Piroxicam è indicato per il trattamento sintomatico di osteoartrosi, artrite reumatoide o spon- dilite anchilosante. A causa del suo profilo di sicurezza piroxicam non è un FANS di prima scelta (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). La decisione di prescrivere piroxicam deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Posologia

La prescrizione di piroxicam deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con malattie reumatiche infiammatorie o degenerative.

La dose massima giornaliera raccomandata è 20 mg.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile del trattamento che occorre per controllare i sintomi. Il beneficio e la tollerabilità del trattamento devono essere rivalutati entro 14 giorni. Se è necessario pro- seguire il trattamento, quest’ultimo deve essere associato ad una rivalutazione frequente.

Poiché l’impiego di piroxicam ha mostrato di essere associato ad un aumento del rischio di complicazioni a carico del tratto gastrointestinale, l’eventuale necessità di una terapia combi- nata con agenti gastro-protettori (ad es. misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve es- sere attentamente valutata, in particolare in pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Il dosaggio e le indicazioni nei bambini non sono stati ancora stabiliti.

Anziani

Nel trattamento di pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati

Modo di somministrazione

Brexin deve essere somministrato una volta al giorno.

1 compressa al giorno. La compressa è per uso orale. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per divi- derla in parti uguali. Per dividere la compressa occorre porla su una superficie piana con l'incisione mediana rivolta verso l'alto spezzarla con una leggera pressione del pollice.

1 compressa effervescente al giorno. La compressa è per uso orale. Sciogliere completamente la compressa effervescente in un bicchiere d’acqua.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Precedenti anamnestici di ulcera, emorragia o perforazione gastrointestinale.

• Pregressi disturbi gastrointestinali che predispongono a disturbi emorragici quali colite ul- cerosa, morbo di Crohn, tumore gastrointestinale o diverticolite.

• Pazienti con ulcera peptica attiva, disturbi infiammatori gastrointestinali o sanguinamento gastrointestinale.

• Pazienti con gastriti, dispepsie, gravi disturbi epatici e renali, moderata o severa insuffi- cienza cardiaca, grave ipertensione, alterazioni ematiche gravi, diatesi emorragica.

• Uso concomitante di altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2 ed acido acetilsa- licilico, somministrati a dosi analgesiche.

• Uso concomitante di anticoagulanti.

• Storia di gravi reazioni allergiche da farmaco di qualsiasi tipo, in particolare reazioni cuta- nee come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, epidermolisi necrotica.

• Precedenti reazioni cutanee (indipendentemente dalla gravità) al piroxicam, ad altri FANS e ad altri medicinali.

• Gravidanza accertata o presunta, durante l'allattamento con latte materno e nei bambini (ve- dere paragrafo 4.6).

  Esiste la possibilita' di sensibilita' crociata con acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiam- matori non steroidei. Il prodotto non deve essere somministrato ai pazienti nei quali l'acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei provochino sintomi di asma, rinite, poliposi nasale, angioedema, orticaria.

  La formulazione in compresse effervescenti contiene aspartame come dolcificante e pertanto ne è controindicato l'uso nei casi di fenilchetonuria.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l'uso della dose più bassa efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi.

Il beneficio clinico e la tollerabilità del trattamento devono essere rivalutati periodicamente ed il trattamento deve essere interrotto immediatamente alla comparsa dei primi segni di reazioni cutanee o di eventi gastrointestinali importanti.

Effetti gastrointestinali (GI), rischio di ulcerazione, sanguinamento e perforazione gastrointe- stinale

I FANS incluso piroxicam, possono causare gravi eventi gastrointestinali inclusi sanguina- mento, ulcerazione e perforazione dello stomaco, dell’intestino tenue o del colon, che possono essere fatali. Questi gravi eventi avversi possono verificarsi in qualsiasi momento, con o senza sintomi premonitori, in pazienti in trattamento con i FANS.

L’esposizione, sia di breve che di lunga durata, ai FANS comporta un aumento del rischio di gravi eventi GI. Le evidenze provenienti dagli studi osservazionali suggeriscono che piroxi- cam, rispetto agli altri FANS, può essere associato ad un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale.

I pazienti con fattori di rischio significativi per gravi eventi GI devono essere trattati con piro- xicam solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 4.3 ed il par. qui di seguito riportato). L’eventuale necessità di una terapia combinata con agenti gastro-protettori (ad es. misopro- stolo o inibitori di pompa protonica) deve essere valutata con attenzione (vedere paragrafo 4.2).

Gravi complicazioni gastrointestinali Identificazione dei soggetti a rischio

Il rischio di sviluppare gravi complicazioni gastrointestinali aumenta con l’età. Un’età superiore a 70 anni è associata ad un elevato rischio di complicazioni. La somministrazione a pazienti di età superiore ad 80 anni deve essere evitata.

I pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi per via orale, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), anticoagulanti come warfarin o antiaggreganti piastrinici, come acido acetilsalicilico a bassi dosaggi, hanno un maggiore rischio di gravi complicazioni gastrointestinali (vedere di seguito e paragrafo 4.5). Come con altri FANS, l’uso di piroxicam in associazione ad agenti gastro-protettori (per es. misoprostolo o inibitori della pompa proto- nica) deve essere preso in considerazione in questi pazienti a rischio.

I pazienti ed i medici devono prestare attenzione ai segni e sintomi di ulcera e/o sanguinamenti gastrointestinali durante il trattamento con piroxicam. Ai pazienti deve essere chiesto di se- gnalare qualsiasi nuovo o insolito sintomo addominale che dovesse verificarsi durante il trat- tamento. Se nel corso del trattamento si sospetta una complicazione gastrointestinale, l’uso di piroxicam deve essere interrotto immediatamente e deve essere presa in considerazione un’ulteriore valutazione clinica ed un trattamento alternativo.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia poiché in associazione al trat- tamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati suffi- cienti per escludere un rischio simile per piroxicam.

I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono es- sere trattati con piroxicam soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

Il piroxicam, come altri FANS, diminuisce il potere aggregante piastrinico ed allunga il tempo di coagulazione; tale caratteristica deve essere considerata qualora si effettuino esami ema- tologici e qualora un paziente sia in trattamento con altre sostanze inibenti l'aggregazione piastrinica.

I pazienti nei quali la funzionalità renale risulti alterata devono essere periodicamente monitorati in quanto in questi pazienti l'inibizione della sintesi delle prostaglandine causata dal piroxicam può comportare una grave diminuzione della perfusione renale che può esitare in insufficienza renale acuta. Al riguardo, i pazienti anziani e quelli in terapia diuretica sono da considerare a rischio.

Nei pazienti disidratati esiste un rischio di coinvolgimento della funzione renale.

Cautela deve essere pure adottata nel trattamento di pazienti con ridotta funzionalità epatica. Anche per questi è consigliabile ricorrere al monitoraggio periodico dei parametri clinici e di laboratorio specialmente in caso di trattamento prolungato.

Per l'interazione del farmaco con il metabolismo dell'acido arachidonico, in asmatici e soggetti predisposti, possono insorgere crisi di broncospasmo ed eventualmente shock ed altri fenomeni allergici.

Essendosi rilevate alterazioni oculari nel corso di terapie con FANS si raccomanda, in caso di trattamenti prolungati, di effettuare periodici controlli oftalmologici.

È consigliabile, inoltre, controllare frequentemente il tasso glicemico nei pazienti diabetici e il tempo di protrombina nei soggetti che effettuano un concomitante trattamento anticoagulante con derivati dicumarolici.

Reazioni cutanee

Le evidenze provenienti dagli studi osservazionali suggeriscono che piroxicam, rispetto agli altri FANS non-oxicam, può essere associato ad un rischio più elevato di gravi reazioni cuta- nee.

Con l’uso del BREXIN sono state segnalate le seguenti reazioni cutanee potenzialmente letali: reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), sindrome di Ste- vens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN).

I pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Il più alto rischio d’insorgenza di SJS e TEN si ha nelle prime settimane di trattamento.

Se si verificano i sintomi o i segni di SJS o TEN (per esempio rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento con BREXIN deve essere sospeso.

I migliori risultati nella gestione della SJS e della TEN si ottengono con una diagnosi precoce e l’immediata interruzione della terapia con qualsiasi farmaco sospetto. Una precoce sospen- sione è associata ad una migliore prognosi.

Se il paziente ha sviluppato SJS o TEN con l’uso di BREXIN, BREXIN non deve essere più riutilizzato in questo paziente.

Con piroxicam sono stati segnalati casi di eruzione fissa da farmaci (FDE). Piroxicam non deve essere reintrodotto in pazienti con anamnesi di FDE correlata a piroxicam. Potrebbe verificarsi una potenziale reazione crociata con altri oxicam.

Effetti epatici

Piroxicam può causare epatite fatale e ittero. Benché queste reazioni siano rare, l’assunzione di piroxicam deve essere interrotta se i test della funzionalità epatica si mantengono fuori dalla norma o peggiorano, se compaiono segni e sintomi clinici compatibili con un quadro di malat- tia epatica o in caso di manifestazioni sistemiche (per es. eosinofilia, eruzione cutanea ecc.).

Metabolizzatori scarsi dei substrati di CYP2C9

Nei pazienti che sono noti o sospetti metabolizzatori scarsi di CYP2C9 in base a precedente anamnesi/esperienza con altri substrati di CYP2C9, piroxicam deve essere somministrato con cautela perché possono presentare livelli plasmatici eccessivamente elevati a causa della ridotta clearance metabolica (vedere paragrafo 5.2).

L’uso di piroxicam, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della ciclossigenasi, è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza.

La somministrazione di piroxicam dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte ad indagini sulla fertilità.

Compresse effervescenti

Questo medicinale contiene 50 mg di sodio per compressa, equivalente al 2,5% dell’assun- zione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non de- vono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene 15mg di aspartame. Aspartame è una fonte di fenilalanina. Que- sto può essere rischioso in pazienti affetti da fenilchetonuria.

Compresse

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non de- vono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essen- zialmente “senza sodio”.

Acido acetilsalicilico o altri FANS. Come con altri FANS, l’uso di piroxicam insieme all’acido acetilsalicilico o ad altri FANS, incluse le altre formulazioni di piroxicam, deve essere evitato poiché i dati disponibili non consentono di dimostrare che queste combinazioni producono un miglioramento maggiore di quello ottenuto con piroxicam da solo; inoltre, la possibilità di com- parsa di reazioni avverse è aumentata (vedere paragrafo 4.4.).

Gli studi nell’uomo hanno dimostrato che l’uso concomitante di piroxicam e acido acetilsalici- lico riduce la concentrazione plasmatica di piroxicam di circa l’80% del valore abituale (vedere paragrafo 4.3).

Piroxicam interagisce con acido acetilsalicilico, con altre sostanze antiinfiammatorie non ste- roidee e con sostanze che inibiscono l'aggregazione piastrinica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Corticosteroidi: aumento del rischio di ulcera o sanguinamento gastrointestinale (vedere pa- ragrafo 4.4).

Anticoagulanti: i FANS, incluso piroxicam, possono potenziare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin. Pertanto, l’uso di piroxicam insieme agli anticoagulanti come il warfarin deve essere evitato (vedere paragrafo 4.3).

Antiaggreganti piastrinici ed inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI): aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4.).

Diuretici, ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina II e beta-bloccanti: I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi, verosimilmente bloccando la sintesi delle prostaglandine In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disi- dratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa), la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo- ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono piroxicam in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II.

Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani.

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante.

In caso di contemporanea assunzione di farmaci contenenti potassio o di diuretici che determinano una ritenzione di potassio esiste un ulteriore rischio di un aumento della concentrazione di potassio nel siero (iperpotassiemia).

Litio: La contemporanea somministrazione di litio e FANS provoca aumento dei livelli plasma- tici del litio; pertanto è necessario un monitoraggio di tali livelli all’ inizio, durante e al termine del trattamento con piroxicam.

Metotressato: quando il metotressato viene somministrato insieme ai FANS, tra cui piroxicam, i FANS possono ridurre l’eliminazione del metotressato e causare un aumento dei livelli pla- smatici di quest’ultimo. Si raccomanda cautela, soprattutto nei pazienti che assumono meto- tressato ad alti dosaggi.

Piroxicam si lega molto alle proteine ed è quindi probabile che spiazzi altri farmaci legati alle proteine. I medici dovranno tenere sotto controllo i pazienti in trattamento con piroxicam e

farmaci ad alto legame proteico per eventuale aggiustamento dei dosaggi. In seguito a som- ministrazione di cimetidina l'assorbimento del piroxicam fa registrare un lieve aumento. Que- sto incremento, comunque, non ha dimostrato di essere clinicamente significativo.

Evitare l'assunzione di alcool.

Il piroxicam puo' diminuire l'efficacia dei dispositivi intrauterini.

È sconsigliato l'uso degli antiinfiammatori non steroidei contemporaneamente a farmaci chi- nolonici.

Ciclosporina e Tacrolimus: vi è un possibile incremento del rischio di nefrotossicità quando i FANS vengono somministrati insieme a ciclosporina o a Tacrolimus.

Piroxicam è controindicato durante la gravidanza, accertata o presunta, e l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.

Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malforma- zione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5 %. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, du- rante il periodo organogenetico.

Dalla 20^a settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di FANS potrebbe causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inol- tre, sono stati riportati casidi costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel se- condo trimestre, la maggior parte dei quali risolti dopo l’interruzione del trattamento.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a:

• tossicità cardiopolmonare (prematura costrizione/chiusura del dotto arterioso e iperten- sione polmonare);

• disfunzione renale (vedere sopra),

  La madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:

• possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

• inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio.

Di conseguenza, BREXIN è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento

I dati dimostrano che la concentrazione di piroxicam nel latte materno è compresa tra l’1 % e il 3% della concentrazione nel plasma materno. Piroxicam è controindicato durante l’allatta- mento con latte materno dal momento che la sicurezza nel neonato non è stata ancora stabilita (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

L’uso di piroxicam potrebbe compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne che stanno tentando di concepire. Nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono in fase di indagine della fertilità, si deve considerare l’interruzione della terapia con piro- xicam.

Piroxicam puo' modificare lo stato di vigilanza in modo tale da compromettere la guida di autoveicoli e l'impegno in attivita' che richiedono prontezza di riflessi.

In associazione al trattamento con FANS sono stati riportati edema, ipertensione e insuffi- cienza cardiaca.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Come per altre sostanze ad azione analoga, sono stati osservati in alcuni pazienti aumenti dell'azotemia che non progrediscono, con il protrarsi della somministrazione, oltre un certo livello; ritornano ai valori normali una volta sospesa la terapia.

Gli effetti indesiderati nella tabella sottostante sono elencati secondo classificazione per si- stemi e organi secondo MedDRA, definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1,000 a <1/100); raro (≥1/10,000 a

<1/1,000); molto raro (<1/10,000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

** reazioni avverse segnalate nell’esperienza post-marketing; le loro reali frequenze non sono conosciute e non possono essere stimate.

Le reazioni avverse più comunemente osservate sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in parti- colare negli anziani (vedere paragrafo 4.4).

Ci sono i presupposti perché BREXIN risulti meglio tollerato a livello gastrointestinale rispetto al piroxicam non complessato; la minor persistenza del principio attivo nel lume gastrointesti- nale riduce, infatti, il rischio di irritazioni da contatto.

La terapia con piroxicam deve essere sospesa se si manifestano segni e sintomi clinici di disturbi epatici.

Sono stati riferiti alcuni casi di insufficienza renale acuta, ritenzione idrica, che può manife- starsi in forma di edema soprattutto nelle regioni declivi degli arti inferiori o di disturbi cardio- circolatori (ipertensione, scompenso).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto benefi- cio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi: i sintomi più indicativi di sovradosaggio sono cefalea, vomito, sonnolenza, vertigini e sincope.

In caso di sovradosaggio è indicata una terapia sintomatica di sostegno.

Sebbene non siano stati effettuati studi finora, l’emodialisi non è probabilmente utile per facilitare l’eliminazione del piroxicam, poiché il farmaco è caratterizzato da un elevato legame con le proteine plasmatiche.