OJEMDA 100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Ojemda è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 6 mesi affetti da glioma di basso grado (LGG) pediatrico con fusione o riarrangiamento di BRAF, o mutazione BRAF V600, in progressione dopo una o più terapie sistemiche precedenti (per la selezione dei pazienti basata sui biomarcatori, vedere sezione 4.2).

Il trattamento con tovorafenib deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.

Selezione del paziente

Prima di somministrare tovorafenib, deve essere confermata nei pazienti la presenza di una fusione o di un riarrangiamento di BRAF, o di una mutazione BRAF V600, valutata mediante un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) dotato di marcatura CE con corrispondente destinazione d’uso. Se non è disponibile un dispositivo IVD dotato di marcatura CE, la presenza di una fusione o di un riarrangiamento di BRAF, o di una mutazione BRAF V600, deve essere valutata e confermata mediante un test alternativo validato.

Posologia

La dose raccomandata di tovorafenib in base alla superficie corporea (BSA) è 380 mg/m² una volta a settimana. La dose massima raccomandata è 600 mg una volta a settimana (vedere tabella 1).

Ojemda può essere somministrato come compressa a rilascio immediato (vedere tabella 1) o come sospensione orale (vedere RCP tovorafenib 25 mg/ml polvere per sospensione orale).

La dose raccomandata per i pazienti con BSA inferiore a 0,3 m² non è stata stabilita.

Durata del trattamento

Il trattamento con tovorafenib deve proseguire una volta a settimana fino alla progressione della malattia, alla perdita di beneficio clinico o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.

Dosi saltate o ritardate

Se è stata saltata una dose e sono trascorsi 3 giorni o meno dal giorno previsto per l’assunzione, la dose mancata deve essere assunta il prima possibile e la dose successiva deve essere assunta nel giorno regolarmente programmato.

Se è stata saltata una dose e sono trascorsi più di 3 giorni dal giorno previsto per l’assunzione, si deve ignorare la dose saltata e assumere la dose successiva il giorno regolarmente programmato.

Le dosi devono essere assunte a distanza di almeno 4 giorni l’una dall’altra.

Vomito

In caso di vomito immediatamente dopo l’assunzione di una dose, la dose deve essere ripetuta.

Modifiche della dose

La gestione delle reazioni avverse potrebbe richiedere una riduzione della dose, la sospensione del trattamento o l’interruzione del trattamento.

Nella tabella 2 sono riportate le riduzioni della dose raccomandate per le reazioni avverse relative alle compresse di tovorafenib.

Nella tabella 3 sono riportate le modifiche della dose raccomandate per le reazioni avverse relative a tovorafenib.

• Intollerabile di grado 2

• Di grado 3

• In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta.

• In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva.

• Prima insorgenza di qualsiasi evento di grado 4

• In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta.

• In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva.

• Ricorrente di grado 4

• Intollerabile di grado 2

• Di grado 3 o 4

• In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta.

• In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva.

• AST o ALT di grado 3

• Bilirubina di grado 3

• Se l’anomalia dei test di laboratorio si risolve entro 8 giorni, riprendere alla stessa dose.

• Se l’anomalia dei test di laboratorio non si risolve entro 8 giorni, riprendere a un dosaggio inferiore.

• Prima insorgenza di qualsiasi evento di grado 4

• In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a un dosaggio inferiore.

• In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva.

• Ricorrente di grado 4

• Intollerabile di grado 2

• Di grado 3

• In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta.

• In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione definitiva.

• Di grado 4

• In caso di miglioramento al grado 0-1, riprendere a una dose ridotta.

• In assenza di miglioramento, valutare l’interruzione.

^a Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 5.0.

b Vedere tabella 2 per le riduzioni della dose raccomandate.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per i pazienti con test di funzionalità epatica lievemente alterata (definiti con bilirubina ≤ limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] > ULN o bilirubina > da 1 volta a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST). Tovorafenib non è stato studiato in pazienti con test di funzionalità epatica moderatamente alterata (definiti con bilirubina > da 1,5 volte a 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) o test di funzionalità epatica gravemente alterata (definiti con bilirubina > 3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con test di funzionalità epatica moderatamente alterata o grave devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con tovorafenib.

Compromissione renale

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² calcolata con l’equazione di Schwartz o l’equazione MDRD). Tovorafenib non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

L’esperienza clinica pediatrica con tovorafenib è limitata, in particolare nella fascia di età compresa tra 6 mesi e 2 anni. La sicurezza e l’efficacia di tovorafenib nei bambini di età inferiore a 6 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Ojemda è per uso orale.

Le compresse devono essere deglutite intere con acqua e non devono essere masticate, tagliate o frantumate.

Ojemda può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2) e deve essere assunto in un giorno e a un orario regolarmente programmati, una volta a settimana.

Ojemda deve essere somministrato ai pazienti pediatrici sotto la supervisione di un adulto.

Le compresse rivestite con film e la polvere per sospensione orale possono essere usate in modo intercambiabile (vedere RCP di tovorafenib polvere per sospensione orale). Per i pazienti che non riescono a deglutire o con BSA inferiore a 0,9 m², si deve fornire la sospensione orale (vedere RCP di tovorafenib polvere per sospensione orale).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Emorragia intratumorale

Nei pazienti trattati con tovorafenib sono stati segnalati molto comunemente eventi di emorragia intratumorale (inclusi i termini emorragia del tumore ed emorragia del tumore intracranico) (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti e coloro i quali si prendono cura dei pazienti devono essere informati del rischio di emorragia intratumorale durante il trattamento con tovorafenib. Il rischio di emorragia del tumore può aumentare con l’uso concomitante di anticoagulanti e di una terapia antiaggregante piastrinica. È necessario effettuare regolarmente il monitoraggio dei segni e dei sintomi di emorragia e valutazioni secondo indicazione clinica. L’insorgenza di eventi emorragici deve essere gestita con la sospensione della somministrazione o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Altri eventi emorragici

Nei pazienti trattati con tovorafenib sono stati segnalati molto comunemente eventi emorragici. In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati secondo indicazione clinica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e coloro i quali si prendono cura dei pazienti devono essere informati del rischio di emorragia durante il trattamento con tovorafenib. Il rischio di emorragia può aumentare con l’uso concomitante di anticoagulanti e di una terapia antiaggregante piastrinica. È necessario effettuare regolarmente il monitoraggio dei segni e dei sintomi di emorragia e valutazioni secondo indicazione clinica.

L’insorgenza di eventi emorragici deve essere gestita con la sospensione della somministrazione, una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Effetto sulla crescita

Nei pazienti trattati con tovorafenib sono state segnalate molto comunemente riduzioni della velocità di crescita (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e coloro i quali si prendono cura dei pazienti devono essere informati del rischio di un effetto sulla crescita durante il trattamento con tovorafenib. È necessario effettuare il monitoraggio della crescita e dello sviluppo prima dell’inizio del trattamento con tovorafenib, regolarmente nel corso del trattamento e dopo l’interruzione del trattamento.

Eventi avversi epatici

Nei pazienti trattati con tovorafenib sono stati segnalati molto comunemente eventi avversi epatici, nello specifico aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), dell’aspartato aminotransferasi (AST) e della bilirubina (vedere paragrafo 4.8).

È necessario effettuare il monitoraggio dei test di funzionalità epatica, inclusi i livelli di AST, ALT e bilirubina, prima dell’inizio del trattamento con tovorafenib, 1 mese dopo l’inizio del trattamento e regolarmente nel corso del trattamento. Il trattamento deve essere sospeso e ripreso alla stessa dose o a una dose ridotta in caso di miglioramento, oppure interrotto definitivamente in base alla gravità degli eventi avversi (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità cutanea, inclusa fotosensibilità

Nei pazienti trattati con tovorafenib è stata segnalata molto comunemente eruzione cutanea, inclusi eventi di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di nuove reazioni cutanee o il peggioramento di reazioni cutanee già in corso. È necessario valutare un consulto dermatologico e l’avvio di cure di supporto secondo indicazione clinica. I pazienti e i coloro i quali si prendono cura dei pazienti devono essere avvisati del rischio di eruzione cutanea e fotosensibilità durante il trattamento con tovorafenib. Si raccomanda di adottare precauzioni contro l’esposizione ai raggi ultravioletti, come l’utilizzo di creme solari (con fattore di protezione solare SPF

≥ 50), occhiali da sole e/o indumenti protettivi, durante il trattamento con tovorafenib. Il trattamento deve essere sospeso, ripreso a una dose ridotta o interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini

Prima di iniziare il trattamento nelle donne in età fertile, si devono fornire consigli appropriati sui metodi contraccettivi efficaci. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi non ormonali efficaci, come un metodo di barriera, durante la terapia e per almeno 28 giorni dopo l’ultima dose di tovorafenib (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile potenzialmente fertili devono usare il preservativo e metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con tovorafenib e per 2 settimane dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Tumori associati a neurofibromatosi tipo 1 (NF1)

Sulla base di dati non clinici relativi a modelli NF1 senza alterazioni di BRAF, tovorafenib può promuovere la crescita tumorale in pazienti con tumori associati a NF1 (vedere paragrafo 5.3). È necessario confermare le evidenze di un’alterazione di BRAF prima dell’inizio del trattamento con tovorafenib.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula rivestita con film da 100 mg, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Effetti di altri medicinali su tovorafenib

Tovorafenib è un substrato dell’enzima metabolizzante CYP2C8.

Inibitori del CYP2C8 forti o moderati

Si prevede che gli inibitori del CYP2C8 forti o moderati aumentino l’esposizione a tovorafenib sulla base della comprensione del meccanismo della sua eliminazione, il che può accrescere il rischio di reazioni avverse con tovorafenib (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di tovorafenib con un inibitore del CYP2C8 forte o moderato (e.g. gemfibrozil) deve essere evitata.

Induttori del CYP2C8 forti o moderati

Si prevede che gli induttori del CYP2C8 forti o moderati diminuiscano l’esposizione a tovorafenib sulla base della comprensione del meccanismo della sua eliminazione, il che può ridurre l’efficacia di tovorafenib (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di tovorafenib con un induttore del CYP2C8 forte o moderato (e.g. carbamazepina) deve essere evitata.

Effetti di tovorafenib su altri medicinali

Substrati del CYP3A

Tovorafenib è un induttore del CYP3A. Si prevede che la somministrazione concomitante di tovorafenib diminuisca l’esposizione ad alcuni substrati del CYP3A, il che può ridurre l’efficacia di questi ultimi (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di tovorafenib con alcuni substrati del CYP3A (e.g. tacrolimus), in cui variazioni minime della concentrazione possono portare a gravi fallimenti terapeutici, deve essere evitata. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, bisogna monitorare i pazienti per la perdita di efficacia, salvo diversamente raccomandato nel RCP dei substrati del CYP3A.

La somministrazione concomitante di tovorafenib con contraccettivi ormonali (substrati del CYP3A) può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2). La somministrazione concomitante di contraccettivi ormonali con tovorafenib deve essere evitata. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si deve usare un ulteriore metodo contraccettivo non ormonale efficace durante la somministrazione concomitante e per 28 giorni dopo l’interruzione del trattamento con tovorafenib.

Substrati del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9

Dati in vitro hanno indicato che tovorafenib potrebbe avere il potenziale di indurre CYP1A2 e CYP2B6 e di inibire CYP2C8 e CYP2C9. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta. Quando tovorafenib è somministrato in concomitanza con medicinali metabolizzati da questi enzimi, è raccomandato un monitoraggio appropriato.

Substrati dei trasportatori

Dati in vitro hanno indicato che tovorafenib potrebbe avere il potenziale di inibire BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e MATE1; la rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta. Quando tovorafenib è somministrato in concomitanza con medicinali che sono substrati di questi trasportatori, è raccomandato un monitoraggio appropriato.

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini

Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento con tovorafenib.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per 28 giorni dopo l’interruzione del trattamento con tovorafenib. Tovorafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali e metodi contraccettivi non ormonali efficaci, come un metodo di barriera, devono essere usati (vedere paragrafo 4.5). I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile potenzialmente fertili devono usare il preservativo e metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con tovorafenib e per 2 settimane dopo l’ultima dose.

Gravidanza

Non esistono dati relativi all’uso di tovorafenib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tovorafenib non deve essere somministrato a donne in gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il possibile rischio per il feto. Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Se una paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con tovorafenib, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se tovorafenib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso; pertanto, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tovorafenib e per 2 settimane dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non esistono dati relativi agli effetti di tovorafenib sulla fertilità negli esseri umani. In base ai risultati negli animali, tovorafenib potrebbe influire sulla fertilità negli uomini e nelle donne potenzialmente fertili, e tale effetto potrebbe non essere reversibile (vedere paragrafo 5.3).

Tovorafenib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Si raccomanda cautela nella valutazione della capacità del paziente di svolgere attività che richiedono giudizio, abilità motorie o cognitive, tale valutazione deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo delle reazioni avverse associate a tovorafenib. I pazienti devono essere informati della possibilità che tovorafenib causi stanchezza, la quale può influire su queste attività.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di tovorafenib si basa sui dati aggregati di 137 pazienti di età pari o superiore a 6 mesi affetti da LGG pediatrico recidivato o refrattario con alterazione di BRAF in uno studio clinico (FIREFLY-1, Bracci di trattamento 1 e 2). La durata mediana del trattamento è stata di 22,5 mesi (intervallo: 0,7-32,1 mesi). Le caratteristiche della popolazione di sicurezza includevano pazienti di età mediana pari a 9 anni (intervallo: 1-24 anni); 3 (2%) pazienti avevano un’età compresa tra 6 mesi e

< 2 anni, 93 (68%) pazienti avevano un’età compresa tra 2 anni e < 12 anni, e 41 (30%) pazienti avevano un’età > 12 anni.

Le reazioni avverse al farmaco più comuni per singolo termine standard MedDRA (Preferred Term, MedDRA) sono state cambiamento del colore dei capelli (77,4%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (62,0%), stanchezza (60,6%), anemia (60,6%), vomito (56,2%),), ipofosfatemia (52,6%), cefalea (52,6%), eruzione cutanea maculopapulare (50,4%), piressia (46,7%), ritardo della crescita (43,1%), pelle secca (40,9%), aspartato aminotransferasi aumentata (38,0%), lattato deidrogenasi ematica aumentata (38,0%), nausea (37,2%), stipsi (36,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (35,8%), dermatite acneiforme (34,3%), epistassi (32,1%), riduzione dell’appetito (29,9%) e

paronichia (29,9%).

Le reazioni avverse al farmaco gravi più comuni sono state ritardo della crescita (6,6%), vomito (6,6%) ed emorragia del tumore (5,1%).

La reazione avversa segnalata più comunemente che ha portato a una riduzione della dose di tovorafenib in > 5% dei pazienti è stata l’eruzione cutanea maculo-papulare (5,1%). Le reazioni avverse segnalate più comunemente che hanno portato all’interruzione della somministrazione di tovorafenib in > 5% dei pazienti sono state piressia (13,9%), eruzione cutanea maculo-papulare (10,2%), vomito (10,2%), stanchezza (5,8%), nausea (5,1%), cefalea (5,1%) e alanina aminotransferasi

aumentata (5,1%).

Le reazioni avverse che hanno determinato l’interruzione definitiva del trattamento con tovorafenib in più di un paziente sono state ritardo di crescita (2,9%) ed emorragia del tumore (2,9%).

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella 4 sono riportate le reazioni avverse segnalate in pazienti trattati con tovorafenib in monoterapia nello studio FIREFLY-1 (n = 137). Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla seguente convenzione di frequenza: molto comune (≥ 1/10) e comune (da ≥ 1/100 a < 1/10). All’interno di ogni classificazione di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Emorragia intratumorale (ITH)

Nello studio FIREFLY-1 è stata osservata emorragia intratumorale (include i termini emorragia del tumore ed emorragia da tumore intracranico) nel 13,9% dei pazienti; il 3,6% dei pazienti ha segnalato eventi di Grado ≥ 3 e lo 0,7% dei pazienti ha segnalato eventi di Grado 5. Il trattamento con tovorafenib è stato interrotto definitivamente a causa di eventi di ITH nel 2.9% dei pazienti. Il tempo medio all’insorgenza dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 239,2 giorni (mediana: 206 giorni; intervallo: 23 - 671 giorni) e la durata media del primo episodio di ITH è stata di 30,8 giorni (mediana: 19,5 giorni; intervallo: da 1 giorno a 88 giorni).

Altri eventi emorragici

Nello studio FIREFLY-1 sono stati osservati altri eventi emorragici nel 40,1% dei pazienti pediatrici; il 2,2% dei pazienti ha manifestato eventi di grado ≥ 3. L’evento emorragico più frequente (epistassi) è stato segnalato nel 32,1% dei pazienti e la maggior parte dei casi è stata di grado 1. Un paziente ha manifestato un evento di epistassi di grado 3. Il tempo medio all’insorgenza dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 124,5 giorni (mediana: 77 giorni; intervallo: 4 giorni - 617 giorni) e la durata media del primo episodio di emorragia è stata di 78,1 giorni (mediana: 9 giorni; intervallo: 1 giorno - 428 giorni).

Ritardo della crescita

Sebbene ci si possa aspettare che i bambini affetti da LGG pediatrico presentino tassi di crescita alterati rispetto ai bambini non affetti da cancro, i pazienti trattati con tovorafenib fino a 24 mesi hanno mostrato riduzioni degli Z-score dell’altezza rispetto al basale, in confronto a valori normativi specifici per età e sesso. Nello studio FIREFLY-1 sono state segnalate ritardo della crescita nel 44,5% dei pazienti di età pari o inferiore a 18 anni. Il ritardo della crescita ha determinato la sospensione della somministrazione nel 5,1% dei pazienti e una riduzione della dose nel 2,2% dei pazienti. Tra i pazienti che hanno manifestato ritardo della crescita e sottoposti a radiografie della mano per valutare l’età ossea, non sono emerse evidenze di chiusura prematura delle cartilagini di accrescimento epifisarie né di incremento dell’età ossea. Il ritardo della crescita ha determinato l’interruzione definitiva del trattamento nel 2,9% dei pazienti. I pazienti seguiti dopo la sospensione del trattamento con tovorafenib hanno mostrato recupero della velocità di crescita e aumento degli Z-score.

Eventi epatici

Nello studio FIREFLY-1 è stata segnalata ALT aumentata nel 24,8% dei pazienti trattati con tovorafenib. Il 38% dei pazienti trattati con tovorafenib ha manifestato AST aumentata. Sono stati osservati aumenti dell’ALT e dell’AST di grado ≥ 3 rispettivamente nel 5,8% e nel 2,9% dei pazienti. Nel 14,6% dei pazienti è stata inoltre segnalata bilirubina aumentata. Il tempo medio all’insorgenza di ALT aumentata è stato di 215,3 giorni (intervallo: 1 - 672 giorni), all’insorgenza di AST aumentata è stato di 123,4 giorni (intervallo: 12 - 813 giorni) e all’insorgenza di bilirubina aumentata è stato di 79,6 giorni (intervallo: 13 - 645 giorni). L’ALT aumentata ha portato alla sospensione della somministrazione nel 5,1% dei pazienti e a una riduzione della dose nel 1,5% dei pazienti, mentre l’AST aumentata ha portato alla sospensione della somministrazione nel 2,9% dei pazienti e a una riduzione della dose nell’0,7% dei pazienti. La bilirubina aumentata ha portato alla sospensione della somministrazione nell’0,7% dei pazienti e nessun paziente ha necessitato di una riduzione della dose.

Creatinfosfochinasi ematica aumentata

Nello studio FIREFLY-1, il 62% dei pazienti ha segnalato eventi di creatinfosfochinasi (CPK) ematica aumentata. Il 12,4% dei pazienti ha segnalato eventi di Grado ≥ 3. Tutti gli eventi sono stati non

gravi. Tra i soggetti che hanno presentato un aumento della CPK, nella maggioranza dei casi (61,2%) l’incremento è stato osservato entro le prime 4 settimane dall’inizio del trattamento con tovorafenib. Alcuni pazienti hanno manifestato più episodi. La CPK aumentata ha portato alla sospensione della somministrazione nel 3,6% dei pazienti. Il tempo medio all’insorgenza dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 98,5 giorni (mediana: 29 giorni; intervallo da 4 giorni a 701 giorni). La durata media del primo episodio dell’evento è stata di 238,4 giorni (mediana: 122 giorni; intervallo: da 8 giorni a 926 giorni).

Anemia

Nello studio FIREFLY-1 è stata segnalata anemia nel 61,3% dei pazienti. Nel 13,1% dei pazienti sono stati osservati eventi di anemia di Grado ≥ 3. La maggior parte di questi pazienti (54,8%) ha segnalato un evento di anemia entro 60 giorni dall’inizio del trattamento con tovorafenib. Un paziente ha manifestato un evento grave. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di anemia; il 2,2% dei pazienti ha segnalato anemia che ha richiesto la sospensione della somministrazione o una modifica della dose. Il tempo medio all’insorgenza dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 107,4 giorni (mediana: 57 giorni; intervallo: da 8 giorni a 737 giorni). La durata media del primo episodio di anemia è stata di 207,1 giorni (mediana: 89,5 giorni; intervallo: da 1 giorno a 826 giorni).

Tossicità cutanea, inclusa fotosensibilità

Nello studio FIREFLY-1 si è manifestata eruzione cutanea nell’83,2% dei pazienti. La maggior parte degli eventi è stata lieve; nel 12,4% dei pazienti sono stati segnalati eventi di grado ≥ 3. L’eruzione cutanea ha determinato la sospensione della somministrazione nel 16,1% dei pazienti e una riduzione della dose nel 8,8% dei pazienti, un paziente (0,7%) ha interrotto il trattamento a causa di eruzione cutanea pruriginosa. Il tempo medio all’insorgenza di eruzione cutanea dall’inizio del trattamento con tovorafenib è stato di 87,6 giorni (mediana: 14,5 giorni; intervallo: da 1 giorno a 617 giorni) e la durata media del primo episodio di eruzione cutanea è stata di 103 giorni (mediana: 43 giorni; intervallo: da 1 giorno a 777 giorni). La fotosensibilità ha interessato il 14,6% dei pazienti, compreso un evento di grado 3 in un singolo paziente (0,7%), e ha determinato la sospensione della somministrazione in un paziente (0,7%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non esistono informazioni sul sovradosaggio con tovorafenib. In caso di sovradosaggio, si deve sospendere la terapia con tovorafenib e trattare il paziente con cure di supporto, istituendo ove necessario un adeguato monitoraggio. Poiché tovorafenib è altamente legato alle proteine plasmatiche, è probabile che l’emodialisi sia inefficace nel trattamento del sovradosaggio con tovorafenib.