INTESTICORT 3 MG CAPSULE RIGIDE GASTRORESISTENTE
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Classe
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - INTESTICORT 3 MG
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Malattia di Crohn
Induzione della remissione in pazienti affetti da malattia di Crohn attiva di grado lieve o moderato a carico dell’ileo e/o del colon ascendente
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Colite microscopica
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Epatite autoimmune
Posologia
Malattia di Crohn Induzione della remissione
La dose quotidiana raccomandata è di tre capsule una volta al giorno al mattino, oppure una capsula
(contenente 3 mg di budesonide) tre volte al giorno (mattina, mezzogiorno e sera; corrispondenti a una dose totale giornaliera di 9 mg di budesonide) se è più comodo per il paziente.
Durata del trattamento
La durata del trattamento in caso di malattia di Crohn attiva deve essere limitata a 8 settimane.
Colite microscopica Induzione della remissione
La dose raccomandata è di tre capsule una volta al giorno al mattino (corrispondente ad una dose giornaliera di 9 mg di budesonide).
Mantenimento della remissione
La terapia di mantenimento deve essere iniziata soltanto nei pazienti con sintomi frequentemente ricorrenti di colite microscopica dopo una terapia di induzione riuscita. Può essere usato un regime posologico di due capsule una volta al giorno, al mattino (6 mg di budesonide) o di due capsule una volta al giorno, al mattino, alternate con una capsula al giorno, al mattino (corrispondente a una dose giornaliera media di 4,5 mg di budesonide), in base al fabbisogno individuale del paziente. Deve essere usata la dose efficace più bassa.
Durata del trattamento
La durata del trattamento in caso di colite microscopica attiva deve essere limitata a 8 settimane.
Nella terapia di mantenimento, l’effetto del trattamento deve essere valutato regolarmente per stabilire se sia necessario proseguirlo, non oltre i 12 mesi dopo l’inizio del trattamento di mantenimento. Il trattamento di mantenimento può essere prolungato oltre i 12 mesi solo se i benefici per il singolo paziente sono considerati superiori ai rischi.
Epatite autoimmune Induzione della remissione
Per l’induzione della remissione (cioè per la normalizzazione dei parametri di laboratorio elevati), la
dose quotidiana raccomandata è di una capsula (contenente 3 mg di budesonide) tre volte al giorno (mattina, mezzogiorno e sera; che corrisponde a una dose totale quotidiana di 9 mg di budesonide).
Mantenimento della remissione
Dopo il raggiungimento della remissione, la dose quotidiana raccomandata è di una capsula (contenente 3 mg di budesonide) due volte al giorno (una capsula la mattinae una la sera; che corrisponde a una dose totale quotidiana di 6 mg di budesonide).
Se le transaminasi ALT e/o AST aumentano durante il trattamento di mantenimento, la dose va aumentata fino a 3 capsule al giorno (che corrispondono a una dose totale quotidiana di 9 mg di budesonide), come descritto per l’induzione della remissione.
Nei pazienti tolleranti l’azatioprina, il trattamento per l’induzione e per il mantenimento della remissione con budesonide va associato ad azatioprina.
Durata del trattamento
Per l’induzione della remissione, va somministrata una dose totale quotidiana di 9 mg, fino al suo raggiungimento. Successivamente, per il mantenimento della remissione, va somministrata una dose totale quotidiana di 6 mg di budesonide. Il trattamento per il mantenimento della remissione nell’epatite autoimmune deve essere continuato almeno per 24 mesi. Può essere abbandonato solo se la remissione biochimica viene costantemente mantenuta e non sono presenti segni di infiammazione alla biopsia epatica.
Conclusione del trattamento
Il trattamento con Intesticort 3 mg non deve essere sospeso bruscamente, ma ridotto gradualmente (con dosi decrescenti). Si raccomanda una riduzione graduale della dose nell’arco di 2 settimane.
Popolazione pediatrica
Bambini al di sotto di 12 anni
Intesticort 3 mg non va somministrato ai bambini al di sotto dei 12 anni a causa dell’insufficiente esperienza e del possibile aumento del rischio di soppressione surrenalica in questo gruppo d’età.
Adolescenti dai 12 ai 18 anni
La sicurezza e l’efficacia di Intesticort 3 mg nei bambini dai 12 a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili negli adolescenti (12 – 18 anni) con malattia di Crohn o epatite autoimmune sono descritti ai paragrafi 4.8 e 5.1 ma non può essere fatta nessuna raccomandazione sulla posologia.
Modo di somministrazione
Le capsule contenenti i granuli gastroresistenti vanno assunte circa mezz’ora prima dei pasti e vanno ingerite intere con un’abbondante quantità di liquido (es. un bicchiere d’acqua).
Intesticort 3 mg non va usato in pazienti con:
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ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
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cirrosi epatica
Il trattamento con Intesticort 3 mg determina livelli di steroidi sistemici inferiori rispetto alla terapia convenzionale con glucocorticosteroidi somministrati per via orale. Il passaggio da terapie con altri glucocorticosteroidi può causare sintomi correlati al cambiamento dei livelli sistemici di steroidi.
È richiesta cautela nei pazienti affetti da tubercolosi, ipertensione, diabete mellito, osteoporosi, ulcera peptica, glaucoma, cataratta, anamnesi familiare di diabete o di glaucoma o qualsiasi altra condizione in cui i glucocorticosteroidi possono dare degli effetti indesiderati.
Questo medicinale non è indicato nei pazienti con Morbo di Crohn a carico del tratto gastrointestinale superiore.
A causa del meccanismo d'azione prevalentemente locale del composto, non si possono attendere effetti benefici nei pazienti con sintomi extraintestinali (es. a carico degli occhi, della pelle, delle articolazioni). Possono manifestarsi effetti sistemici dei glucorticosteroidi, in particolare in caso di prescrizione a dosi elevate e per periodi prolungati. Tali effetti possono comprendere sindrome di Cushing, soppressione surrenalica, ritardo della crescita, ridotta densità minerale ossea, cataratta, glaucoma e un ampio spettro di effetti psichiatrici/comportamentali (vedere paragrafo 4.8).
Infezioni
La soppressione della risposta infiammatoria e della funzione immunitaria aumenta la suscettibilità alle infezioni e la loro gravità. Il rischio del peggioramento di infezioni batteriche, micotiche, amebiche e virali durante il trattamento con glucocorticoidi deve essere accuratamente considerato. Le manifestazioni cliniche sono spesso atipiche e gravi infezioni quali setticemia e tubercolosi possono restare nascoste e, quindi, raggiungere uno stadio avanzato prima di essere riconosciute.
Varicella
La varicella risulta particolarmente preoccupante perché questa malattia, che normalmente si annovera tra quelle minori, può rivelarsi fatale per i pazienti immunosoppressi. I pazienti senza una storia definita di varicella vanno avvertiti di evitare lo stretto contatto personale con la varicella e l’herpes zoster e se esposti devono consultare urgentemente il medico. Se il paziente è un bambino, i genitori devono essere avvertiti di questa precauzione. In caso di pazienti non immuni esposti cui vengono somministrati glucorticosteroidi sistemici o che li hanno assunti nei tre mesi precedenti, è necessaria un’immunizzazione passiva con immunoglobulina per varicella zoster (VZIG) entro 10 giorni dall’esposizione al virus. Se viene confermata la diagnosi di varicella, la malattia richiede la cura di specialisti e un trattamento urgente. La somministrazione di glucorticosteroidi non va interrotta e sarà eventualmente necessario un incremento della dose.
Morbillo
I pazienti con immunità compromessa che sono venuti in contatto con il morbillo, devono ricevere, ove possibile, immunoglobuline normali il più presto possibile dopo l’esposizione.
Vaccini
I vaccini vivi non vanno somministrati a pazienti che fanno uso cronico di glucocorticosteroidi. La risposta anticorpale ad altri vaccini può risultare ridotta.
Pazienti con disfunzioni epatiche
Sulla base delle esperienze nei pazienti con cirrosi biliare primaria (PBC) all’ ultimo stadio con cirrosi epatica, bisogna attendersi un aumento della disponibilità sistemica della budesonide in tutti i pazienti con alterazioni gravi della funzione epatica.
Tuttavia, nei pazienti con malattie epatiche senza cirrosi epatica, la budesonide a dosi giornaliere di 9 mg è stata sicura e ben tollerata. Non c'è evidenza della necessità di una raccomandazione specifica di dosaggio nei pazienti con malattia epatica senza cirrosi o con lievi alterazioni della funzione epatica.
Disturbi visivi
Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riportati disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.
Altri
I glucocorticosteroidi possono causare la soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e ridurre la risposta allo stress. Nel caso in cui i pazienti siano soggetti ad interventi chirurgici o ad altri tipi di stress, si raccomanda un trattamento supplementare con glucocorticosteroidi sistemici.
Va evitato il trattamento concomitante con ketoconazolo o altri inibitori di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Le capsule Intesticort 3 mg contengono lattosio e saccarosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio o al fruttosio, malassorbimento di glucosio/galattosio, insufficienza di sucrasi-isomaltasi o deficit totale di lattasi non devono assumere questo medicinale.
Nei pazienti con epatite autoimmune, i livelli sierici di transaminasi (ALT, AST) devono essere valutati a intervalli regolari, per aggiustare adeguatamente la dose di budesonide. Durante il primo mese di trattamento, i livelli di transaminasi vanno valutati ogni due settimane, poi almeno ogni 3 mesi.
La somministrazione del medicinale, Intesticort 3 mg capsule gastroresistenti, può causare positività al test anti-doping.
Interazioni farmacodinamiche
Glicosidi cardiaci
L’azione dei glicosidi può essere potenziata dalla carenza di potassio.
Saluretici
Può aumentare l’escrezione di potassio. Interazioni farmacocinetiche
Citocromo P450
– Inibitori di CYP3A4
Si ritiene che il trattamento concomitante con inibitori di CYP3A, compresi i medicinali contenenti cobicistat, possa aumentare il rischio di effetti indesiderati sistemici. L’associazione deve essere evitata a meno che il beneficio non superi il rischio aumentato di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi, in questo caso è necessario monitorare i pazienti per gli effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi.
La somministrazione contemporanea per via orale di 200 mg di ketoconazolo una volta al giorno ha fatto registrare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di budesonide (dose singola da 3 mg) all’incirca di sei volte. Un aumento delle concentrazioni di circa tre volte è stato rilevato in caso di somministrazione di ketoconazolo 12 ore dopo budesonide. Non disponendo di dati sufficienti per fornire raccomandazioni sulla dose, questa combinazione deve essere evitata.
È probabile che anche altri potenti inibitori di CYP3A4 come ritonavir, itraconazolo, claritromicina e succo di pompelmo determinino un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche di budesonide. Pertanto va evitata la contemporanea assunzione di budesonide.
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Induttori di CYP3A4
I composti o i medicinali, quali carbamazepina e rifampicina, che inducono CYP3A4, possono ridurre l’esposizione sistemica ma anche quella locale di budesonide nella mucosa dell’intestino. È possibile che sia necessario un aggiustamento della dose di budesonide.
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Substrati di CYP3A4
I composti o i medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 possono competere con budesonide. Ciò può causare un incremento della concentrazione di budesonide nel plasma se la sostanza che compete ha una maggiore affinità con CYP3A4, oppure, se budesonide lega più strettamente CYP3A4, la sostanza in competizione può aumentare nel plasma ed è possibile che sia necessario un aggiustamento/riduzione della dose di questo medicinale.
Elevate concentrazioni plasmatiche ed accresciuti effetti dei glucocorticosteroidi sono stati segnalati in pazienti di sesso femminile che assumevano anche estrogeni o contraccettivi orali, ma ciò non è stato osservato con contraccettivi orali combinati a dosi ridotte.
La cimetidina alle dosi raccomandate, in combinazione con budesonide ha un lieve ma insignificante effetto sulla farmacocinetica di budesonide. L’omeprazolo non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di budesonide.
Composti leganti gli steroidi
Teoricamente non è possibile escludere potenziali interazioni con resine sintetiche leganti gli steroidi quali la colestiramina e gli antiacidi. Se somministrati contemporaneamente a Intesticort 3 mg, tali interazioni possono causare una riduzione dell’effetto della budesonide. Per tale ragione questi composti non vanno assunti contemporaneamente, bensì a distanza di almeno due ore.
Siccome la funzione surrenalica può risultare soppressa in seguito al trattamento con budesonide, il test di stimolazione con ACTH per la diagnosi di insufficienza pituitaria può dar luogo a risultati falsati (bassi valori).
Gravidanza
Va evitata la somministrazione durante la gravidanza, a meno che non vi siano ragioni che esigono la terapia con Intesticort 3 mg. Sono disponibili pochi dati sugli esiti di gravidanza dopo somministrazione orale di budesonide nell’uomo. Sebbene i dati sull'uso di budesonide per via inalatoria in un ampio numero di gravidanze esposte non indichino effetti avversi, la concentrazione massima di budesonide nel plasma prevista è superiore nel trattamento con Intesticort 3 mg rispetto alla budesonide per via inalatoria. Test su animali gravidi hanno dimostrato che budesonide, al pari di altri glucocorticosteroidi,
è causa di alterazioni dello sviluppo fetale (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza di questo dato per l’uomo non è stata stabilita.
Allattamento
La budesonide passa nel latte materno (sono disponibili dati sull'escrezione dopo l'uso inalatorio). Tuttavia, possono comparire solo effetti minori sul bambino allattato con latte materno dopo assunzione di Intesticort 3 mg nell'intervallo terapeutico. Bisogna decidere se interrompere l'allattamento con latte materno ointerrompere/evitare la terapia con budesonide, considerando i benefici dell'allattamento con latte materno per il bambino e quelli della terapia per la donna
Fertilità
Non sono disponibili dati riguardanti l'effetto di budesonide sulla fertilità umana. La fertilità non è risultata alterata dopo la terapia con budesonide in studi su animali (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Nella valutazione degli effetti indesiderati, si usano le seguenti convenzioni di frequenza: molto comune: (≥ 1/10)
comune: (≥ 1/100 - < 1/10)
non comune: (≥ 1/1.000 - < 1/100) raro: (≥ 1/10.000 - < 1/1.000)
molto raro: (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi eorgani | Frequenza secondo laconvenzione MedDRA | Reazione avversa |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Sindrome di Cushing: esempio facies lunare, obesità del tronco, ridotta tolleranza al glucosio, diabete mellito, ipertensione, ritenzione di sodio con edema, aumento dell’escrezione di potassio, inattività o atrofia della corteccia surrenale, striae rubrae, acne da steroidi, disturbi della secrezione di ormoni sessuali (es. amenorrea, irsutismo,impotenza) |
| Molto raro | Ritardo della crescita neibambini | |
| Patologie dell’occhio | Raro | Glaucoma, cataratta, visione offuscata (vedere ancheparagrafo 4.4) |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Dispepsia, dolore addominale |
| Non comune | Ulcera duodenale o gastrica | |
| Raro | Pancreatite | |
| Molto raro | Stipsi | |
| Disturbi del sistemaimmunitario | Comune | Aumentato rischio di infezioni |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Dolori muscolari e articolari,debolezza muscolare e contratture, osteoporosi |
| Raro | Osteonecrosi | |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea |
| Molto raro | Pseudotumor cerebri, incluso ilpapilledema negli adolescenti | |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Depressione, irritabilità, euforia |
| Non comune | Iperattività psicomotoria, ansia | |
| Raro | Aggressività | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Esantema allergico, petecchie, ritardo nella guarigione di ferite,dermatite da contatto |
| Raro | Ecchimosi | |
| Patologie vascolari | Molto raro | Aumento del rischio di trombosi, vasculite (sindrome da sospensione dopo una terapia alungo termine) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione | Molto raro | Affaticamento, malessere |
La maggior parte degli eventi avversi riportati in questo RCP può comparire anche in seguito al trattamento con altri glucocorticosteroidi.
Occasionalmente si possono presentare eventi avversi tipici per i glucocorticosteroidi sistemici. Questi eventi avversi dipendono dal dosaggio, dalla durata del trattamento, da trattamenti concomitanti o precedenti con altri glucocorticosteroidi e dalla sensibilità individuale.
Studi clinici hanno dimostrato che la frequenza degli eventi avversi associati ai glucocorticosteroidi è più bassa con Intesticort 3 mg rispetto al trattamento orale con dosaggi equivalenti di prednisolone.
Un’esacerbazione o la ricomparsa di manifestazioni extraintestinali (che colpiscono in particolare cute ed articolazioni) può manifestarsi nei pazienti in occasione del passaggio dai glucocorticosteroidi ad azione sistemica a budesonide ad azione locale.
Effetti indesiderati negli studi clinici con pazienti pediatrici
Malattia di Crohn:
Negli studi clinici con Intesticort 3 mg capsule in 82 pazienti pediatrici con malattia di Crohn, la soppressione surrenalica e il mal di testa sono stati gli effetti indesiderati più frequenti. Sono stati riportati gli effetti indesiderati tipici dei glucocorticosteroidi e altre rare reazioni, quali capogiri, nausea, vomito e iperacusia (vedere anche paragrafo 5.1).
Epatite autoimmune:
I dati sulla sicurezza di un sottogruppo di un totale di 42 pazienti pediatrici in uno studio clinico sull’epatite autoimmune hanno rivelato che gli effetti indesiderati riportati non erano diversi e non più frequenti rispetto alla popolazione adulta in questo studio (vedere anche paragrafo 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Proprietà farmacologiche - INTESTICORT 3 MG
Categoria farmacoterapeutica: glucocorticosteroide codice ATC: A07EA06
L’esatto meccanismo d’azione della budesonide nel trattamento della malattia di Crohn non è stato interamente compreso. I dati forniti da studi farmacologici e da studi clinici controllati indicano decisamente che il meccanismo d’azione di Intesticort 3 mg capsule è basato fondamentalmente su un’azione locale nell’intestino. La budesonide è un glucocorticosteroide ad elevato effetto antinfiammatorio locale. A dosi clinicamente equivalenti ai glucocorticosteroidi ad azione sistemica, la budesonide causa una soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario-surrene significativamente inferiore e presenta un impatto minore sui marcatori dell’infiammazione.
Intesticort 3 mg capsule presenta un’influenza dose-dipendente sui livelli plasmatici di cortisolo, che con la dose consigliata di 9 mg di budesonide al giorno risulta significativamente inferiore rispetto ad una dose con equivalente efficacia clinica di glucocorticosteroidi sistemici.
Efficacia e sicurezza clinica
Malattia di Crohn
Studi clinici in pazienti adulti con malattia di Crohn
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, condotto in pazienti con malattia di Crohn da lieve-moderata (200 < CDAI < 400) che colpisce l'ileo terminale e/o il colon ascendente, è stata confrontata l’efficacia di 9 mg di budesonide in una singola dose giornaliera (9 mg OD) rispetto al trattamento con 3 mg di budesonide tre volte al giorno (3 mg TID).
L'obiettivo primario di efficacia era la proporzione di pazienti in remissione (CDAI < 150) all'ottava settimana.
Un totale di 471 pazienti è stato incluso nello studio (full analysis set, FAS), di cui 439 sono stati inseriti nell’analisi per protocollo (PP). Non c'erano differenze rilevanti nelle caratteristiche basali dei due gruppi di trattamento. All'analisi confermatoria (PP), il 71,3% dei pazienti nel gruppo 9 mg OD ed il 75,1% dei pazienti nel gruppo 3 mg TID erano in remissione (p: 0,01975), dimostrando la non inferiorità del dosaggio di budesonide 9 mg OD rispetto a 3 mg TID.
Non è stato riportato nessun effetto avverso grave correlato al farmaco.
Studi clinici nei pazienti pediatrici con malattia di Crohn
Due studi randomizzati controllati con Intesticort 3 mg capsule hanno incluso pazienti di età compresa tra gli 8 e i 19 anni con malattia di Crohn ad attività lieve o moderata (PCDAI [paediatric CD activity index] 12.5 – 40) con infiammazione dell’ileo, dell’ileo-colon o solo del colon.
In uno studio, complessivamente 33 pazienti sono stati trattati con 9 mg di budesonide (3 mg TID) al giorno per 8 settimane, seguiti da 6 mg di budesonide al giorno nella settimana 9 e da 3 mg di budesonide al giorno nella settimana 10 o con prednisone (40 mg al giorno per due settimane, portati fino a zero con riduzioni di 5 mg/settimana). La remissione (PCDAI ≤ 10) è stata raggiunta in 9/19 (47,3%) pazienti del gruppo budesonide (alle settimane 4 e 12) e in 8/14 (57,1 %, alla settimana 4) e 7/14 (50%, alla settimana 12) pazienti del gruppo prednisone.
Un secondo studio su 70 bambini con CD ha comparato due schemi di dosaggio della budesonide: i pazienti del gruppo 1 sono stati trattati per 7 settimane con 9 mg al giorno di budesonide (3 mg TID), seguiti da 6 mg al giorno di budesonide (3 mg BID) per altre 3 settimane. Nel gruppo 2, i pazienti sono stati trattati per 4 settimane con 12 mg al giorno di budesonide (3 mg TID e 3 mg OD) e successivamente per ciascuna di 3 settimane rispettivamente con 9 mg al giorno di budesonide (3 mg TID) e 6 mg al giorno di budesonide (3 mg BID). La riduzione media del PCDAI alla settimana 7 è stata definita come endpoint primario di efficacia. C’è stata una rilevante riduzione del PCDAI in entrambi i gruppi di trattamento. La riduzione è stata più pronunciata nel gruppo 2, ma la differenza tra i gruppi non ha raggiunto la significatività statistica (n.s.). Endpoint secondari di efficacia: il miglioramento (definito come una riduzione del PCDAI≥10 punti) è stato osservato nel 51,4% dei pazienti del gruppo 1 e nel 74,3% dei pazienti del gruppo 2 (n.s.); la remissione (PCDAI≤12.5) è stata accertata nel 42,9% dei pazienti del primo gruppo, contro il 65,7% del secondo gruppo (n.s.).
Colite microscopica
Studi clinici sull’induzione della remissione nella colite collagena
L’efficacia e la sicurezza di budesonide nell’induzione della remissione nella colite collagena sono state valutate in due studi prospettici, in doppio cieco (double-blind, DB), randomizzati, controllati verso placebo, multicentrici, in pazienti con colite collagena attiva.
In uno studio, 30 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 9 mg di budesonide al giorno, 25 pazienti al trattamento con 3 g di mesalazina al giorno e 37 al placebo. La variabile di efficacia primaria era la percentuale di pazienti in remissione clinica, definita come ≤ 3 evacuazioni al giorno. L’80% dei pazienti trattati con budesonide, il 44% dei pazienti trattati con mesalazina e il 59,5% dei pazienti del gruppo placebo hanno raggiunto l’endpoint primario (budesonide vs. placebo = 0,072). Secondo un'altra definizione di remissione clinica, che tiene conto anche della consistenza delle feci, cioè una media di < 3 evacuazioni al giorno e una media di < 1 evacuazione con feci acquose al giorno negli ultimi 7 giorni prima dell’ultima somministrazione del farmaco dello studio, l’80% dei pazienti del gruppo budesonide, il 32,0% dei pazienti del gruppo mesalazina e il 37,8% dei pazienti del gruppo placebo hanno ottenuto la remissione (budesonide vs. placebo: p < 0,0006). Budesonide era sicuro e ben tollerato. Nessuno degli eventi avversi del gruppo budesonide è stato considerato associato al farmaco. In un altro studio, 14 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 9 mg di budesonide al giorno e 14 sono stati randomizzati al placebo. La variabile di efficacia primaria era la risposta clinica, definita come una riduzione a ≤ 50% dell’attività di malattia al basale; l’attività clinica di malattia era definita come il numero di evacuazioni negli ultimi 7 giorni. Il 57,1% dei pazienti del gruppo budesonide e il 21,4% del gruppo placebo hanno ottenuto una risposta clinica (p = 0,05). Budesonide era sicuro e ben tollerato. Nel gruppo budesonide non sono state riscontrate reazioni avverse gravi al farmaco.
Studio clinico sul mantenimento della remissione nella colite collagena
L’efficacia e la sicurezza clinica di budesonide nel mantenimento della remissione nella colite collagena sono state valutate in uno studio prospettico, in doppio cieco (double-blind, DB), randomizzato, controllato verso placebo, multicentrico, in pazienti con colite collagena quiescente.
L’endpoint primario era la percentuale di pazienti in remissione clinica per 52 settimane. La remissione è stata definita come una media di < 3 evacuazioni al giorno, tra cui una media di < 1 evacuazione di feci acquose al giorno nella settimana precedente la visita finale, con assenza di recidive nell’arco di 1 anno. La recidiva è stata definita come una media di ≥ 3 evacuazioni al giorno, tra cui una media di ≥ 1 evacuazione di feci acquose al giorno nella settimana precedente.
92 pazienti sono stati randomizzati al trattamento nella fase in DB (44 con budesonide, 48 con placebo) e hanno assunto almeno una dose del farmaco in studio (full analysis set, FAS). La posologia era di 6 mg di budesonide al giorno alternati a 3 mg di budesonide al giorno (corrispondenti a una dose giornaliera media di 4,5 mg di budesonide). Nell’analisi finale, un numero significativamente maggiore di pazienti del gruppo budesonide (61,4%) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (16,7%) ha raggiunto l’endpoint primario, il che dimostra la superiorità di budesonide rispetto al placebo (p < 0,001).
Studio clinico sull’induzione della remissione nella colite linfocitica
L’efficacia e la sicurezza clinica di budesonide nell’induzione della remissione nella colite linfocitica sono state valutate in uno studio prospettico, in doppio cieco (double-blind, DB), con doppio mascheramento, randomizzato, controllato verso placebo, multicentrico, in pazienti con colite linfocitica attiva.
L’endpoint primario era la percentuale di remissione clinica, definita come un massimo di 21 evacuazioni, tra cui non più di 6 evacuazioni di feci acquose nei 7 giorni precedenti l’ultima visita. 57 pazienti sono stati randomizzati (19 pazienti ciascuno nei gruppi budesonide, mesalazina e placebo) e hanno assunto almeno una dose del farmaco in studio (budesonide: 9 mg OD; mesalazina: 3 g OD). La durata del trattamento è stata di 8 settimane.
All’analisi confirmatoria, un numero significativamente maggiore di pazienti del gruppo budesonide (78,9%) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (42,1%) ha raggiunto l’endpoint primario, il che dimostra la superiorità di budesonide nei confronti del placebo (p = 0,010). Il 63,2% dei pazienti del gruppo mesalazina ha ottenuto la remissione (p = 0,097).
Epatite autoimmune
Studio clinico in pazienti con epatite autoimmune
In uno studio multicentrico prospettico, in doppio cieco, randomizzato, 207 pazienti con epatite autoimmune (AIH) senza cirrosi sono stati trattati con dosi quotidiane iniziali di 9 mg al giorno di budesonide (n=102) per un periodo che andava fino a 6 mesi o con 40 mg al giorno di prednisone (decrescenti fino a 10 mg al giorno, n=105). Dopo la remissione biochimica, la dose di budesonide è stata ridotta a 6 mg al giorno. I pazienti ricevevano anche 1-2 mg/kg al giorno di azatioprina per tutto lo studio. L’endpoint primario composito era la completa remissione biochimica (cioè un livello sierico normale di aspartato- e alanina-aminotransferasi) senza comparsa di effetti indesiderati steroido-specifici predefiniti a 6 mesi. L’endpoint primario è stato raggiunto nel 47% dei pazienti del gruppo budesonide e nel 18% dei pazienti del gruppo prednisone (p<0.001).
Per quanto riguarda le variabili di efficacia secondaria, a 6 mesi la remissione biochimica completa è comparsa nel 60% e nel 39% dei pazienti rispettivamente del gruppo budesonide e nel gruppo prednisone (p=0.001). Il 72% e il 47% dei pazienti rispettivamente nel gruppo budesonide e nel gruppo prednisone, non hanno sviluppato effetti indesiderati steroido-specifici (p<0.001). La riduzione media delle concentrazioni di IgG e di γ-globuline e la riduzione nel tasso dei pazienti con concentrazioni elevate di IgG e di γ-globuline non hanno presentato differenze tra i gruppi di trattamento.
Un trattamento di follow-up in aperto di altri 6 mesi è stato offerto a tutti i pazienti dopo la fase controllata in doppio cieco. In totale, 176 pazienti hanno proceduto con questa fase in aperto, ricevendo 6mgal giorno di budesonide in associazione con 1-2 mg/kg al giorno di azatioprina. I tassi dei pazienti con remissione biochimica e i tassi dei pazienti con risposta completa (non statisticamente significativi) erano ancora più elevati nel gruppo originale budesonide (tasso di risposta completa 60% e di remissione biochimica 68,2% alla fine della fase in aperto) rispetto al gruppo originale prednisone (tasso di risposta completa 49% e di remissione biochimica 50,6% alla fine della fase in aperto).
Studio clinico in pazienti pediatrici con epatite autoimmune
Sono state studiate la sicurezza e l’efficacia della budesonide su 46 pazienti pediatrici (11 maschi e 35 femmine) di età compresa tra i 9 e i18 anni, come sottogruppo di pazienti dello studio clinico sopra menzionato. 19 pazienti pediatrici sono stati trattati con budesonide e 27 hanno ricevuto il controllo attivo (prednisone) per l’induzione della remissione con una dose quotidiana di 9 mg di budesonide. Dopo 6 mesi di studio, 42 pazienti pediatrici hanno continuato per altri 6 mesi in trattamento di follow-up in aperto con budesonide.
Il tasso di soggetti con risposta completa (definita come risposta biochimica, cioè normalizzazione delle transaminasi epatiche (AST, ALT) e assenza di effetti indesiderati steroido-specifici) nei pazienti di età ≤ 18 anni è stato considerevolmente inferiore rispetto ai pazienti adulti. Non ci sono state differenze significative fra i gruppi di trattamento. Dopo trattamento di follow-up con budesonide per altri 6 mesi, il tasso dei pazienti pediatrici con risposta completa era lievemente inferiore rispetto ai pazienti adulti, ma la differenza tra i gruppi di età era inferiore. Non ci sono state differenze significative nel tasso dei responder completi tra quelli originariamente trattati con prednisone e quelli trattati continuatamente con budesonide.
Assorbimento
Intesticort 3 mg capsule, contenenti granuli resistenti ai succhi gastrici, hanno grazie al loro speciale rivestimento, un periodo di latenza di 2-3 ore. In volontari sani, come pure in pazienti affetti da malattia di Crohn sono state rilevate massime concentrazioni plasmatiche medie di budesonide pari a 1-2 ng/ml dopo circa 5 ore dall’assunzione di una dose orale di Intesticort 3 mg capsule, somministrato in una dose singola di 3 mg prima dei pasti. Il rilascio massimo avviene quindi nell’ileo terminale e nel cieco, la sede principale di infiammazione in caso di malattia di Crohn.
Nei pazienti con ileostomia il rilascio di budesonide da Intesticort 3 mg è comparabile a quello nei soggetti sani o nei pazienti affetti da malattia di Crohn. È stato dimostrato che circa il 30-40% di budesonide rilasciato si trova ancora nella sacca di ileostomia. Ciò indica che una quantità sostanziale di budesonide rilasciata da Intesticort 3 mg è destinata ad essere trasferita normalmente nel colon.
La contemporanea assunzione di cibo può ritardare di 2-3 ore il rilascio dei granuli dallo stomaco, prolungando il periodo di latenza a 4-6 ore, senza alterazione dei tassi di assorbimento.
Distribuzione
Budesonide presenta un elevato volume di distribuzione (circa 3 l/kg). Il legame con le proteine plasmatiche è tra l’85 e il 90%.
Biotrasformazione
La budesonide subisce un’ampia biotrasformazione nel fegato (approssimativamente 90%) in metaboliti dotati di bassa attività glucocorticosteroidea. L’attività glucocorticosteroidea dei metaboliti maggiori, 6β-idrossibudesonide e 16α-idrossiprednisolone, è pari a meno dell’1% di quella della budesonide.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione media è di circa 3-4 ore. La disponibilità sistemica nei volontari sani come pure nei pazienti a digiuno affetti da malattia di Crohn è pari a circa 9-13%. La clearance è di circa 10-15 L/min per la budesonide, determinata con metodi basati sull’HPLC.
Popolazioni specifiche di pazienti
Malattie epatiche
Una rilevante quota di budesonide viene metabolizzata nel fegato. L’esposizione sistemica di budesonide può risultare aumentata nei pazienti con funzioni epatiche compromesse, a causa di una riduzione del metabolismo di budesonide mediato da CYP3A4. Ciò dipende dal tipo e dal grado di severità della malattia epatica.
Pazienti pediatrici
La farmacocinetica della budesonide è stata valutata in 12 pazienti pediatrici con malattia di Crohn (età: 5 - 15 anni). Dopo somministrazione di una dose multipla di budesonide (3 x 3 mg di budesonide per una settimana), l’AUC media di budesonide durante l’intervallo di dosaggio è stata di circa 7 ng h/ml, e la Cmax di circa 2 ng/ml. La distribuzione di budesonide orale (3 mg, dose singola) in pazienti pediatrici è stata simile a quella degli adulti.
Informazioni farmaceutiche - INTESTICORT 3 MG
Contenuto delle capsule:
Ammonio metacrilato copolimero (tipo A) (Eudragit RL) Ammonio metacrilato copolimero (tipo B) (Eudragit RS) Lattosio monoidrato
Amido di mais
Acido metacrilico, metilmetacrilato copolimero (1:1) (Eudragit L 100), Acido metacrilico, metilmetacrilato copolimero (1:2) (Eudragit S 100), Povidone K25,
Acqua purificata*, Saccarosio,
talco, Trietilcitrato
*eccipiente intermedio
Rivestimento della capsula: Ferro ossido nero (E 172) Eritrosina (E 127)
Gelatina
Acqua purificata
Ferro ossido rosso (E 172) Sodio laurilsolfato Biossido di titanio (E 171)
Blister di AL/PVC/PVDC.
Confezioni da 10, 50, 90, 100, 120 capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.