VIMKUNYA 0,8 ML SOSPENSIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRE-RIEMPITA

Categoria farmacoterapeutica: altri vaccini virali, codice ATC: non ancora assegnato Meccanismo d’azione

VIMKUNYA è un vaccino proteico ricombinante adiuvato a base di VLP. Le VLP non possono infettare le cellule, riprodursi o causare malattia. L’esatto meccanismo di protezione contro l’infezione e/o la malattia da CHIKV non è stato determinato. Si ritiene che VIMKUNYA possa indurre una protezione contro l’infezione da CHIKV mediante la generazione di anticorpi neutralizzanti rivolti contro le proteine C, E1 ed E2 del virus CHIKV contenute in VIMKUNYA, con conseguente neutralizzazione del virus vivo. Viene aggiunto un adiuvante per aumentare l’entità delle risposte immunitarie mediate dal vaccino.

Immunogenicità

Non sono disponibili dati di efficacia per VIMKUNYA. L’efficacia clinica è stata dedotta dalla soglia del titolo di anticorpi neutralizzanti specifici per CHIKV dopo la vaccinazione.

Una soglia ≥ 100 del titolo di anticorpi sierici neutralizzanti (serum neutralising antibody, SNA) anti-CHIKV, in grado di neutralizzare l’80% di CHIKV, come da misurazioni mediante saggio di neutralizzazione in vitro, è stata scelta come marcatore surrogato in grado di prevedere la protezione contro la malattia causata da CHIKV, definita sierorisposta. Questa soglia è stata determinata sulla base di uno studio sieroepidemiologico prospettico in soggetti con pregressa esposizione a CHIKV e di uno studio di trasferimento passivo/challenge su primati non umani (non-human primate, NHP) utilizzando campioni sierici aggregati di partecipanti vaccinati con il vaccino VIMKUNYA.

L’immunogenicità di una dose singola da 40 microgrammi di VIMKUNYA è stata valutata nel corso di due studi principali condotti negli Stati Uniti: uno studio clinico di fase 3 in adolescenti e adulti di

età compresa tra 12 e < 65 anni (Studio 1) e uno studio clinico di fase 3 in adulti di età ≥ 65 anni (Studio 2). I partecipanti a entrambi gli studi di fase 3 sono stati seguiti per 6 mesi dopo la vaccinazione. La differenza in termini di tasso di sierorisposta in base ai titoli SNA anti-CHIKV (vaccino VIMKUNYA meno placebo) e la media geometrica dei titoli (geometric mean titre, GMT) SNA anti-CHIKV 21 giorni dopo la vaccinazione (visita prevista nello studio nel giorno 22) erano entrambe endpoint co-primari. Il tasso di sierorisposta (seroresponse rate, SRR) era definito come la percentuale di soggetti che aveva raggiunto un titolo SNA NT80 anti-CHIKV ≥ 100. I soggetti immunocompromessi e quelli che avevano ricevuto immunosoppressori entro i 6 mesi precedenti lo screening sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

Studio 1

Questo studio era uno studio clinico principale di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, condotto negli Stati Uniti. In totale, 3 258 partecipanti sani di età compresa tra 12 e < 65 anni (età media: 39 anni [intervallo: 12-64]) sono stati randomizzati in un rapporto di 2:2:2:1 all’interno di ciascuna fascia di età (da 12 a < 18 anni (n = 254; 7,8%), da 18 a < 46 anni (n = 1 906; 58,5%) e da 46 a < 65 anni (n = 1 098; 33,7%)) a ricevere uno dei tre lotti di VIMKUNYA prodotti consecutivamente, sotto forma di singola dose intramuscolare da

40 microgrammi in siringa preriempita, oppure placebo. Nella popolazione randomizzata, 1 591 soggetti (48,8%) erano di sesso maschile e 1 667 (51,2%) erano di sesso femminile. I

partecipanti sieropositivi al basale [definiti da un titolo anti-CHIKV ≥ 15 (≥ limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantitation, LLOQ)) del saggio al giorno 1, prima della vaccinazione] erano 69, di cui 63 nel gruppo VIMKUNYA e 6 nel gruppo placebo.

È stata analizzata la risposta immunitaria di 2 559 partecipanti (popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità [immunogenicity evaluable population, IEP]) che hanno ricevuto VIMKUNYA e di 424 partecipanti che hanno ricevuto placebo. Al basale (prima della vaccinazione), tutti i partecipanti della popolazione IEP erano sieronegativi agli anticorpi neutralizzanti anti-CHIKV. Il confronto tra la risposta a VIMKUNYA e al placebo in base ai titoli SNA anti-CHIKV nelle visite previste nello studio nei giorni 8, 15, 22 e 183, misurata come differenza clinicamente rilevante in termini di tasso di sierorisposta e GMT, è mostrato nella Tabella 2 e nella Tabella 3.

Tabella 2: Tasso di sierorisposta (seroresponse rate, SRR) in base ai titoli SNA anti-CHIKV nelle visite nei giorni 8, 15, 22 e 183 per lo Studio 1 di fase 3 (da 12 a < 65 anni di età) (popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità)

IC = intervallo di confidenza; SNA = anticorpi sierici neutralizzanti, SRR = tasso di sierorisposta

a n è il numero di partecipanti con sierorisposta (titolo ≥ 100), diviso per N, il numero totale di partecipanti nel gruppo.

b Gli IC al 95% per i tassi di sierorisposta sono calcolati secondo il metodo di Wilson.

c La differenza fra i tassi di sierorisposta è (VIMKUNYA meno placebo); gli IC al 95% sono calcolati secondo il metodo del punteggio ibrido di Newcombe. Superiorità statistica rispetto al placebo e limite inferiore dell’IC

al 95% a 2 code per la differenza nei tassi di sierorisposta tra il gruppo VIMKUNYA e il gruppo placebo ≥ 70% (considerato clinicamente significativo).

d Il valore p è ricavato da un test del chi quadro a due code per l’uguaglianza delle percentuali di sierorisposta tra i gruppi.

GMT = media geometrica dei titoli, IEP = popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità, N = IEP totale, SNA = anticorpi sierici neutralizzanti.

Per quanto riguarda i risultati della GMT, ai valori che non raggiungevano un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 15 è stato attribuito il valore LLOQ/2 = 7,5.

IEP: partecipanti esposti che non presentavano SNA anti-CHIKV misurabili al giorno 1, avevano un risultato valutabile per un campione di siero al giorno 22 all’interno della finestra di analisi (dal giorno 19 al giorno 27, estremi inclusi) e non presentavano deviazioni dal protocollo che comportassero l’esclusione, come definite prima della chiusura del database o dell’apertura del cieco (se del caso).

a I giorni 8, 15, 22 e 183 corrispondono rispettivamente a 7, 14, 21 e 182 giorni dopo la vaccinazione con VIMKUNYA.

a n è il numero di partecipanti con un risultato disponibile per un campione nella visita in questione.

c Le stime della media geometrica dei titoli, insieme ai rispettivi IC al 95%, sono ricavate da un modello ANOVA avente sito e gruppo di trattamento come effetti fissi, assumendo la normalità dei titoli logaritmici. Il rapporto delle GMT e gli IC al 95% sono ricavati dallo stesso modello. Il valore p verifica l’equivalenza delle GMT per gruppo su scala logaritmica (vale a dire, rapporto delle GMT uguale a 1).

d Valore p nominale (non sono stati applicati aggiustamenti formali per confronti multipli).

Studio 2

Questo studio era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, con disegno a gruppi paralleli, con due gruppi di trattamento (VIMKUNYA oppure placebo). Lo studio, multicentrico e condotto negli Stati Uniti, ha arruolato 413 partecipanti sani di età ≥ 65 anni. I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 a ricevere una dose singola da

40 microgrammi di VIMKUNYA oppure placebo. La popolazione target era composta da adulti di età

≥ 65 anni (età media: 71 anni [intervallo: 65-95]) stratificati per sottogruppi di età (da 65 a < 75 anni (n = 318; 77%) e ≥ 75 anni (n = 95; 23%)). Nella popolazione randomizzata, 171 partecipanti (41%) erano uomini e 242 (59%) erano donne. I partecipanti a questo studio sono stati seguiti per un massimo di 6 mesi dopo la vaccinazione. I partecipanti sieropositivi al basale [definiti da un titolo anti-CHIKV ≥ 15 (≥ limite inferiore di quantificazione (LLOQ) al giorno 1, prima della vaccinazione] erano 15, di cui 5 nel gruppo VIMKUNYA e 10 nel gruppo placebo. La popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità era composta da 372 partecipanti, 189 dei quali hanno ricevuto VIMKUNYA e 183 dei quali hanno ricevuto placebo. Al basale (prima della vaccinazione), tutti questi partecipanti erano negativi agli anticorpi neutralizzanti anti-CHIKV.

Il confronto tra la risposta a VIMKUNYA e al placebo in base ai titoli SNA anti-CHIKV nelle visite previste nello studio nei giorni 15, 22 e 183, misurata come differenza clinicamente rilevante in termini di tasso di sierorisposta e GMT, è mostrato nella Tabella 4 e nella Tabella 5.

IC = intervallo di confidenza; SNA = anticorpi sierici neutralizzanti, SRR = tasso di sierorisposta

a n è il numero di partecipanti con sierorisposta (titolo ≥ 100), diviso per N, il numero totale di partecipanti nel gruppo.

b Gli IC al 95% per i tassi di sierorisposta sono calcolati secondo il metodo di Wilson.

c La differenza fra i tassi di sierorisposta è (VIMKUNYA meno placebo); gli IC al 95% sono calcolati secondo il metodo del punteggio ibrido di Newcombe. Superiorità statistica rispetto al placebo e limite inferiore dell’IC

al 95% a due code per la differenza nei tassi di sierorisposta tra il gruppo VIMKUNYA e il gruppo placebo

≥ 70% (considerato clinicamente significativo).

d Il valore p è ricavato da un test del chi quadro a due code per l’uguaglianza delle percentuali di sierorisposta tra i gruppi.

GMT = media geometrica dei titoli, IEP = popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità, N = IEP totale, SNA = anticorpi sierici neutralizzanti.

Per quanto riguarda i risultati della GMT, ai valori che non raggiungevano un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 15 è stato attribuito il valore LLOQ/2 = 7,5.

IEP: partecipanti esposti che non presentavano SNA anti-CHIKV misurabili al giorno 1, avevano un risultato valutabile per un campione di siero al giorno 22 all’interno della finestra di analisi (dal giorno 19 al giorno 27, estremi inclusi) e non presentavano deviazioni dal protocollo che comportassero l’esclusione, come definite prima della chiusura del database o dell’apertura del cieco (se del caso).

a I giorni 15, 22 e 183 corrispondono rispettivamente a 14, 21 e 182 giorni dopo la vaccinazione con VIMKUNYA.

a n è il numero di partecipanti con un risultato disponibile per un campione nella visita in questione.

c Le stime della media geometrica dei titoli, insieme ai rispettivi IC al 95%, sono ricavate da un modello ANOVA avente sito e gruppo di trattamento come effetti fissi, assumendo la normalità dei titoli logaritmici. Il rapporto delle GMT e gli IC al 95% sono ricavati dallo stesso modello. Il valore p verifica l’equivalenza delle GMT per gruppo su scala logaritmica (vale a dire, rapporto delle GMT uguale a 1).

d Valore p nominale (non sono stati applicati aggiustamenti formali per confronti multipli).

Negli studi di fase 3 (Studio 1, Studio 2), tra le diverse fasce di età, il tasso di sierorisposta (titolo SNA NT⁸⁰ anti-CHIKV ≥ 100) e la GMT misurati nel gruppo VIMKUNYA al giorno 22 (21 giorni dopo la vaccinazione) sono stati i seguenti: da 12 a < 18 anni: 97,0%, GMT 2 502; da 18 a < 46 anni: 98,3%,

GMT 1 878; da 46 a < 65 anni: 97,2%, GMT 1 175; da ≥ 65 a < 75 anni: 87,9%, GMT 726; e

≥ 75 anni: 85,0%, GMT 716.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con VIMKUNYA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’immunizzazione attiva per la prevenzione della malattia causata dal virus chikungunya (CHIKV) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Non pertinente.

Saccarosio Dipotassio fosfato

Potassio diidrogeno fosfato Sodio citrato

Acqua per preparazioni iniettabili Per l’adsorbente, vedere paragrafo 2.

In assenza di studi di compatibilità, questo vaccino non deve essere miscelato con altri medicinali.

3 anni

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Tenere la siringa nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

I dati di stabilità indicano che il vaccino rimane stabile per 4 ore se conservato a temperature comprese tra 8 °C e 25 °C e per almeno 24 ore se conservato a temperature comprese tra 0 °C e 2 °C. Trascorso questo periodo, VIMKUNYA deve essere utilizzato immediatamente oppure gettato. Queste informazioni servono a fornire una guida per gli operatori sanitari solo in caso di escursione termica temporanea.

Natura del contenitore

0,8 mL di sospensione in siringa preriempita monodose, costituita da un cilindro in vetro (di tipo I) con adattatore Luer lock (policarbonato), cappuccio rigido (polipropilene trasparente), chiusura in gomma (miscela di isoprene/bromobutile), tappo dello stantuffo in gomma (gomma clorobutilica), asta dello stantuffo (polipropilene bianco) e flangia di appoggio per le dita (polipropilene bianco).

La siringa preriempita è protetta da un vassoio inserito all’interno di una scatola di cartone. Presentazione

Confezioni da 1 siringa preriempita monodose (0,8 mL) senza ago.

Tenere il vaccino fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Istruzioni per la manipolazione e la somministrazione

Il vaccino deve essere maneggiato da un operatore sanitario adottando tecniche asettiche, per garantire la sterilità della dose.

Non miscelare VIMKUNYA con altri vaccini nella stessa siringa o nello stesso flaconcino.

Preparazione per l’uso

Chiusura in gomma

Flangia di appoggio per le dita

Cappuccio rigido

Cilindro in vetro

Stantuffo in gomma

Asta dello stantuffo

Adattatore Luer lock

• Estrarre la scatola del vaccino dal frigorifero (2 °C – 8 °C).

  Ispezione della siringa preriempita

• Estrarre il vassoio della siringa preriempita dalla scatola.

• Estrarre la siringa preriempita dal vassoio impugnandola dal cilindro.

• Ispezionare la siringa preriempita per escludere eventuali perdite o un aspetto anomalo. In presenza di qualsiasi difetto, non usare la siringa preriempita.

• Prima di essere agitato, VIMKUNYA si presenta come un liquido limpido con un precipitato bianco.

• Agitare energicamente la siringa preriempita immediatamente prima dell’uso per ottenere una sospensione omogenea. Dopo essere stata agitata, la sospensione deve apparire come un liquido bianco e torbido, privo di particelle estranee visibili. Ispezionare la sospensione per alterazioni del colore e presenza di particelle. In presenza di una di queste condizioni, non somministrare il vaccino.

  Somministrazione del vaccino

• Impugnare la siringa preriempita dal cilindro, tenendo l’ugello rivolto verso l’alto, e svitare delicatamente il tappo Luer lock della siringa preriempita. Non tentare di staccare o strappare la punta, perché potrebbe danneggiare la siringa.

• Questa confezione non contiene un ago. Utilizzare un ago sterile della misura appropriata per l’iniezione intramuscolare in base alla taglia e al peso del paziente.

• Collegare l’ago sterile alla siringa preriempita e assicurarsi che l’ago sia fissato saldamente sulla siringa.

• Dopo essere stato agitato, VIMKUNYA appare come una sospensione omogenea bianca e torbida, priva di particelle estranee visibili. Se il vaccino non si presenta come una sospensione omogenea, agitare energicamente la siringa per risospendere il prodotto prima della somministrazione.

• Somministrare l’intera dose mediante iniezione i.m. nel muscolo deltoide della parte alta del braccio, spingendo in modo costante sull’asta dello stantuffo e mantenendola premuta fino a quanto tutto il contenuto della siringa non sarà stato rilasciato, completando così l’iniezione.

• VIMKUNYA è esclusivamente per somministrazione i.m. Non somministrare per via endovenosa, intradermica o sottocutanea.

• L’iniezione deve essere somministrata entro 4 ore dalla rimozione della siringa preriempita dal frigorifero (2 °C – 8 °C).

• I dati di stabilità durante l’uso indicano che il vaccino rimane stabile se conservato per 4 ore a temperature comprese tra 8 °C e 25 °C e per almeno 24 ore se conservato a temperature comprese tra 0 °C e 2 °C. Da un punto di vista microbiologico, VIMKUNYA deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui non venga utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore.

  Eliminazione

• Se non viene utilizzato entro 4 ore dalla rimozione della siringa preriempita dalla conservazione a 2 °C – 8 °C, il vaccino deve essere gettato.

• Gettare la siringa dopo l’uso.

  Smaltimento

• Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.