiori TIMI) sono state più alte nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto a quelli che hanno assunto placebo (vedere Tabella 6). Comunque la percentuale di incidenza è stata dello stesso livello tra rivaroxaban e placebo riguardo i fattori di eventi di sanguinamento fatali, ipotensione che richiede trattamento con agenti inotropici endovenosi ed intervento chirurgico per sanguinamenti in corso.
Nella Tabella 5, vengono presentati i risultati di efficacia dei pazienti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI). I risultati di sicurezza in questo sottogruppo di pazienti sottoposti a PCI sono stati paragonabili con quelli complessivi di sicurezza.
I pazienti con elevati biomarcatori (troponina o CK-MB) e senza pregresso ictus/TIA hanno costituito l’80% della popolazione dello studio. Anche i risultati di questa popolazione di pazienti sono stati in linea con i risultati di efficacia e sicurezza complessivi.
Tabella 4: Risultati di efficacia da ATLAS ACS 2 TIMI 51 di fase III
| Popolazione dello studio | Pazienti con recente sindrome coronarica acuta a) | |
| Dose di trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno,No=5.114 n (%)Hazard Ratio (HR) (IC 95%) e p-value b) | Placebo No=5.113 n (%) |
| Morte cardiovascolare; IM o ictus | 313 (6,1 %)0,84 (0,72, 0,97) p=0,020 * | 376 (7,4 %) |
| Morte per cause di ogni tipo, IM o ictus | 320 (6,3 %)0,83 (0,72, 0, 97) p=0, 016 * | 386 (7,5 %) |
| Morte cardiovascolare | 94 (1,8 %)0,66 (0,51, 0, 86) p=0,002 * | 143 (2,8 %) |
| Morte per cause di ogni tipo | 103 (2,0 %)0,68 (0,53, 0, 87) p=0,002 * | 153 (3,0 %) |
| IM | 205 (4,0 %)0,90 (0,75, 1, 09) p=0,270 | 229 (4,5 %) |
| Ictus | 46 (0,9 %)1,13 (0,74, 1,73) p=0,562 | 41 (0,8 %) |
| Trombosi da stent | 61 (1,2 %)0,70 (0,51, 0,97) p=0,033 * | 87 (1,7 %) |
a) Il set del intent to treat analysis modificato (intent to treat total analysis settato per trombosi da stent)
b) Vs. placebo; Log-Rank p-value
* Statisticamente superiore
** Nominalmente significativo
Tabella 5: Risultati di efficacia da ATLAS ACS 2 TIMI 51 di fase III in pazienti sottoposti a PCI
| Popolazione dello studio | Pazienti con recente sindrome coronarica acuta sottoposti a PCI a) | |
| Dose di trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno,No=3.114n (%)HR (IC 95%) e p-value b) | PlaceboNo=3.096 n (%) |
| Morte cardiovascolare; IM o ictus | 153 (4,9 %)0,94 (0,75, 1,17) p=0,572 | 165 (5,3 %) |
| Morte cardiovascolare | 24 (0,8 %)0,54 (0,33, 0,89) p=0,013 ** | 45 (1,5 %) |
| Morte per cause di ogni tipo | 31 (1,0 %)0,64 (0,41, 1,01) p=0,053 | 49 (1,6 %) |
| IM | 115 (3,7 %)1,03 (0,79, 1,33) p=0,829 | 113 (3,6 %) |
| Ictus | 27 (0,9 %)1,30 (0,74, 2,31) p=0,360 | 21 (0,7 %) |
| Trombosi di stent | 47 (1,5 %)0,66 (0,46, 0,95) p=0,026 ** | 71 (2,3 %) |
a) Il set del intent to treat analysis modificato (intent to treat total analysis settato per trombosi da stent)b) Vs. placebo; Log-Rank p-value
** Nominalmente significativo
Tabella 6: Risultati di sicurezza da ATLAS ACS 2 TIMI 51 di fase III
| Popolazione dello studio | Pazienti con recente sindrome coronarica acuta a) | |
| Dose di trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno,No=5.115 n (%)HR (IC 95%) e p-value b) | Placebo No=5.125 n (%) |
| Non-CABG eventi disanguinamento maggiore TIMI | 65 (1,3 %)3,46 (2,08, 5,77) p=< 0,001 * | 19 (0,4 %) |
| Eventi di sanguinamento fatali | 6 (0,1 %)0,67 (0,24, 1,89) p=0,450 | 9 (0,2 %) |
| Emorragia intracranica sintomatica | 14 (0,3 %)2,83 (1,02, 7,86) p=0,037 | 5 (0,1 %) |
| Ipotensione che necessita trattamento con agentiinotropici endovenosi | 3 (0,1 %) | 3 (0,1 %) |
| Intervento chirurgico per sanguinamento in corso | 7 (0,1 %) | 9 (0,2 %) |
| Trasfusione di 4 o più unitàdi sangue per un periodo di 48 ore | 19 (0,4 %) | 6 (0,1 %) |
a) Popolazione di sicurezza, in trattamento
b) Vs. placebo; Log-Rank p-value
* Statisticamente significativo
Figura 1: Tempo di prima comparsa dell’endpoint principale di efficacia (morte cardiovascolare, IM o ictus)
LEGENDA Figura 1: Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno
Tasso cumulative di eventi (%)
Hazard Ratio; 0,84; IC 95%: (0,72, 0,97); p-value=0,020
Giorni correlati dopo randomizzazione
No. di pazienti a rischio
MCC/PAD
Lo studio COMPASS di fase III (27.395 pazienti, 78,0% maschi, 22,0% femmine) ha dimostrato l’efficacia e sicurezza di rivaroxaban nella prevenzione di un insieme di morte cardiovascolare, IM, ictus in pazienti con MCC o PAD sintomatica ad alto rischio di eventi ischemici. I pazienti sono stati seguiti mediamente per 23 mesi e massimo 3,9 anni.
I soggetti non necessitanti di trattamento continuato con un inibitore della pompa protonica sono stati assegnati casualmente a pantoprazolo o placebo. Tutti i pazienti sono stati randomizzati nella modalità 1: 1: 1 a rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno/ASA 100 mg una volta al giorno, a rivaroxaban 5 mg due volte al giorno o ad ASA 100 mg una volta al giorno da solo ed i loro corrispondenti placebo.
I pazienti con MCC avevano MCC multivasale e/o IM pregresso. Riguardo ai pazienti < 65 anni di età è stata richiesta aterosclerosi riguardante almeno due letti vascolari o almeno due rischi cardiovascolari aggiuntivi.
I pazienti con PAD avevano interventi pregressi come bypass chirurgico o angioplastica percutanea transluminale o amputazione di piede o arto a causa di malattia vascolare arteriosa oppure claudicatio intermittens con rapporto della pressione sanguigna della caviglia/ braccio <0,90 e/o stenosi arteriosa periferica significative oppure rivascolarizzazione della carotide pregressa o stenosi della carotide asintomatica ≥ 50%.
I criteri di esclusione hanno compreso la necessità di terapia antipiastrinica doppia od altre terapie antipiastriniche non ASA oppure terapia anticoagulante orale ed i pazienti con alto rischio emorragico o insufficienza cardiaca con frazione di eiezione < 30 % oppure New York Heart Association classe III o IV, oppure qualsiasi ictus ischemico, non lacunare entro 1 mese o ictus emorragico o lacunare nell’anamnesi.
Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione ad ASA 100 mg una volta al giorno si è dimostrato superiore ad ASA 100 mg nella riduzione del riscontro composito principale di morte cardiovascolare, IM, ictus (vedere Tabella 7 e Figura 2).
Si è riscontrato un aumento significativo del principale outcome di sicurezza (eventi emorragici maggiori secondo ISTH modificato) nei pazienti trattati con riveroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione ad ASA 100 mg una volta al giorno rispetto a pazienti che hanno assunto ASA 100 mg (vedere Tabella 8).
Riguardo all’outcome principale di efficacia, il beneficio osservato con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più ASA 100 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno è stato HR=0,89 (IC 95% 0,7-1,1) nei pazienti ≥ 75 anni (incidenza: 6,3% vs 7,0%) e HR=0,70 (IC 95% 0,6-0,8) nei pazienti < 75 anni (3,6% vs 5,0%). Riguardo l’emorragia maggiore secondo ISTH modificato, l’aumento del rischio osservato è stato HR=2,12 (IC 95% 1,5-3,0) nei pazienti ≥ 75 anni (5,2% vs 2,5%) e HR=1,53 (IC 95% 1,2-
1,9) nei pazienti < 75 anni (2,6% vs 1,7%).
L’impiego di pantoprazolo 40 mg una volta al giorno in aggiunta a farmaco di studio antipiastrinico in pazienti senza necessità di un inibitore della pompa protonica non ha mostrato alcun beneficio nel prevenire eventi del tratto gastrointestinale superiore (cioè un insieme di sanguinamento gastrointestinale del tratto superiore, ulcera gastrointestinale del tratto superiore o blocco o perforazione del tratto gastrointestinale superiore); la percentuale d’incidenza di eventi del tratto gastrointestinale superiore è stata di 0,39/100 anni/paziente nel gruppo con pantoprazolo 40 mg una volta al giorno e 0,44/100 anni/paziente nel gruppo con placebo una volta al giorno.
Tabella 7: Risultati di efficacia da COMPASS fase III
| Popolazione dello studio | Pazienti con MCC/PAD a) | |||||
| Dose di trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg bid in associazione con ASA 100 mg una volta al giornoNo=9.152 | ASA 100 mg odNo=9.126 | ||||
| Pazienti con eventi | KM % | Pazienti con eventi | KM % | HR(IC 95%) | p-value b) | |
| Ictus, IM o morte cardiovascolare | 379 (4,1 %) | 5,20 % | 496 (5,4 %) | 7,17% | 0,76(0,66;0,86) | p=0,00004 * |
| - Ictus | 83 (0,9 %) | 1,17 % | 142 (1,6 %) | 2,23 % | 0,58(0,44;0,76) | p=0,00006 |
| - IM | 178 (1,9 %) | 2,46 % | 205 (2,2 %) | 2,94 % | 0,86(0,70;1,05) | p=0,14458 |
| - Morte cardiovascolare | 160 (1,7 %) | 2,19 % | 203 (2,2 %) | 2,88 % | 0,78(0,64;0,96) | p=0,02053 |
| Mortalità per tutte le cause | 313 (3,4 %) | 4,50 % | 378 (4,1 %) | 5,57 % | 0,82(0.71;0.96) | |
| Ischemia degliarti acuta | 22 (0,2 %) | 0,27 % | 40 (0,4 %) | 0,60 % | 0,55(0,32;0,92) | |
a) Set di intention to treat analysis, analisi primaria
b) vs ASA 100 mg; Log-Rank p-value * La riduzione dell’outcome primariodi efficacia è stata
statisticamente superiore.
bid: bis in die (due volte al giorno); CI: intervallo di confidenza; KM %: stime di Kaplan-Meier sull’incidenza cumulativa, Rischio calcolato a 900 giorni; CV: cardiovascolare; IM: infarto del miocardio; od: una volta al giorno
Tabella 8: Risultati di sicurezza da COMPASS fase III
| Popolazione dello studio | Pazienti con MCC/PAD a) | ||
| Dose di trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg bid in associazione con ASA 100 mg odNo=9.152n (rischio cum. %) | ASA 100 mg odNo=9.126n (rischio cum. %) | Hazard Ratio (IC 95%)p-value b) |
| Sanguinamento maggiore secondo ISTH modificato | 288 (3,9 %) | 170 (2,5 %) | 1,70 (1,40;2,05) p=0,00001 |
| - Eventi di sanguinamento fatali | 15 (0,2 %) | 10 (0,2 %) | 1,49 (0,67;3,33)p=0,32164 |
| - Sanguinamento sintomatico in organi critici (non-fatale) | 63 (0,9 %) | 49 (0,7 %) | 1,28 (0,88;1,86) p=0,19679 |
| - Sanguinamento nel sitochirurgico necessitante reintervento (non fatale, non in organo critico) | 10 (0,1 %) | 8 (0,1 %) | 1,24 (0,49;3,14) p=0,65119 |
| - Sanguinamento necessitante ricovero ospedaliero (non fatale, non in organo critico, nonnecessitante reintervento) | 208 (2,9 %) | 109 (1,6 %) | 1,91 (1,51;2,41) p=0,00001 |
| - Con ricovero | 172 (2,3 %) | 90 (1,3 %) | 1,91 (1,48;2,46) p=0,00001 |
| - Senza ricovero | 36 (0,5 %) | 21 (0,3 %) | 1,70 (0,99;2,92)p=0,04983 |
| Sanguinamento gastrointestinale maggiore | 140 (2,0 %) | 65 (1,1 %) | 2,15 (1,60;2,89) p=0,00001 |
| Emorragia intracranica maggiore | 28 (0,4 %) | 24 (0,3 %) | 1,16 (0,67;2,00)p=0,59858 |
a) Set di intention to treat analysis, analisi primaria b) vs ASA 100 mg; Log-Rank p-value
bid: bis in die (due volte al giorno); CI: intervallo di confidenza; Rischio cum.: rischio di incidenza cumulativa (stime di Kaplan-Meier) a 30 mesi; ISTH: Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi; od: una volta al giorno
Figura 2: Tempo di prima insorgenza dell’outcome primario di efficacia (ictus, infarto del miocardio, morte cardiovascolare) nel COMPASS
LEGENDA Figura 2: Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno; ASA 100 mg una volta al giorno stime di Kaplan-Meier (%) a 30 mesi
Probabilità cumulativa (%)
Confronto Hazard Ratio (IC 95%) Giorni dalla randomizzazione
Numero dei soggetti a rischio
bid: bis in die (due volte al giorno); od: una volta al giorno; CI: intervallo di confidenza
Pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a seguito di PAD sintomatica Nello studio pivotal in doppio cieco di fase III VOYAGER PAD, 6.564 pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore (procedura chirurgica o endovascolare, compresa quella ibrida) a seguito di PAD sintomatica sono stati assegnati a caso ad uno dei due gruppi per trattamento antipiastrinico: rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione con ASA 100 mg una volta al giorno, oppure ASA 100 mg una volta al giorno in modalità 1:1. Ai pazienti è stato permesso di assumere in aggiunta una dose standard di clopidogrel una volta al giorno fino a 6 mesi. L’obiettivo dello studio era dimostrare l’efficacia e sicurezza di rivaroxaban più ASA nella prevenzione dell’infarto del miocardio, ictus ischemico, morte cardiovascolare, ischemia acuta dell’arto o i amputazione maggiore ad eziologia vascolare nei pazienti dopo
recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a seguito di PAD sintomatica. Pazienti di età ≥ 50 con documentata PAD aterosclerotica sintomatica dell’arto inferiore da moderata a grave riscontrata da tutto quello che segue: Sono stati inclusi clinicamente (cioè limitazioni funzionali), anatomicamente (cioè riscontro per immagini di PAD distale verso l’arteria iliaca esterna) ed emodinamicamente (indice caviglia-braccio [ABI] ≤ 0,80 oppure indice alluce-braccio [TBI] ≤ 0,60 per pazienti con storia pregressa di rivascolarizzazione dell’arto oppure ABI ≤ 0,85 o TBI ≤ 0,65 per pazienti con storia pregressa di rivascolarizzazione dell’arto. Sono stati esclusi i pazienti con necessità di terapia antipiastrinica doppia per 6 mesi o di qualsiasi terapia antipiastrinica aggiuntiva diversa da ASA e clopidogrel o terapia anticoagulante orale, così come i pazienti con emorragia intracranica, ictus o TIA all’anamnesi o i pazienti con eGFR < 15 ml/min.
La durata media di follow up è stata di 24 mesi ed il follow up massimo di 4,1 anni. L’età media dei pazienti
arruolati è stata di 67 anni ed il 17% della popolazione arruolata aveva > 75 anni. Il tempo mediano dalla procedura di rivascolarizzazione di valutazione per iniziare il trattamento dello studio è stato 5 giorni nella popolazione complessiva (6 giorni dopo rivascolarizzazione chirurgica e 4 giorni dopo quella endovascolare comprese le procedure ibride). Complessivamente il 53,0% dei pazienti ha ricevuto una terapia con clopidogrel di fondo a breve termine con una durata media di 31 giorni. In linea col protocollo di studio il trattamento dello studio poteva essere iniziato al più presto, ma non più tardi di 10 giorni dopo una procedura riuscita di rivascolarizzazione ed una volta che l’emostasi fosse accertata.
Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione con ASA 100 mg una volta al giorno è stato superiore nella riduzione del l’outcome primariocomposito di infarto del miocardio, ictus ischemico, morte cardiovascolare, ischemia acuta dell’arto e amputazione maggiore ad eziologia vascolare rispetto al solo ASA (vedere Tabella 9). L’outcome primario di sicurezza su eventi emorragici maggiori TIMI è risultato aumentato nei pazienti trattati con rivaroxaban ed ASA, con nessun incremento di sanguinamento fatale o intracranico (vedere Tabella 10).
L’outcome secondario di efficacia è stato investigato in un ordine preordinato e gerarchico (vedere Tabella 9).
Tabella 9: Risultati di efficacia da VOYAGER PAD fase III
| Popolazione dello studio | Pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a seguito di PAD sintomatica a) | ||
| Dose di trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg bid in associazione con ASA 100 mg odNo=3.286n (rischio cum. %) c) | ASA 100 mg odNo=3.278n (rischio cum. %)c) | Hazard Ratio (IC 95%) d) |
| Outcome primario di efficacia principale b) | 508 (15,5 %) | 584 (17,8 %) | 0,85 (0,76;0,96) p=0,0043 e)* |
| - IM | 131 (4,0 %) | 148 (4,5 %) | 0,88 (0,70;1,12) |
| - Ictus ischemico | 71 (2,2 %) | 82 (2,5 %) | 0,87 (0,63;1,19) |
| - Morte cardiovascolare | 199 (6,1 %) | 174 (5,3 %) | 1,14 (0,93;1,40) |
| - Ischemia acuta degli arti f) | 155 (4,7 %) | 227 (6,9 %) | 0,67 (0,55;0,82) |
| - Amputazione maggiore ad eziologia vascolare | 103 (3,1 %) | 115 (3,5 %) | 0,89 (0,68;1,16) |
| Outcome secondario di efficacia | |||
| Indice non pianificato di Rivascolarizzazione dell’arto a seguito di ischemia recidivadell’arto | 584 (17,8 %) | 655 (20,0 %) | 0,88 (0,79;0,99) p=0,0140 e)* |
| Ospedalizzazione per causa coronarica o periferica (artoinferiore) di natura trombotica | 262 (8,0 %) | 356 (10,9 %) | 0,72 (0,62;0,85) p=0,0001 e)* |
| Mortalità per tutte le cause | 321 (9,8 %) | 297 (9,1 %) | 1,08 (0,92;1,27) |
| Eventi di TEV | 25 (0,8 %) | 41 (1,3 %) | 0,61 (0,37;1,00) |
a) Set dell’ intention to treat analysis, analisi primaria; giudicato da ICAC
b) Aggregato di IM, ictus ischemico, morte cardiovascolare (morte cardiovascolare e morte per causa ignota), ischemia acuta dell’arto e amputazione maggiore di eziologia vascolare
c) È presa in considerazione solo la prima insorgenza dell’evento di riscontro sotto analisi entro l’ambito di dati da un soggetto
d) HR (IC 95%) si basa sul modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato (Cox proportional hazards model stratified) per tipo di procedura e utilizzo di clopidogrel con il trattamento come unica covariata.
e) Il p-value unilaterale si basa sul test dei ranghi logaritmici secondo il tipo di procedura ed utilizzo di clopidogrel col trattamento come fattore.
f) L’ischemia acuta dell’arto viene definita come improvviso significativo peggioramento della perfusione
dell’arto, con un nuovo deficit del battito o con necessità di intervento terapeutico (cioè trombolisi o trombectomia oppure rivascolarizzazione urgente) e richiedente ospedalizzazione.
* L’outcome di riduzione di efficacia è stato statisticamente superiore.
ALI: Ischemia acuta dell’arto; bid: bis in die (due volte al giorno); od: una volta al giorno; CI: intervallo di confidenza; IM: infarto del miocardio; CV: cardiovascolare; ICAC: Comitato di Valutazione Clinica Indipendente
Tabella 10: Risultati di sicurezza da VOYAGER PAD di fase III
| Popolazione dello studio | Pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a seguito di PAD sintomatica a) | ||
| Dose di trattamento | Rivaroxaban 2,5 mg bid in associazione con ASA 100 mg odNo=3.256n (rischio cum. %) b) | ASA 100 mg odNo=3.248n (rischio cum. %)b) | Rapporto di rischio(IC 95%) c)Valore di p-d) |
| Sanguinamento Maggiore TIMI: (CABG / non-CABG) | 62 (1,9 %) | 44 (1,4 %) | 1,43 (0,97;2,10) p=0,0695 |
| - Sanguinamento fatale | 6 (0,2 %) | 6 (0,2 %) | 1,02 (0,33;3,15) |
| - Sanguinamento intracranico | 13 (0,4 %) | 17 (0,5 %) | 0,78 (0,38;1,61) |
| - Sanguinamento evidente correlato con caduta di Hb ≥ 5 g/dl/ Hct ≥ 15% | 46 (1,4 %) | 24 (0,7 %) | 1,94 (1,18;3,17) |
| Sanguinamento Maggiore secondo ISTH | 140 (4,3 %) | 100 (3,1 %) | 1,42 (1,10;1,84) p=0,0068 |
| - Sanguinamento fatale | 6 (0,2 %) | 8 (0,2 %) | 0,76 (0,26;2,19) |
| Sanguinamento critico di organo non fatale | 29 (0,9 %) | 26 (0,8 %) | 1,14 (0,67;1,93) |
| Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante secondoISTH | 246 (7,6 %) | 139 (4,3 %) | 1,81 (1,47;2,23) |
a) Insieme analitico sulla sicurezza (tutti i soggetti randomizzati con minimo una dose del farmaco oggetto dello studio), ICAC: Comitato di Valutazione Clinica Indipendente
b) N = numero dei soggetti con eventi, N = numero di soggetti a rischio, % = 100 * n/N, n/100 anni/paziente
= rapporto del numero di soggetti con gli eventi incidenti / aggregato al momento del rischio
c) HR (IC 95%) si basa sul modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato tramite il tipo di procedura e l’utilizzo di clopidogrel con il trattamento come unica covariata.
d) P-value bilaterale (two sided) si basa sul test dei ranghi logaritmici secondo il tipo di procedura ed utilizzo di clopidogrel col trattamento come fattore.
MCC con insufficienza cardiaca
Lo studio COMMANDER HF ha compreso 5.022 pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica (MCC) significativa dopo ospedalizzazione per scompenso cardiaco (SC); i pazienti sono stati assegnati random rispettivamente ad uno dei due gruppi di trattamento: rivaroxaban 2,5 due volte al giorno (N=2.507) o placebo corrispondente (N=2.515),. La durata media complessiva del trattamento di studio è stata di 504 giorni.
I pazienti dovevano avere avuto SC sintomatico per almeno 3 mesi e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FE) ≤ 40% entro un anno dall’arruolamento. La frazione di eiezione media allo stato basale è stata del 34% (IQR: 28%-38%) ed il 53% dei soggetti mostrava NYHA Classe III o IV.
L’analisi primaria dell’efficacia (cioè l’aggregato della mortalità multicausale, IM o ictus) non ha mostrato differenza statisticamente significativa tra il gruppo con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno ed il gruppo con placebo con un HR=0,94 (IC 95% 0,84-1,05), p=0,270. Riguardo la mortalità multicausale non si sono riscontrate differenze tra rivaroxaban e placebo nel numero di eventi (rapporto d’evento per 100 anni/paziente; 11,41 vs 11,63, HR: 0,98; IC 95%: da 0,87 a 1,10; p=0,743). I rapporti d’evento per IM per
100 anni/paziente (rivaroxaban vs. placebo) sono stati 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; IC 95%: da 0,63 a 1,08; p=0,165) e per ictus i rapporti d’evento per 100 anni/paziente sono stati 1,08 vs 1,62 (HR: 0,66; IC 95%: da 0,47 a 0,95; p=0,023). Il principale outcome di sicurezza (cioè aggregato di emorragia fatale o sanguinamento in distretto critico con potenziale di disabilità permanente) è comparso rispettivamente in 18 (0,7%) pazienti nel gruppo di trattamento con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno e in 23 pazienti (0,9%) nel gruppo placebo, (HR=0,80; IC 95% 0,43-1,49; p=0,484). Si è verificato un aumento statisticamente significativo in sanguinamenti maggiori secondo ISTH nel gruppo con rivaroxaban rispetto a quello con placebo (rapporto evento per 100 anni/paziente: 2,04 vs 1,21, HR 1,68; IC 95%: da 1,18 a 2,39; p=0,003).
Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve e moderata gli effetti del trattamento per il sottogruppo di studio COMPASS sono stati simili a quelli riscontrati in tutta la popolazione dello studio (vedere paragrafo MCC/PAD).
Pazienti ad alto rischio con sindrome antifosfolipidica con positività tripla
In uno studio multicentrico in aperto randomizzato sponsorizzato da ricercatore con aggiudicazione dell'endpoint in cieco, rivaroxaban è stato messo a confronto con warfarin in pazienti con storia di trombosi ad alto rischio di eventi tromboembolici, a cui era stata posta una diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi (positivi a tutti e 3 i test per anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupoide, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti-beta 2 glicoproteina I. Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo l’arruolamento di 120 pazienti a causa di un esubero di eventi tra i pazienti del braccio con rivaroxaban. Il follow up medio è stato di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati per rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min) e 61 per warfarin (INR 2,0-3,0). Eventi tromboembolici sono insorti nel 12% dei pazienti assegnati al rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti del miocardio). Non si sono riportati eventi nel gruppo di pazienti assegnati a warfarin. Sanguinamento importante è comparso in 4 pazienti (7%) del gruppo con rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo con warfarin.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Assorbimento
Rivaroxaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (Cmax) che si riscontrano da 2 a 4 ore dopo l'assunzione della compressa.
L’assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80 - 100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo. L'assunzione con il cibo non influisce sull'AUC o la Cmax di rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10 mg. Le compresse di rivaroxaban 2,5 mg e 10 mg possono essere assunte con o senza cibo.
Le farmacocinetiche di rivaroxaban sono grosso modo lineari fino a circa 15 mg una volta al giorno. A dosi più elevate di rivaroxaban l’assorbimento è limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento all’aumentare della dose. Questo è più marcato a digiuno rispetto a dopo i pasti. La variabilità delle farmacocinetiche di rivaroxaban è moderata con una variabilità interindividuale (CV%) compresa tra il 30% e il 40%.
L’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio nel tratto gastrointestinale. Si è riscontrata una diminuzione dell’AUC del 29% e del 56% rispetto alle compresse quando il granulato di rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione viene ulteriormente ridotta quando rivaroxaban è rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente.Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distale dallo stomaco deve essere evitata in quanto ciò può portare ad un assorbimento ridotto e conseguentemente a una ridotta esposizione al rivaroxaban.
La biodisponibilità (AUC e Cmax) è stata equiparabile rispetto alla compressa intera nella somministrazione di
rivaroxaban 20 mg per via orale come compressa frantumata mischiata a purea di mele o in sospensione in acqua e come somministrazione per mezzo di sondino nasogastrico seguito da un pasto liquido. Dato il profilo farmacocinetico dose-proporzionale predittivo di rivaroxaban, i risultati di biodisponibilità derivanti da questo studio sembrano essere applicabili a dosi più basse di rivaroxaban.
Distribuzione
Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92%-95%, con la siero albumina che è il principale legante. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss di circa 50 litri.
Biotrasformazione ed eliminazione
Approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva.
Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein, proteina resistente del carcinoma della mammella). Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5 - 9 ore nei soggetti giovani, e con un’emivita terminale di 11 - 13 ore negli anziani.
Popolazioni speciali
Sesso di appartenenza
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nelle farmacocinetiche e nelle farmacodinamiche tra i pazienti di sesso maschile e femminile.
Popolazione anziana
Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi di circa 1,5 volte superiori, soprattutto dovuti alla (apparente) ridotta clearance renale e totale. Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio.
Differenti categorie di peso
I valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio.
Differenze interetniche
Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti fra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban.
Compromissione epatica
Nei pazienti cirrotici con lieve compromissione della funzione epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata significativamente aumentata di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del farmaco non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata compromissione della funzione renale.
Non sono disponibili dati sui pazienti con grave compromissione epatica.
L’inibizione dell’attività del Fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte nei pazienti con moderata compromissione epatica rispetto ai volontari sani; anche il prolungamento del PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della retta di correlazione PK/PD tra concentrazione e PT.
Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
È stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, sulla base della determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione della funzione renale lieve (clearance della creatinina 50 - 80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con compromissione della funzione renale lieve, moderata e grave, l’inibizione complessiva dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di un fattore 1,5, 1,9 e 2,0 in confronto ai volontari sani; similmente, il PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.
A causa dell'elevato legame con le proteine plasmatiche non è previsto che rivaroxaban sia dializzabile.
Si sconsiglia l'uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere paragrafo 4.4).
Dati farmacocinetici nei pazienti
Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno per la prevenzione di eventi aterotrombotici con SCA la media geometrica della concentrazione (intervallo di predizione 90%) dopo 2-4 ore e circa 12 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 47 (13 – 123) e 9,2 (4,4 – 18) μg/l.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del Fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del Fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di regressione lineare generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti usati per il PT, lo slope differisce considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s/(100 µg/l). I risultati delle analisi di FC/FD in fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni non sono state verificate per quello che riguarda le indicazioni SCA e MCC/PAD.
Informazioni farmaceutiche - RIVAROXABAN 2,5 MG
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Povidone
Amido, pregelatinizzato Crospovidone
Sodio laurilsolfato Magnesio stearato
Rivestimento Ipromellosa E464 Titanio diossido E171 Macrogol 4000 E1521
Ossido di ferro giallo E172
3 anni
Compresse frantumate
Le compresse di rivaroxaban frantumate sono stabili in acqua o in purea di mela fino a 4 ore.
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
Blister in PVC/PVDC/Alluminio
Confezioni da 20, 20x1, 28, 28x1, 56, 56x1, 196 e 196x1 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessun requisito particolare. Frantumazione delle compresse
Le compresse di rivaroxaban possono essere frantumate e messe in sospensione in 50 ml di acqua e
somministrate tramite sondino nasogastrico o sonda gastrica per nutrizione dopo conferma di collocamento della sonda. Dopo la procedura la sonda deve essere irrorata con acqua. Siccome l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, la somministrazione distale di rivaroxaban dallo stomaco deve essere evitata, in quanto ciò piò portare ad un assorbimento ridotto e di conseguenza ad una ridotta esposizione al principio attivo. Non si richiede un’alimentazione enterale dopo somministrazione di compresse da 2,5 mg.