KOSELUGO 10 MG CAPSULE RIGIDA
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Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - KOSELUGO 10 MG
Koselugo è indicato in monoterapia per il trattamento dei neurofibromi plessiformi (PN) inoperabili, sintomatici nei pazienti adulti e pediatrici con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) a partire dai 3 anni di età.
Il trattamento con Koselugo deve essere avviato da un medico specialista esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con tumori correlati a NF1.
Posologia
La dose raccomandata di Koselugo è di 25 mg/m2 di superficie corporea (BSA), assunta per via orale due volte al giorno (circa ogni 12 ore).
Il dosaggio nei pazienti adulti e in quelli pediatrici è individualizzato in base alla BSA (mg/m2) e arrotondato alla dose più vicina raggiungibile di 5 mg o 10 mg (fino a una dose singola massima
di 50 mg). I diversi dosaggi di Koselugo capsule possono essere combinati per raggiungere la dose desiderata (Tabella 1).
Tabella 1. Dose raccomandata delle capsule in base alla superficie corporea
| Superficie corporea (BSA) a | Dose raccomandata |
| 0,55 - 0,69 m2 | 20 mg al mattino e 10 mg la sera |
| 0,70 - 0,89 m2 | 20 mg due volte al giorno |
| 0,90 - 1,09 m2 | 25 mg due volte al giorno |
| 1,10 - 1,29 m2 | 30 mg due volte al giorno |
| 1,30 - 1,49 m2 | 35 mg due volte al giorno |
| 1,50 - 1,69 m2 | 40 mg due volte al giorno |
| 1,70 - 1,89 m2 | 45 mg due volte al giorno |
| ≥1,90 m2 | 50 mg due volte al giorno |
a La dose raccomandata delle capsule per i pazienti che presentano una BSA inferiore a 0,55 m2 non è stata stabilita.
Il trattamento con Koselugo deve continuare finché si osserva un beneficio clinico o fino a progressione del PN o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.
Dose dimenticata
Se si dimentica una dose di Koselugo, questa deve essere assunta solo se mancano più di 6 ore alla dose successiva programmata.
Vomito
Se dopo la somministrazione di Koselugo si verifica vomito, non assumere una dose aggiuntiva. Il paziente deve continuare con la dose successiva programmata.
Aggiustamenti della dose
La sospensione e/o la riduzione della dose o l’interruzione definitiva di selumetinib può essere necessaria in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Le riduzioni della dose raccomandate sono riportate in Tabella 2 e possono prevedere che la dose giornaliera sia suddivisa in due somministrazioni di differente dosaggio o che il trattamento sia somministrato come una dose singola giornaliera.
Tabella 2. Riduzioni della dose raccomandata delle capsule a seguito di reazioni avverse
| Superficie corporea (BSA) | Dose iniziale di Koselugoa (mg/due volte algiorno) | Prima riduzione della dose (mg/dose) | Seconda riduzione della dose (mg/dose)b | ||
| Mattino | Sera | Mattino | Sera | ||
| 0,55 - 0,69 m2 | 20 mg al mattino e 10 mg la sera | 10 | 10 | 10 mg una volta al giorno | |
| 0,70 - 0,89 m2 | 20 | 20 | 10 | 10 | 10 |
| 0,90 - 1,09 m2 | 25 | 25 | 10 | 10 | 10 |
| 1,10 - 1,29 m2 | 30 | 25 | 20 | 20 | 10 |
| 1,30 - 1,49 m2 | 35 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| 1,50 - 1,69 m2 | 40 | 30 | 30 | 25 | 20 |
| 1,70 - 1,89 m2 | 45 | 35 | 30 | 25 | 20 |
| ≥1,90 m2 | 50 | 35 | 35 | 25 | 25 |
a In base alla BSA come mostrato in Tabella 1.
b Interrompere definitivamente il trattamento nei pazienti che non sono in grado di tollerare Koselugo dopo due riduzioni della dose.
Le modifiche della dose per la gestione di reazioni avverse associate a questo medicinale sono riportate in Tabella 3.
Tabella 3. Modifiche della dose raccomandata a seguito di reazioni avverse
| Grado CTCAE* | Modifica della dose raccomandata |
| Grado 1 o 2 (tollerabili- possono essere gestite con terapia di supporto) | Continuare il trattamento e monitorare come clinicamente indicato |
| Grado 2 (intollerabili - non possono essere gestite con terapia disupporto) o Grado 3 | Sospendere il trattamento finché la tossicità non raggiunge ilgrado 0 o 1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia (vedere Tabella 2) |
| Grado 4 | Sospendere il trattamento finché la tossicità non raggiunge il grado 0 o 1e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia (vedere Tabella 2). Considerare l’interruzione definitiva |
* Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)
Consigli per la modifica della dose in caso di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF)
Nei casi di riduzione della LVEF asintomatica di ≥10 punti percentuali rispetto al basale e al di sotto del livello inferiore della norma (Lower Level of Normal, LLN), il trattamento con selumetinib deve essere interrotto fino a risoluzione. In seguito alla risoluzione, selumetinib deve essere ridotto di un livello di dose quando si riprende la terapia (vedere Tabella 2).
Nei pazienti che sviluppano una riduzione della LVEF sintomatica o di grado 3 o 4, selumetinib deve essere interrotto definitivamente e deve essere immediatamente richiesto un consulto cardiologico (vedere paragrafo 4.4).
Consigli per la modifica della dose in caso di tossicità oculari
Il trattamento con selumetinib deve essere interrotto fino a risoluzione nei pazienti con diagnosi di distacco dell’epitelio pigmentato retinico (Retinal Pigment Epithelial Detachment, RPED) o corioretinopatia sierosa centrale (Central Serous Retinopathy, CSR) con acuità visiva ridotta; ridurre selumetinib di un livello di dosaggio quando si riprende la terapia (vedere Tabella 2). Nei pazienti con diagnosi di RPED o CSR senza ridotta acuità visiva, la valutazione oftalmica deve essere condotta ogni 3 settimane fino a risoluzione. Nei pazienti che ricevono una diagnosi di occlusione della vena retinica (Retinal Vein Occlusion, RVO), il trattamento con selumetinib deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.4).
Aggiustamenti della dose per la somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 o CYP2C19
L’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 o del CYP2C19 non è raccomandato e devono essere presi in considerazione agenti alternativi. Se è necessario co-somministrare un inibitore forte o moderato del CYP3A4 o del CYP2C19, la riduzione della dose di Koselugo raccomandata è la seguente:
-
Se un paziente sta attualmente assumendo 25 mg/m2 due volte al giorno, ridurre la dose a 20 mg/m2 due volte al giorno.
-
Se un paziente sta attualmente assumendo 20 mg/m2 due volte al giorno, ridurre la dose a 15 mg/m2 due volte al giorno (vedere Tabella 4 e paragrafo 4.5).
Tabella 4. Dose raccomandata delle capsule per raggiungere il livello di dose di 20 mg/m2 o 15 mg/m2 due volte al giorno
| Superficie Corporea | 20 mg/m2 due volte al giorno (mg/dose) | 15 mg/m2 due volte al giorno (mg/dose) | ||
| Mattino | Sera | Mattino | Sera | |
| 0,55 - 0,69 m2 | 10 | 10 | 10 mg una volta al giorno | |
| 0,70 - 0,89 m2 | 20 | 10 | 10 | 10 |
| 0,90 - 1,09 m2 | 20 | 20 | 20 | 10 |
| 1,10 - 1,29 m2 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| 1,30 - 1,49 m2 | 30 | 25 | 25 | 20 |
| 1,50 - 1,69 m2 | 35 | 30 | 25 | 25 |
| 1,70 - 1,89 m2 | 35 | 35 | 30 | 25 |
| ≥1,90 m2 | 40 | 40 | 30 | 30 |
Popolazioni speciali
Compromissione renale
In base agli studi clinici, non è raccomandato un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata, severa o in quelli con malattia renale allo stadio terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
In base agli studi clinici, non è raccomandato un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. La dose iniziale deve essere ridotta nei pazienti con compromissione epatica moderata a 20 mg/m2 di BSA, due volte al giorno (vedere Tabella 4). Koselugo è controindicato nei pazienti affetti da compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Etnia
In soggetti adulti asiatici è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica, sebbene vi sia una notevole sovrapposizione con i soggetti occidentali quando corretta per il peso corporeo. Non è raccomandato alcun aggiustamento specifico della dose iniziale per i pazienti asiatici, tuttavia questi pazienti devono essere attentamente monitorati per gli eventi avversi (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Koselugo in capsule nei bambini di età inferiore a 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Popolazione anziana
La sicurezza e l’efficacia di Koselugo negli adulti con NF1-PN di età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Attualmente non sono disponibili dati relativi a pazienti con NF1-PN di età pari o superiore a 65 anni.
Modo di somministrazione
Koselugo è per uso orale. Può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
Le capsule devono essere deglutite intere con acqua. Le capsule non devono essere masticate, disciolte o aperte, perché ciò potrebbe compromettere il rilascio del farmaco e influire sull’assorbimento di selumetinib.
Koselugo non deve essere somministrato a pazienti che non sono in grado o non sono disposti a deglutire la capsula intera. I pazienti devono essere valutati per la loro capacità di deglutire una capsula prima di iniziare il trattamento. Si prevede che le tecniche standard per deglutire i medicinali siano sufficienti per deglutire le capsule di selumetinib. Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire la capsula, può essere preso in considerazione il rinvio ad un professionista sanitario adeguato come un logopedista, per identificare dei metodi adatti che possano essere personalizzati per il singolo
paziente. Koselugo è disponibile anche sotto forma di granulato. Ai pazienti di età compresa tra 1 anno e meno di 7 anni e ai pazienti più grandi con difficoltà di deglutizione possono essere prescritte dosi appropriate di Koselugo granulato (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto per Koselugo granulato).
Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
Nello studio clinico SPRINT, il 26% dei pazienti pediatrici ha manifestato una diminuzione asintomatica della frazione di eiezione, con un tempo mediano di insorgenza pari a 232 giorni. Una riduzione della LVEF è stata segnalata sia nei pazienti pediatrici che in quelli adulti. Un piccolo numero di segnalazioni gravi riguardanti la riduzione della LVEF associate a selumetinib è stato riportato nei pazienti pediatrici che hanno partecipato a un programma di accesso allargato (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con anamnesi di compromissione della funzione ventricolare sinistra o un valore basale di LVEF al di sotto del LLN non sono stati studiati. La LVEF deve essere valutata mediante ecocardiogramma prima dell’inizio del trattamento per stabilire i valori basali. Prima di iniziare il trattamento con selumetinib, i pazienti devono avere una frazione di eiezione al di sopra del LLN.
La LVEF deve essere valutata a intervalli di circa 3 mesi, o con maggiore frequenza come clinicamente indicato, durante il trattamento. La riduzione della LVEF può essere gestita mediante sospensione del trattamento, riduzione della dose o interruzione definitiva del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Tossicità oculare
Ai pazienti deve essere consigliato di segnalare eventuali nuovi disturbi visivi. Reazioni avverse di offuscamento della vista sono state riportate nei pazienti trattati con selumetinib. Sono stati segnalati casi isolati di RPED, CSR e RVO nei pazienti adulti con diversi tipi di tumore che hanno ricevuto il trattamento con selumetinib in monoterapia e in associazione ad altri agenti antitumorali, e in un singolo paziente pediatrico con astrocitoma pilocitico in monoterapia con selumetinib (vedere paragrafo 4.8).
In linea con la pratica clinica, è raccomandata una valutazione oftalmologica prima dell’inizio del trattamento e in qualsiasi momento un paziente riferisca nuovi disturbi visivi. Nei pazienti con diagnosi di RPED o CSR senza ridotta acuità visiva, la valutazione oftalmologica deve essere condotta ogni 3 settimane fino a risoluzione. Se viene diagnosticato RPED o CSR e l’acuità visiva ne risulta influenzata, la terapia con selumetinib deve essere sospesa e la dose ridotta alla ripresa del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Se viene diagnosticata RVO, il trattamento con selumetinib deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2).
Anomalie nelle analisi epatiche di laboratorio
Con selumetinib, possono verificarsi anomalie nei parametri di laboratorio della funzionalità epatica, nello specifico aumenti di AST e ALT (vedere paragrafo 4.8). I valori di funzionalità epatica devono essere controllati prima dell’inizio di selumetinib e almeno su base mensile durante i primi 6 mesi di trattamento, e in seguito secondo indicazione clinica. Le anomalie di laboratorio riguardanti la funzionalità epatica devono essere gestite con sospensione della dose, riduzione o interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 2 nel paragrafo 4.2).
Patologie cutanee e sottocutanee
Eruzioni cutanee (tra cui eruzione maculo-papulosa ed eruzione cutanea acneiforme), paronichia e cambiamenti dei capelli sono state segnalate molto comunemente negli studi clinici registrativi (vedere
paragrafo 4.8). Cute secca, cambiamento del colore dei capelli, paronichia ed eruzioni cutanee maculo-papulari sono state osservate più frequentemente nei bambini più piccoli (età 3-11 anni), mentre l’eruzione cutanea acneiforme è stata osservata più frequentemente in bambini in età post-puberale (età 12-16 anni) nello studio clinico SPRINT.
Integrazione di vitamina E
Ai pazienti deve essere consigliato di non assumere integratori di vitamina E. Le capsule da 10 mg di Koselugo contengono 32 mg di vitamina E come eccipiente, D-alfa-tocoferile
polietilenglicole 1000 succinato (TPGS). Le capsule da 25 mg di Koselugo contengono 36 mg di vitamina E TPGS. Alte dosi di vitamina E potrebbero aumentare il rischio di sanguinamento nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici (ad es., warfarin o acido acetilsalicilico). Le valutazioni dei parametri della coagulazione, tra cui il rapporto internazionale normalizzato o il tempo di protrombina, devono essere condotte più frequentemente, per accertare quando è giustificato un aggiustamento della dose di medicinali anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici (vedere paragrafo 4.5).
Rischio di soffocamento
Selumetinib è disponibile sotto forma di capsule che devono essere inghiottite intere. Alcuni pazienti, in particolare i bambini <6 anni di età, possono essere a rischio di soffocamento con una formulazione in capsule per motivi legati allo sviluppo, anatomici o psicologici. Pertanto, le capsule di selumetinib non devono essere somministrate a pazienti che non sono in grado o non sono disposti a deglutire la capsula intera (vedere paragrafo 4.2). Koselugo è disponibile anche sotto forma di granulato. Ai pazienti di età compresa tra 1 anno e meno di 7 anni e ai pazienti più grandi con difficoltà di deglutizione possono essere prescritte dosi appropriate di Koselugo granulato (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto per Koselugo granulato).
Donne in età fertile
Koselugo non è raccomandato in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi (vedere paragrafo 4.6).
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti sani (età ≥18 anni).
Principi attivi che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di selumetinib
La somministrazione concomitante di un inibitore forte del CYP3A4 (200 mg di itraconazolo due volte al giorno per 4 giorni) ha aumentato la Cmax di selumetinib del 19% (IC al 90%: 4-35) e l’AUC del 49% (IC al 90%: 40-59) in soggetti adulti sani.
La somministrazione concomitante di un inibitore forte del CYP2C19/moderato del CYP3A4 (200 mg di fluconazolo una volta al giorno per 4 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax di selumetinib del 26% (IC al 90%: 10-43) e l’AUC del 53% (IC al 90%: 44-63) in soggetti adulti sani.
Si prevede che l’uso concomitante di eritromicina (inibitore moderato del CYP3A4) o di fluoxetina (inibitore forte del CYP2C19/CYP2D6) aumenti l’AUC di selumetinib del ~30-40% e la Cmax del
~20%.
La somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (ad es., claritromicina, succo di pompelmo, ketoconazolo per via orale) o del CYP2C19 (ad es., ticlopidina) deve essere evitata. La somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (ad es., eritromicina e fluconazolo) e del CYP2C19 (ad es., omeprazolo) deve essere evitata.
Se la somministrazione concomitante è inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventi avversi e la dose di selumetinib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2 e Tabella 4).
Principi attivi che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di selumetinib
La somministrazione concomitante di un induttore forte del CYP3A4 (600 mg di rifampicina al giorno per 8 giorni) ha ridotto la Cmax di selumetinib del 26% (IC al 90%: -17, -34) e l’AUC del 51% (IC
al 90%: -47, -54).
L’uso concomitante di induttori forti del CYP3A4 (ad es., fenitoina, rifampicina, carbamazepina, erba di S. Giovanni) o induttori moderati del CYP3A4 con Koselugo deve essere evitato.
Principi attivi le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da selumetinib
In vitro, selumetinib è un inibitore di OAT3. Non può essere esclusa la possibilità di un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di substrati di OAT3 somministrati in concomitanza (ad es., metotrexato e furosemide) (vedere paragrafo 5.2).
TPGS è un inibitore della P-gp in vitro e non si può escludere che possa causare interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con i substrati della P-gp (ad es., digossina o fexofenadina).
L'effetto di selumetinib sull'esposizione dei contraccettivi orali non è stato valutato. Pertanto, l'uso di un metodo di barriera aggiuntivo deve essere raccomandato alle donne che usano contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
Effetto degli agenti riduttori dell’acidità gastrica su selumetinib
Le capsule di selumetinib non mostrano dissoluzione dipendente dal pH. Koselugo può essere usato in concomitanza con agenti modificanti il pH gastrico (ad es., antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica) senza restrizioni, ad eccezione dell'omeprazolo che è un inibitore del CYP2C19.
Vitamina E
Le capsule di Koselugo contengono vitamina E come eccipiente TPGS. Pertanto, i pazienti devono evitare di assumere integratori di vitamina E e le valutazioni dei parametri della coagulazione devono essere eseguite più frequentemente nei pazienti che assumono in concomitanza medicinali anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici (vedere paragrafo 4.4).
Donne in età fertile/Misure contraccettive nell’uomo e nella donna
Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di evitare la gravidanza mentre ricevono Koselugo. Si raccomanda di eseguire un test di gravidanza sulle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento.
Sia i pazienti di sesso maschile che le pazienti di sesso femminile (potenzialmente fertili) devono essere istruiti a usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo il completamento del trattamento con Koselugo. Non si può escludere che selumetinib possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali, pertanto deve essere raccomandato di aggiungere un metodo barriera alle donne che usano contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza
I dati relativi all’uso di selumetinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi condotti su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva che comprende morte embrio-fetale, difetti strutturali e peso ridotto del feto (vedere paragrafo 5.3). Koselugo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4).
Se una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile in terapia con Koselugo rimane incinta, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se selumetinib, o i suoi metaboliti, siano escreti nel latte materno. Selumetinib e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno dei topi in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Non è
possibile escludere un rischio per il bambino allattato al seno, pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Koselugo.
Fertilità
Non esiste alcun dato relativo all’effetto di Koselugo sulla fertilità umana. Selumetinib non ha avuto alcun impatto sulla fertilità e la performance riproduttiva nei topi maschi e femmine, sebbene una riduzione della sopravvivenza embrionale sia stata osservata in topi di sesso femminile (vedere paragrafo 5.3).
Koselugo altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Stanchezza, astenia e disturbi visivi sono stati riportati durante il trattamento con selumetinib e i pazienti che manifestano questi sintomi devono osservare cautela quando guidano veicoli o utilizzano macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di selumetinib in monoterapia è stata valutata in una popolazione di sicurezza aggregata di 126 pazienti pediatrici (20-30 mg/m2 due volte al giorno, capsule), provenienti da 4 studi in pazienti affetti da NF1 con PN inoperabile [(pool pediatrico con NF1-PN, che include i dati di sicurezza derivanti dallo studio SPRINT di Fase I (N = 24), dallo studio SPRINT di Fase II Strato 1 (N = 50), dallo studio di Fase I in Cina; coorte pediatrica (N = 16), dallo studio di Fase I in Giappone (N = 12) e dallo studio di Fase I sugli effetti del cibo (Studio 15, N = 24)].
Inoltre, la sicurezza di selumetinib per la formulazione in granulato è stata valutata in 36 pazienti pediatrici (dose equivalente a 25 mg/m2 due volte al giorno, granulato) affetti da NF1 con PN inoperabile sintomatico, dallo studio SPRINKLE di Fase I/II.
La sicurezza di selumetinib in monoterapia nei pazienti adulti è stata valutata in 137 pazienti adulti affetti da NF1 con PN inoperabile (25 mg/m2 due volte al giorno, capsule) derivante dallo studio KOMET di fase III.
La durata mediana totale del trattamento con selumetinib nel pool pediatrico con NF1-PN è stata di 27 mesi (intervallo: <1 - 97 mesi); il 57% dei pazienti è stato esposto al trattamento con selumetinib per >24 mesi e il 40% per >36 mesi. La durata mediana totale del trattamento con selumetinib nei pazienti adulti con NF1-PN è stata di circa 12 mesi (intervallo: < 1 - 32 mesi). Di questi pazienti, il 50,4% è stato esposto al trattamento con selumetinib per < 12 mesi e il restante 49,6% è stato esposto a selumetinib per > 12 mesi.
Nel pool pediatrico con NF1-PN, le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado (incidenza ≥40%) sono state vomito (62%), eruzioni cutanee acneiformi (60%), diarrea (56%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (54%), nausea (52%), paronichia (50%) e cute secca e piressia (44% ciascuna).
Eventi avversi che hanno determinato sospensioni e riduzioni della dose sono stati segnalati rispettivamente nel 61,9% e nel 27,8% dei pazienti. In totale, il 47,6% pazienti ha avuto reazioni avverse al farmaco (Adverse Drug Reaction, ADR) che hanno determinato una modifica della dose di selumetinib (sospensioni o riduzioni della dose). Le ADR che hanno determinato una modifica della dose (incidenza ≥5%) di selumetinib sono state vomito (19,8%), paronichia (15,9%), nausea (11,1%), diarrea (8,7%), piressia (6,3%) ed eruzione cutanea (acneiforme e non acneiforme; 5,6% ciascuna). Le ADR che hanno determinato l’interruzione definitiva del trattamento sono state segnalate nel 4,8% dei pazienti.
Nello studio SPRINKLE, al momento del primo cut-off dei dati (DCO1), la durata totale mediana del trattamento con selumetinib è stata di 11 mesi (intervallo: < 3 – < 26 mesi). Trentasei pazienti pediatrici sono stati trattati con selumetinib granulato equivalente a 25 mg/m2 due volte al giorno. Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado (incidenza ≥40%) sono state piressia e cute secca (47%
dei pazienti ciascuna) e paronichia (44%). Gli eventi avversi (Adverse Event, AE) che hanno determinato sospensioni della dose sono stati segnalati nel 30,6% dei pazienti, mentre nessun paziente ha avuto AE che hanno determinato riduzioni della dose. In totale il 22,2% dei pazienti ha avuto ADR che hanno determinato una modifica della dose (sospensioni o riduzioni della dose). Le ADR che hanno determinato una modifica della dose (incidenza ≥5%) sono state vomito e piressia (11,1% dei pazienti ciascuna) e diarrea (5,6%). Nessun paziente ha avuto ADR che hanno determinato l’interruzione definitiva del trattamento.
Il profilo di sicurezza di selumetinib granulato osservato nello studio SPRINKLE è risultato paragonabile ai dati di sicurezza aggregati nei pazienti pediatrici trattati con selumetinib capsule (pool pediatrico con NF1-PN).
Nei pazienti adulti con NF1-PN, le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado (incidenza ≥20%) sono state eruzioni cutanee acneiformi (55%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (37%), diarrea (30%), eruzioni cutanee non acneiformi (27%) e vomito (20%). In totale, il 25,5% dei pazienti ha avuto reazioni avverse che hanno determinato una modifica della dose di selumetinib (sospensioni o riduzioni della dose). La reazione avversa al farmaco (adverse drug reaction, ADR) che ha portato alla modifica della dose (incidenza ≥5%) di selumetinib è stata l’aumento della creatinfosfochinasi ematica (5,8%). Le reazioni avverse che hanno portato alla interruzione definitiva del trattamento sono state segnalate nell’1,5% dei pazienti.
Il profilo di sicurezza è stato inoltre confermato da un pool di dati di sicurezza provenienti da 7 studi clinici condotti su pazienti adulti con diversi tipi di tumore (N = 347) che hanno ricevuto da 75 a 100 mg di selumetinib due volte al giorno.
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 5 presenta le reazioni avverse identificate nella popolazione pediatrica e adulta affetta da NF1 con PN inoperabile e anche nei pazienti adulti con tumori multipli (vedere nota a piè di pagina della tabella 5). La frequenza è determinata dal pool pediatrico (N = 126) e dai pazienti adulti
(N = 137), come definito sopra. Le reazioni avverse al farmaco (ADR) sono organizzate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. Entro ciascuna SOC, i termini preferiti sono disposti per frequenza decrescente, e quindi per gravità decrescente. Le frequenze di manifestazione delle reazioni avverse sono definite come: molto comune (≥1/10); comune
(≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili), comprese le segnalazioni isolate.
Tabella 5. Reazioni avverse al farmaco segnalate negli studi su NF1-PN con selumetinib e in altri studi clinici identificati nei pazienti adulti con diversi tipi di tumori
| SOC secondo MedDRA e termine MedDRA | Pool pediatricoa (N = 126) | Studio KOMETb (N = 137) | ||
| Frequenza complessiva(Tutti i gradi CTCAE)c | Frequenza di grado CTCAE 3 e superiored | Frequenza complessiva(Tutti i gradi CTCAE)c | Frequenza di grado CTCAE 3 e superioree | |
| Patologie dell’occhio | ||||
| Visione offuscata^ | Comune (9%) | - | Comune (4%) | - |
| Distacco dell’epitelio pigmentato retinico (RPED)/Corioretinopatia sierosa centrale (CSR)*†† | - | - | Non comune (0,6%) | - |
| Occlusione della vena retinica (RVO)*†† | - | - | Non comune(0,3%) | - |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
| SOC secondo MedDRA e termine MedDRA | Pool pediatricoa (N = 126) | Studio KOMETb (N = 137) | ||
| Frequenza complessiva (Tutti i gradi CTCAE)c | Frequenza di grado CTCAE 3 e superiored | Frequenza complessiva (Tutti i gradi CTCAE)c | Frequenza di grado CTCAE 3 e superioree | |
| Dispnea* | Comune (6%) | - | Comune (3%) | Comune (1%) |
| Patologie gastrointestinali | ||||
| Vomito^ | Molto comune(62%) | Comune (7%) | Molto comune(20%) | - |
| Diarrea^ | Molto comune(56%) | Molto comune(10%) | Molto comune(30%) | - |
| Nausea^ | Molto comune(52%) | Comune (2%) | Molto comune(17%) | - |
| Stomatite^* | Molto comune (40%) | Comune (1%) | Molto comune (14%) | Comune (1%) |
| Stipsi | - | - | Molto comune (10%) | - |
| Bocca secca | Comune (4%) | - | Comune (6%) | - |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
| Eruzioni cutanee (acneiformi)^* | Molto comune (60%) | Comune (2%) | Molto comune (55%) | Comune (2%) |
| Paronichia^ | Molto comune (50%) | Molto comune(10%) | Molto comune (17%) | Comune (3%) |
| Cute secca | Molto comune (44%) | Comune (1%) | Molto comune (13%) | - |
| Eruzioni cutanee (non acneiformi)^* | Molto comune (39%) | Comune (2%) | Molto comune (27%) | Comune (1%) |
| Cambiamenti dei capelli^* | Molto comune(29%) | - | Molto comune (18%) | - |
| Patologie generali | ||||
| Piressia | Molto comune(44%) | Comune (5%) | Comune (5%) | Comune (1%) |
| Eventi astenici* | Molto comune(37%) | - | Molto comune(15%) | - |
| Edema periferico* | Molto comune(18%) | - | Molto comune(16%) | - |
| Edema facciale* | Comune (8%) | - | Comune (4%) | - |
| Esami diagnosticif | ||||
| CPK ematica aumentata^ | Molto comune(54%) | Comune (6%) | Molto comune(37%) | Comune (7%) |
| AST aumentata | Molto comune(37%) | Comune (2%) | Molto comune(12%) | Comune (1%) |
| Emoglobina diminuita* | Molto comune(35%) | Comune (2%) | Molto comune(11%) | Comune (2%) |
| Albumina ematica diminuita* | Molto comune(35%) | - | Comune (2%) | - |
| ALT aumentata | Molto comune(29%) | Comune (2%) | Molto comune(11%) | Comune (1%) |
| SOC secondo MedDRA e termine MedDRA | Pool pediatricoa (N = 126) | Studio KOMETb (N = 137) | ||
| Frequenza complessiva (Tutti i gradi CTCAE)c | Frequenza di grado CTCAE 3 e superiored | Frequenza complessiva (Tutti i gradi CTCAE)c | Frequenza di grado CTCAE 3 e superioree | |
| Frazione di eiezione ridotta^ | Molto comune(21%) | Comune (1%) | Comune (7%) | Comune (1%) |
| Creatinina ematica aumentata | Molto comune(19%) | Comune (1%) | Comune (2%) | - |
| Pressione arteriosa aumentata* | Molto comune(11%) | - | Comune (4%) | Comune (2%) |
a I dati del pool pediatrico con NF1-PN (N = 126) sono aggregati dallo studio SPRINT di Fase I (N = 24), dallo studio SPRINT di Fase II Strato 1 (N = 50), dallo studio di Fase I in Cina; coorte pediatrica (N = 16), dallo studio di Fase I in Giappone (N = 12) e dagli studi di Fase I sull’effetto del cibo (N = 24). I numeri delle percentuali di frequenza sono arrotondati al numero intero più vicino.
b I dati dei pazienti adulti con NF1-PN derivano dallo studio KOMET (N = 137). I numeri delle percentuali di frequenza sono arrotondati al numero intero più vicino.
c Secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute, tutti gli studi hanno utilizzato la versione 5.0 dei CTCAE, eccetto lo studio pediatrico SPRINT, che ha utilizzato la versione 4.03 dei CTCAE.
d Tutti gli eventi sono stati di grado 3 secondo la classificazione CTCAE, fatta eccezione per due eventi di CPK ematica aumentata di grado 4 secondo la classificazione CTCAE e un evento di creatinina ematica aumentata di grado 4 secondo la classificazione CTCAE. Non vi sono stati decessi.
e Tutti gli eventi sono stati di grado 3 secondo la classificazione CTCAE, fatta eccezione per un evento di piressia di grado 4 secondo la classificazione CTCAE e quattro eventi di CPK ematica aumentata di grado 4 secondo la classificazione CTCAE. Non vi sono stati decessi.
f Nello studio SPRINT, tutte le anomalie di laboratorio sono state segnalate come eventi avversi (AE). In altri studi, inclusi quelli condotti nei pazienti pediatrici e adulti con NF1-PN, le anomalie di laboratorio sono state segnalate come AE solo quando soddisfacevano i criteri di eventi avversi seri (SAE), determinavano un’interruzione definitiva del trattamento o erano clinicamente rilevanti a giudizio dello sperimentatore.
CPK = creatinfosfochinasi; AST = aspartato aminotransferasi; ALT = alanina aminotransferasi.
^ Vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate.
†† ADR identificate da altre esperienze di studi clinici nei pazienti adulti (N = 347), con diversi tipi di tumore, in trattamento con selumetinib (75 mg due volte al giorno). Queste ADR non sono state segnalate nella popolazione pediatrica o adulta affetta da NF1 con PN inoperabile.
* ADR in base al raggruppamento dei singoli termini preferiti (preferred terms, PT): Eventi astenici: stanchezza, astenia
Albumina ematica diminuita: ipoalbuminemia, albumina ematica diminuita CSR/RPED: distacco dell’epitelio pigmentato retinico maculare, corioretinopatia Dispnea: dispnea da sforzo, dispnea, dispnea a riposo
Edema facciale: edema periorbitale, edema della faccia, tumefazione del labbro, edema delle palpebre, tumefazione del viso
Emoglobina diminuita: anemia, emoglobina diminuita
Cambiamenti dei capelli: alopecia, cambiamento del colore dei capelli Pressione arteriosa aumentata: pressione arteriosa aumentata, ipertensione
Edema periferico: edema periferico, edema, edema localizzato, tumefazione periferica Eruzioni cutanee (acneiformi): dermatite acneiforme, acne, follicolite
Eruzioni cutanee (non acneiformi): eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare RVO: patologia vascolare retinica, occlusione della vena retinica, trombosi della vena retinica Stomatite: stomatite, ulcerazione della bocca ($ raggruppamento solo del pool pediatrico)
Stomatite: stomatite, ulcerazione della bocca, ulcera aftosa, gonfiore gengivale (₤ raggruppamento solo dello studio KOMET)
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
Nel pool pediatrico con NF1-PN (N = 126), la riduzione di LVEF (PT: frazione di eiezione ridotta) è stata segnalata in 26 (21%) pazienti; tra questi, in 25 (19,8%) pazienti le ADR segnalate erano di
grado 2 secondo la classificazione CTCAE e in 1 (0,8%) paziente l’ADR segnalata era di grado 3 secondo la classificazione CTCAE. In 4 (3,2%) pazienti, la riduzione di LVEF ha determinato una riduzione della dose e in 2 (1,6%) pazienti la riduzione di LVEF ha determinato una sospensione della dose. Al momento dell’analisi, in 20 dei 26 pazienti l’evento si era risolto. Il tempo mediano alla prima insorgenza della riduzione di LVEF è stato di 283 giorni (durata mediana 110,5 giorni).
Nei pazienti adulti con NF1-PN (N = 137), è stata segnalata una riduzione della LVEF (PT: frazione di eiezione ridotta in 10 pazienti (7%); tra questi, in 1 paziente (0,7%), l’ADR segnalata era di grado 3 secondo la classificazione CTCAE. In 2 pazienti (1,5%), la diminuzione della LVEF ha portato alla sospensione della dose. Al momento dell’analisi, in 7 dei 10 pazienti l’evento si era risolto. Il tempo mediano alla prima comparsa della riduzione della LVEF è stato di 342 giorni (circa 11 mesi) [durata mediana di 112,5 giorni (circa 4 mesi)].
I pazienti con LVEF inferiore alla LLN al basale non sono stati inclusi negli studi registrativi. Inoltre, un numero ridotto di casi gravi di riduzione della LVEF associata a selumetinib sono stati segnalati in pazienti pediatrici che hanno partecipato a un programma di accesso allargato. Per la gestione clinica della riduzione della LVEF (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Tossicità oculare
Nel pool pediatrico con NF1-PN (N = 126), eventi di visione offuscata di grado 1 e 2 secondo la classificazione CTCAE sono stati segnalati in 11 (9%) pazienti. Due pazienti (1,6%) hanno richiesto la sospensione della dose. Al momento dell’analisi, in 10 degli 11 pazienti l’evento si era risolto.
Nei pazienti adulti con NF1-PN (N = 137), è stato segnalato un evento di visione offuscata di grado 1 secondo la classificazione CTCAE in 5 pazienti (4%). Un paziente (0,7%) ha richiesto la sospensione della dose. Tutti gli eventi sono stati gestiti senza riduzione della dose e, al momento dell’analisi, in tutti i 5 pazienti l’evento si era risolto.
Per la gestione clinica di nuovi disturbi visivi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Inoltre, è stato segnalato un singolo evento di RPED in un paziente pediatrico che ha ricevuto selumetinib in monoterapia (25 mg/m2 due volte al giorno) per un astrocitoma pilocitico della via ottica in uno studio pediatrico sponsorizzato esternamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Paronichia
Nel pool pediatrico con NF1-PN (N = 126), è stata segnalata paronichia in 63 (50%) pazienti. Il tempo mediano alla prima insorgenza dell’evento avverso paronichia di grado massimo è stato di 375 giorni (circa 12 mesi) e la durata mediana degli eventi è stata di 55 giorni (circa 2 mesi). La maggior parte (51 pazienti, 40,5% del pool pediatrico con NF1-PN) ha avuto un grado massimo di 1 o 2 secondo la classificazione CTCAE. Eventi di grado ≥3 si sono verificati in 12 (10%) pazienti. Diciotto pazienti (14,3%) hanno richiesto la sospensione della dose per un evento avverso di paronichia e 9 pazienti (7,1%) hanno manifestato un AE di paronichia che ha determinato una riduzione della dose. In un paziente (0,8%) l’evento ha portato all’interruzione definitiva del trattamento.
Nei pazienti adulti con NF1-PN (N = 137), paronichia è stata segnalata in 23 (17%) pazienti. Il tempo mediano alla prima insorgenza di paronichia di grado massimo è stato di 390 giorni (circa 13 mesi) e la durata mediana dell’evento di grado massimo è stata di 63 giorni (circa 2 mesi). Diciannove (13,9%) pazienti hanno avuto un grado massimo di 1 o 2 secondo la classificazione CTCAE. Eventi di grado 3 si sono verificati in 4 (3%) pazienti. Un paziente (0,7%) ha richiesto la sospensione della dose per un evento avverso di paronichia e 3 pazienti (2,2%) hanno manifestato un evento di paronichia che ha determinato una riduzione della dose. La paronichia non ha determinato l’interruzione definitiva della dose in alcun paziente. Al momento dell’analisi, in 11 dei 23 pazienti l’evento si era risolto.
Aumento della creatinfosfochinasi ematica (Creatine Phosphokinase, CPK)
Reazioni avverse (ADR) di aumento della CPK ematica si sono verificate in 68 (54%) pazienti nel pool pediatrico con NF1-PN (N = 126). Il tempo mediano alla prima insorgenza di aumento della CPK ematica di grado massimo secondo la classificazione CTCAE è stato di 112 giorni (circa 4 mesi) e la
durata mediana dell’evento di grado massimo secondo la classificazione CTCAE è stata di 126 giorni (circa 4 mesi). La maggior parte (61 casi, 48,4% del pool pediatrico con NF1-PN) ha avuto un evento di grado massimo di 1 o 2 secondo la classificazione CTCAE. Eventi di grado massimo 3 secondo la classificazione CTCAE si sono verificati in 5 (4%) pazienti ed eventi di grado 4 secondo la classificazione CTCAE si sono manifestati in 2 (1,6%) pazienti. Cinque pazienti hanno manifestato un AE di aumento della CPK ematica che ha determinato sospensioni del trattamento e ha richiesto una riduzione della dose.
Nei pazienti adulti con NF1-PN (N = 137), ADR di aumento della CPK ematica si sono verificate in 51 (37%) pazienti. Il tempo mediano alla prima insorgenza di aumento della CPK ematica di grado CTCAE massimo è stato di 167 giorni (circa 6 mesi) e la durata mediana dell’evento di grado massimo è stata di 122 giorni (circa 4 mesi). Quarantadue (30,7%) pazienti hanno avuto un grado massimo di 1 o 2 secondo la classificazione CTCAE. Eventi di grado massimo 3 secondo la classificazione CTCAE si sono verificati in 5 (3,6%) pazienti ed eventi di grado 4 secondo la classificazione CTCAE si sono manifestati in 4 (2,9%) pazienti. Sei pazienti hanno manifestato un evento di aumento della CPK ematica che ha determinato sospensioni della dose e una riduzione della dose è stata necessaria in 3 pazienti. Al momento dell’analisi, in 21 dei 51 pazienti l’evento si era risolto.
Tossicità gastrointestinali
Nel pool pediatrico con NF1-PN (N = 126), vomito (78 pazienti, 62%), diarrea (71 pazienti, 56%), nausea (66 pazienti, 52%) e stomatite (50 pazienti, 40%) sono stati gli eventi gastrointestinali (GI) più comunemente segnalati. La maggior parte di questi casi è stata di grado 1 o 2 secondo la classificazione CTCAE. Eventi di grado ≥3 secondo la classificazione CTCAE sono stati segnalati per diarrea (10%), vomito (7%), nausea (2%) e stomatite (1%). Una modifica della dose è stata necessaria in 25 (19,8%) pazienti con vomito, 14 (11,1%) con nausea, 11 (8,7%) con diarrea e 6 (4,8%) con stomatite. Un paziente ciascuno ha segnalato un evento di diarrea, nausea e stomatite che ha determinato l’interruzione definitiva del trattamento. Una riduzione della dose è stata richiesta in
1 paziente con ADR di diarrea e in 2 pazienti con ADR di stomatite. Non sono stati segnalati eventi di grado ≥4 secondo la classificazione CTCAE.
Nei pazienti adulti con NF1-PN (N = 137), diarrea (41 pazienti, 30%), vomito (27 pazienti, 20%),
nausea (23 pazienti, 17%), stomatite (19 pazienti, 14%), e costipazione (13 pazienti, 10%) sono stati gli eventi gastrointestinali (GI) più segnalati. La maggior parte di questi era di grado 1 o 2 secondo la classificazione CTCAE. In 1 paziente (0,7%), sono stati segnalati eventi di grado 3 secondo la classificazione CTCAE per stomatite. È stata necessaria la sospensione dalla dose in 2 pazienti (1,5%) con nausea e vomito e in 1 paziente (0,7%) con diarrea e stomatite. La riduzione della dose è avvenuta in 1 paziente (0,7%) con ADR di nausea e stomatite. Un paziente ha riportato un evento di nausea che ha portato alla interruzione definitiva del trattamento.
Tossicità cutanee
Nel pool pediatrico con NF1-PN (N = 126), eruzioni cutanee acneiformi sono state osservate in
76 (60%) pazienti [tempo mediano all’insorgenza pari a 29 giorni; durata mediana di 176 giorni (circa 6 mesi) per l’evento di grado massimo secondo la classificazione CTCAE]. La maggior parte
(73 pazienti, 58% del pool pediatrico con NF1-PN) di questi pazienti ha segnalato ADR con grado massimo di 1 o 2 secondo la classificazione CTCAE. In 4 pazienti (3,2%), eruzioni cutanee acneiformi hanno determinato una sospensione della dose e in 3 pazienti (2,4%) eruzioni cutanee acneiformi hanno determinato una riduzione della dose. Eventi di grado 3 secondo la classificazione CTCAE sono stati segnalati in 3 (2,4%) pazienti. Altre eruzioni cutanee (non acneiformi) sono state osservate in
49 (39%) pazienti nel pool pediatrico con NF1-PN e sono state prevalentemente (46 pazienti, 36,5% del pool pediatrico con NF1-PN) di grado 1 o 2 secondo la classificazione CTCAE.
Nei pazienti adulti con NF1-PN (N = 137), eruzioni cutanee acneiformi sono state osservate in
75 (55%) pazienti [tempo mediano all’insorgenza pari a 19 giorni; durata mediana di 124 giorni (circa 4 mesi) per l’evento di grado CTCAE massimo]. Settantadue (53%) pazienti hanno segnalato ADR con massimo grado di 1 o 2 secondo la classificazione CTCAE. Eventi di grado 3 secondo la classificazione CTCAE sono stati segnalati in 3 (2,2%) pazienti. In 3 (2,2%) pazienti, eruzioni cutanee
acneiformi hanno determinato una sospensione della dose e in 2 (1,5%) pazienti le eruzioni cutanee acneiformi hanno determinato una riduzione della dose e un’interruzione definitiva della dose.
Eruzioni cutanee (non acneiformi) sono state osservate in 37 (27%) pazienti e sono state prevalentemente (36 pazienti, 26,3%) di grado 1 o 2 secondo la classificazione CTCAE.
Cambiamenti dei capelli
Nel pool pediatrico con NF1-PN (N = 126), 37 (29%) pazienti hanno manifestato eventi avversi relativi ai capelli (segnalati come [PT: cambiamento del colore dei capelli] in 21 pazienti (16,7%) e assottigliamento dei capelli [PT: alopecia] in 30 pazienti (23,8%)). Tutti i casi sono stati di grado 1 (33 pazienti, 26,2%) o 2 (4 pazienti, 3,2%) secondo la classificazione CTCAE e la sospensione della dose è stata segnalata in 1 (0,8%) paziente.
Nei pazienti adulti con NF1-PN (N = 137), 24 (18%) pazienti hanno manifestato eventi avversi relativi ai capelli [segnalati come (PT: cambiamento del colore dei capelli) in 6 (4,4%) pazienti e assottigliamento dei capelli (PT: alopecia) in 20 (14,6%) pazienti]. Tutti i casi sono stati di grado 1 o 2 secondo la classificazione CTCAE. La sospensione della dose è stata segnalata in 1 (0,7%) paziente e la riduzione della dose in 2 (1,5%) pazienti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Non vi è un trattamento specifico per il sovradosaggio. Se si verifica un sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di reazioni avverse e trattati con misure di supporto con un appropriato monitoraggio, come necessario. La dialisi è inefficace nel trattamento del sovradosaggio.
Proprietà farmacologiche - KOSELUGO 10 MG
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitore della proteina chinasi, codice ATC: L01EE04
Meccanismo d’azione
Selumetinib è un inibitore selettivo delle chinasi 1 e 2 della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MEK 1/2). Selumetinib blocca l’attività di MEK e la via metabolica RAF-MEK-ERK. Pertanto, l'inibizione di MEK può bloccare la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali in cui la via metabolica RAF-MEK-ERK è attivata.
Efficacia clinica
L’efficacia di selumetinib nei pazienti con NF1-PN pediatrici e adulti è stata valutata negli studi descritti di seguito.
SPRINT
L’efficacia di Koselugo è stata valutata in uno studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo (SPRINT) di Fase II Strato 1 con 50 pazienti pediatrici affetti da NF1 con PN inoperabile che causava una significativa morbilità. PN inoperabile è stato definito come un PN che non poteva essere completamente rimosso chirurgicamente senza rischio di morbilità sostanziale a causa di coinvolgimento o stretta prossimità a strutture vitali, invasività o elevata vascolarizzazione del PN. I pazienti sono stati esclusi per le seguenti tossicità oculari: qualsiasi storia attuale o passata di CSR,
storia attuale o passata di RVO, pressione intraoculare nota >21 mmHg (o limite superiore della norma aggiustato in base all'età) o glaucoma non controllato. I pazienti hanno ricevuto selumetinib in capsule, 25 mg/m2 (BSA) due volte al giorno, per 28 giorni (1 ciclo di trattamento), secondo uno schema di somministrazione continuo. Il trattamento veniva interrotto qualora un paziente non stesse più traendo beneficio clinico, manifestasse tossicità inaccettabile o progressione del PN, o a discrezione dello sperimentatore.
Il PN target, il PN che causava sintomi clinici rilevanti o complicanze (morbilità correlate al PN), è stato valutato per il tasso di risposta utilizzando una risonanza magnetica (RM) volumetrica letta a livello centrale secondo i criteri del Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS). La risposta del tumore è stata valutata al basale e durante il trattamento dopo ogni 4 cicli per 2 anni, e successivamente ogni 6 cicli.
I pazienti sono stati sottoposti a valutazione del PN target con RM volumetrica e a valutazioni degli esiti clinici, che hanno incluso valutazioni funzionali ed esiti riferiti dal paziente.
All’arruolamento, l’età mediana dei pazienti era di 10,2 anni (intervallo: da 3,5 a 17,4), il 60% era di sesso maschile e l’84% era di origine caucasica.
Il volume mediano del PN target al basale era di 487,5 mL (intervallo: 5,6 - 3820 mL). Le morbilità PN-correlate che erano presenti in ≥20% dei pazienti includevano deturpazione, disfunzione motoria, dolore, disfunzione delle vie aeree, compromissione della vista e disfunzione vescicale/intestinale.
L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (ORR), definito come la percentuale di pazienti con risposta completa (definita come la scomparsa del PN target) o la risposta parziale confermata (definita come ≥20% di riduzione nel volume del PN, confermata in occasione di una successiva valutazione del tumore entro 3-6 mesi), in base a revisione centralizzata del National Cancer Institute (NCI). Anche la durata della risposta (DoR) è stata valutata.
I risultati di efficacia sono presentati sulla base del cut-off dei dati di marzo 2021, salvo diversa indicazione.
Tabella 6. Risultati di efficacia dello studio SPRINT di fase II strato 1
| Parametro di efficacia | SPRINT(N = 50) |
| Tasso di risposta obiettiva a, b | |
| Tasso di risposta obiettiva, n (%) (IC al 95%) | 34 (68%) (53,3 - 80,5) |
| Risposta completa | 0 |
| Risposta parziale confermata, n (%)b | 34 (68%) |
| Durata della risposta | |
| DoR ≥12 mesi, n (%) | 31 (91,2%) |
| DoR ≥24 mesi, n (%) | 26 (76,5%) |
| DoR ≥36 mesi, n (%) | 21 (61,8%) |
IC - intervallo di confidenza, DoR - durata della risposta.
a Le risposte richiedevano la conferma almeno 3 mesi dopo che i criteri per la prima risposta parziale fossero soddisfatti.
b Risposta completa: scomparsa della lesione target; risposta parziale: diminuzione nel volume del PN target di
≥20% rispetto al basale.
Una revisione centralizzata indipendente della risposta del tumore secondo i criteri REiNS (cut-off dei dati di giugno 2018) ha prodotto un ORR del 44% (IC al 95%: 30,0-58,7).
Il tempo mediano all’insorgenza della risposta è stato di 7,2 mesi (intervallo da 3,3 mesi a 3,2 anni). Il tempo mediano (min-max) alla riduzione massima del PN rispetto al basale è stata di 15,1 mesi (range: 3,3 mesi a 5,2 anni). La DoR mediana dall’insorgenza della risposta non è stata raggiunta; al
momento del cut-off dei dati il follow-up mediano era di 41,3 mesi. Il tempo mediano dall’inizio del trattamento alla progressione della malattia durante il trattamento non è stato raggiunto.
Al momento del cut-off dei dati o dell’ultima valutazione strumentale eseguita durante il trattamento per i pazienti che hanno interrotto il trattamento, 25 (50%) pazienti sono rimasti in risposta parziale confermata, 1 (2%) presentava risposte parziali non confermate, 12 (24%) presentavano malattia stabile e 10 (20%) hanno avuto progressione della malattia.
KOMET
L’efficacia di Koselugo nei pazienti adulti è stata valutata in uno studio di Fase III multicentrico, internazionale, con disegno parallelo, randomizzato in rapporto 1:1, in doppio cieco, controllato con placebo, a 2 bracci. In totale, 145 pazienti adulti sono stati randomizzati a ricevere selumetinib
25 mg/m2 (BSA) o placebo due volte al giorno per 12 cicli (cicli di 28 giorni). I pazienti trattati con placebo sono passati a ricevere selumetinib in aperto dopo la fine del ciclo 12, o prima se la progressione della malattia era confermata da revisione centrale indipendente (independent central review, ICR). Il trattamento veniva interrotto qualora un paziente non stesse più traendo beneficio clinico, manifestasse tossicità inaccettabile o progressione del PN, per decisione del paziente, o a discrezione dello sperimentatore.
Lo studio KOMET ha arruolato pazienti adulti di sesso maschile e femminile (≥18 anni di età all’arruolamento) affetti da NF1 con PN inoperabile sintomatico; almeno un PN target misurabile mediante analisi con RM volumetrica; punteggio del dolore per il PN target cronico documentato per un periodo minimo (per almeno 4 giorni su 7 per almeno 2 settimane durante il periodo di screening); uso di terapie farmacologiche stabili per il dolore da PN cronico al momento dell’arruolamento.
Il PN target, il PN clinicamente più rilevante, misurabile mediante analisi con RM volumetrica e, se pertinente, un ulteriore PN non-target sono stati valutati per il tasso di risposta mediante un’analisi con RM volumetrica letta a livello centrale secondo i criteri REiNS. La risposta del tumore è stata valutata al basale e durante il trattamento dopo ogni 4 cicli per 2 anni, e successivamente ogni 6 cicli. I pazienti sono stati sottoposti a valutazioni del PN target e del PN non-target con RM volumetrica e a valutazioni degli esiti clinici.
Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano in genere ben equilibrate fra i bracci di trattamento con selumetinib e placebo. Le caratteristiche demografiche al basale nei gruppi selumetinib e placebo erano le seguenti: l’età mediana all’arruolamento era di 29 anni (intervallo:
da 18 a 60 anni), sesso maschile (51,7%), popolazione bianca (55,9%) e asiatica (31%). Il volume mediano del PN target era di 110,18 mL per il gruppo selumetinib e 221,85 mL per il gruppo placebo. Le morbilità correlate al PN più comuni erano dolore, disfunzione motoria e deturpazione, che hanno interessato il 23% o più dei pazienti in entrambi i gruppi. Le morbilità correlate alle vie respiratorie, alla vista e all’intestino/vescica sono state meno frequenti e hanno interessato il 4,2% o meno dei pazienti in entrambi i gruppi selumetinib e placebo.
L’endpoint primario di efficacia era l’ORR per selumetinib entro la fine del ciclo 16. L’ORR era definito come la percentuale di pazienti con risposta completa confermata (scomparsa del PN target, confermata da una valutazione strumentale consecutiva entro 3-6 mesi dopo la prima risposta) o risposta parziale confermata (≥20% di riduzione nel volume del PN target, rispetto al basale, confermata da una valutazione strumentale consecutiva entro 3-6 mesi dopo la prima risposta) entro la fine del ciclo 16, determinato mediante ICR in base ai criteri REiNS.
All’analisi primaria pianificata, lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando un ORR statisticamente significativo rispetto al placebo. Al momento del cut-off finale dei dati (data cut-off, DCO), la durata di esposizione totale mediana era di 749 giorni (circa 25 mesi) nei pazienti randomizzati a selumetinib; la DoR mediana dall’insorgenza della risposta non è stata raggiunta. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 7 di seguito.
Tabella 7. Risultati di efficacia dello studio KOMET
| Parametri di efficacia | Selumetinib (N = 71) | Placebo (N = 74) |
| Tasso di risposta obiettiva entro la fine del ciclo 16 (ORR)a, b, c | ||
| ORR % (IC al 95%) | 19,7 (11,2; 30,9) | 5,4 (1,5; 13,3) |
| Valore pd | 0,0112 | |
| Migliore risposta obiettiva (Best Objective Response, BOR) entro la fine del ciclo 16, n (%)a, b, c, e | ||
| Risposta completa confermata | 0 | 0 |
| Risposta parziale confermata | 14 (19,7%) | 4 (5,4%) |
| Tempo alla risposta (TTR)a | ||
| Mediana (IC al 95%), mesi | 3,7 (3,61; 11,07) | ND |
| Durata della risposta (DOR)f, g, h | ||
| Mediana (IC al 95%), mesi | NR (11,5; NE) | ND |
| Numero e percentuale che mantengono la risposta | ||
| ≥6 mesi, n (%) | 14 (100%) | ND |
| ≥12 mesi, n (%) | 9 (64,3%) | ND |
IC – intervallo di confidenza, NE – non stimato, NR – non raggiunto, ND – non determinato per il braccio in trattamento con placebo.
a I risultati si basano sull’analisi primaria pianificata (DCO: 05 agosto 2024) che si è svolta quando tutti i pazienti avevano avuto l’opportunità di completare il ciclo 16.
b Ogni ciclo di trattamento nello studio ha una durata di 28 giorni solari (il ciclo 16 corrisponde a circa 15 mesi).
c Pazienti con risposta completa o risposta parziale confermata mediante revisione centrale indipendente (ICR) secondo i criteri REiNS. La conferma della risposta si è basata su un esame strumentale consecutivo entro 3-6 mesi dopo la prima risposta, determinato mediante ICR secondo i criteri REiNS.
d Valore p a 2 code calcolato utilizzando il metodo esatto di Fisher (alfa di 0,047) mediante confronto di selumetinib vs placebo.
e Risposta completa: scomparsa della lesione target; risposta parziale: diminuzione nel volume del PN target
≥20% rispetto al basale; malattia stabile: variazione di volume insufficiente rispetto al basale per configurarsi come risposta parziale o malattia progressiva; malattia progressiva: aumento del volume del PN target ≥20% rispetto al basale o al tempo documentato di miglior risposta.
f Durata della risposta dalla data della prima risposta documentata (successivamente confermata) fino alla data della progressione documentata mediante ICR secondo i criteri REiNS.
g Calcolata con il metodo di Kaplan-Meier.
h Calcolata per i pazienti randomizzati al braccio selumetinib che hanno conseguito una risposta parziale confermata (confirmed Partial Response, cPR) entro la fine del ciclo 16 e inclusi i dati fino al DCO finale (17 marzo 2025, che ha avuto luogo quando tutti i pazienti avevano avuto l’opportunità di completare il ciclo 24).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
I parametri di farmacocinetica (PK) nei pazienti pediatrici (da 3 a ≤18 anni di età) con NF1-PN e nei pazienti adulti (≥18 anni di età) con NF1-PN sono paragonabili.
Dopo la somministrazione di selumetinib in capsule, alla dose raccomandata di 25 mg/m2 due volte al giorno nei pazienti pediatrici (da 3 a ≤18 anni di età), la media geometrica (coefficiente di variazione [CV%]) della concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stata di 731 (62%) ng/mL e l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica del farmaco (AUC0-12) dopo la prima dose è stata di
2 009 (35%) ng·h/mL. Un accumulo minimo di ~1,1 volte è stato osservato allo stato stazionario al dosaggio di due volte al giorno.
Nello studio KOMET, alla dose raccomandata di 25 mg/m2 due volte al giorno nei pazienti adulti (≥18 anni di età), la media geometrica (coefficiente geometrico di variazione [gCV%]) della concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stata di 789 (47%) ng/mL e l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica del farmaco (AUC0-12) è stata di 2 986 (43%) ng·h/mL allo stato stazionario.
In tutte le fasce di età, l’intervallo di accumulo minimo era compreso tra 1,2 e 1,5 dopo la somministrazione di selumetinib.
Nei pazienti pediatrici (da 3 a ≤18 anni di età), a un livello di dosaggio di 25 mg/m2, selumetinib ha una clearance orale apparente di 8,8 L/h, un volume medio apparente di distribuzione allo stato stazionario di 78 L ed un’emivita media di eliminazione di ~6,2 ore.
Nei pazienti adulti (≥18 anni di età), a un livello di dosaggio di 25 mg/m2, selumetinib ha una clearance orale apparente di 14,1 L/h, un volume medio apparente di distribuzione allo stato stazionario di 126,1 L ed un’emivita media di eliminazione di ~9,0 ore.
Assorbimento
In soggetti adulti sani, la biodisponibilità orale media assoluta di selumetinib è stata del 62%. Dopo la somministrazione orale, selumetinib è assorbito rapidamente, producendo il picco delle concentrazioni plasmatiche (tmax) allo stato stazionario 2 ore dopo la dose.
Effetto del cibo
In studi clinici separati, in soggetti adulti sani e nei pazienti adulti con tumori solidi in stadio avanzato, a una dose di 75 mg la somministrazione concomitante di selumetinib in capsule con un pasto ad alto contenuto di grassi ha comportato una riduzione media nella Cmax rispettivamente del 50% e del 62%, rispetto alla somministrazione a digiuno. L’AUC media di selumetinib è stata ridotta rispettivamente del 16% e del 19%, e il tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) è stato ritardato di circa 1,5-3 ore (vedere paragrafo 4.2).
In soggetti adulti sani a una dose di 50 mg, la somministrazione concomitante di selumetinib in capsule con un pasto a basso contenuto di grassi ha comportato una Cmax inferiore del 60% rispetto alla somministrazione a digiuno. L’AUC di selumetinib è stata ridotta del 38% e il tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) è stato ritardato di circa 0,9 ore (vedere paragrafo 4.2).
Analogamente, in soggetti maschi sani, dopo un pasto a basso contenuto di grassi (da 400 a
500 calorie, 25% di grassi), la Cmax e l’AUC di selumetinib granulato si sono ridotte rispettivamente del 39% e del 4%, e il tmax è stato ritardato di circa 1,3 ore.
Nei pazienti adolescenti affetti da NF1 con NP inoperabile trattati con dosi multiple di 25 mg/m2 bid, la somministrazione concomitante di selumetinib in capsule con un pasto a basso contenuto di grassi ha comportato una Cmax inferiore del 24% rispetto alla somministrazione a digiuno. L’AUC di Selumetinib è stata ridotta dell’8%, e il tmax è stato ritardato di circa 0,57 ore (vedere paragrafo 4.2).
Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha inoltre dimostrato che la somministrazione concomitante di un pasto a basso o alto contenuto di grassi ha determinato una riduzione media dell’esposizione (AUC) al selumetinib rispetto alla somministrazione a digiuno (rispettivamente del 23,1% e del 20,7%), che non è stata considerata clinicamente rilevante.
Sulla base dei risultati sopra riportati, non si prevede che l’effetto del cibo (alto contenuto di grassi, basso contenuto di grassi e indipendentemente dal cibo) per entrambe le formulazioni (capsule e granulato) determini un impatto clinicamente rilevante sull’AUC di selumetinib, poiché l’entità dell’effetto sulla biodisponibilità dopo somministrazione orale (F1) è inferiore al 30%.
Distribuzione
Il volume medio apparente di distribuzione allo stato stazionario di selumetinib da 20 a 30 mg/m2 variava da 78 a 171 L nei pazienti pediatrici. Valori paragonabili sono stati osservati nei pazienti adulti a 25 mg/m2 e variavano da 40 a 3 710 L. Questi valori indicano una moderata distribuzione nei tessuti.
Il legame con le proteine plasmatiche in vitro è del 98,4% negli esseri umani. Selumetinib si lega per la maggior parte all’albumina sierica (96,1%) rispetto alla α-1 glicoproteina acida (<35%).
Biotrasformazione
In vitro, selumetinib subisce reazioni metaboliche di fase 1 tra cui l’ossidazione della catena laterale, la N-demetilazione e la perdita di una catena laterale per formare metaboliti ammidici e acidi. Il CYP3A4 è l’isoforma predominante responsabile del metabolismo ossidativo di selumetinib con CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A5 coinvolto in misura minore. Studi in vitro indicano che selumetinib va anche incontro a reazioni metaboliche dirette di fase 2 per formare i coniugati glucuronidi che coinvolgono principalmente gli enzimi UGT1A1 e UGT1A3. La glucuronidazione è una via di eliminazione significativa per i metaboliti di fase 1 di selumetinib che coinvolge diverse isoforme UGT.
Dopo la somministrazione orale di 14C-selumetinib a soggetti sani di sesso maschile, selumetinib invariato (~40% della radioattività) con altri metaboliti tra cui il metabolita glucuronide di imidazoindazolo (M2; 22%), glucuronide di selumetinib (M4; 7%), N-desmetil selumetinib (M8; 3%) e N-desmetil dell’acido carbossilico (M11; 4%) rappresentavano la maggior parte della radioattività in circolo nel plasma umano. L’N-desmetil selumetinib rappresenta meno del 10% dei livelli di selumetinib nel plasma umano, ma è di circa 3-5 volte più potente rispetto al composto precursore, contribuendo a circa il 21-35% dell’attività farmacologica complessiva.
Interazioni
In vitro, selumetinib non è un inibitore del CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 e CYP2E1. In vitro, selumetinib non è un induttore del CYP1A2 e CYP2B6. Selumetinib è un induttore del CYP3A4 in vitro, tuttavia non si prevede che questo sia clinicamente rilevante.
In vitro, selumetinib inibisce UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 e UGT1A9, tuttavia questi effetti non sono previsti come clinicamente rilevanti.
Interazioni con le proteine di trasporto
Sulla base di studi in vitro, selumetinib è un substrato per i trasportatori BCRP e P-gp, ma è improbabile che possa essere soggetto a interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti. Studi in vitro suggeriscono che selumetinib non inibisce la proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), la P-glicoproteina (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 e MATE2K alla dose pediatrica raccomandata. Non può essere escluso un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica dei substrati di OAT3 somministrati in concomitanza.
Eliminazione
In soggetti adulti sani, dopo una dose singola di 75 mg di selumetinib radiomarcato, il 59% della dose è stata recuperata nelle feci (19% invariata) mentre il 33% della dose somministrata (<1% come precursore) è stato rilevato nelle urine 9 giorni dopo la raccolta del campione.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
L’esposizione di 50 mg di selumetinib per via orale è stata studiata in soggetti adulti con funzione renale normale (N = 11) e in soggetti con ESRD (N = 12). Il gruppo ESRD ha dimostrato Cmax e AUC inferiori rispettivamente del 16% e 28%, con la frazione non legata di selumetinib superiore
del 35% nei soggetti ESRD. Di conseguenza, i rapporti di Cmax e AUC non legate sono stati
di 0,97 e 1,13 nel gruppo ESRD rispetto al gruppo con funzionalità renale normale. Un piccolo aumento, circa il 20% dell’AUC, nel rapporto tra il metabolita N-desmetil e il precursore è stato rilevato nel gruppo ESRD rispetto al gruppo normale. Poiché l’esposizione nei soggetti con ESRD è stata simile a quelli con funzione renale normale, non sono stati eseguiti esami diagnostici in soggetti
con compromissione renale lieve, moderata e severa. Si prevede che la compromissione della funzionalità renale non abbia alcuna influenza significativa sull’esposizione di selumetinib (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Soggetti adulti con funzione epatica nella norma (N = 8) e compromissione epatica lieve (Child-Pugh A, N = 8) sono stati trattati con 50 mg di selumetinib; a soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B, N = 8) è stata somministrata una dose di 50 o 25 mg, e a soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C, N = 8) è stata somministrata una dose di 20 mg. L’AUC normalizzata e l’AUC non legata della dose totale di selumetinib sono state rispettivamente dell’86% e del 69% nei pazienti con compromissione epatica lieve, rispetto ai valori AUC per i soggetti con funzionalità epatica normale. L’esposizione (AUC) a selumetinib era maggiore nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) e severa (Child-Pugh C); i valori di AUC totale e di AUC non legata sono stati rispettivamente pari al 159% e al 141% (Child-Pugh B) e al 157% e al 317% (Child-Pugh C), rispetto ai valori di AUC di soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafo 4.2). Vi è stata una tendenza a un minore legame alle proteine in soggetti con compromissione epatica severa, sebbene il legame proteico sia rimasto >99% (vedere paragrafo 4.3).
Etnia
A seguito di una dose singola, l’esposizione a selumetinib sembra essere maggiore in soggetti adulti sani giapponesi, asiatici non giapponesi e indiani rispetto ai soggetti adulti occidentali, tuttavia, vi è una notevole sovrapposizione con soggetti occidentali quando corretta per peso corporeo o BSA (vedere paragrafo 4.2).
Altri pazienti adulti (>18 anni)
I parametri di PK in soggetti adulti sani e nei pazienti adulti con tumori maligni solidi in stadio avanzato sono simili a quelli nei pazienti pediatrici (da 1 a ≤18 anni di età) affetti da NF1.
Nei pazienti adulti, la Cmax e l’AUC sono aumentate proporzionalmente nell’arco di un range di dosaggio da 25 mg a 100 mg.
Informazioni farmaceutiche - KOSELUGO 10 MG
Contenuto della capsula
Tocofersolan (Vitamina E polietilenglicole succinato /D-alfa-tocoferile polietilenglicole succinato).
Involucro della capsula Koselugo 10 mg capsule rigide Ipromellosa (E464) Carragenina (E407)
Cloruro di potassio (E508) Biossido di titanio (E171) Cera carnauba (E903)
Koselugo 25 mg capsule rigide Ipromellosa (E464) Carragenina (E407)
Cloruro di potassio (E508) Biossido di titanio (E171)
Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132) Ossido di ferro giallo (E172)
Cera carnauba (E903) Amido di mais
Inchiostro di stampa
Koselugo 10 mg capsule rigide Shellac, standard (E904) Ossido di ferro nero (E172) Propilenglicole (E1520) Idrossido di ammonio (E527)
Koselugo 25 mg capsule rigide Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172)
Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132) Cera carnauba (E903)
Shellac, standard (E904) Gliceril monoleato
Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Conservare nel flacone originale per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce. Tenere il flacone ben chiuso.
Koselugo 10 mg capsule rigide
Flacone di plastica in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura bianca in polipropilene a prova di bambino.
Koselugo 25 mg capsule rigide
Flacone di plastica in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura blu in polipropilene a prova di bambino.
Ogni flacone contiene 60 capsule rigide e un essicante in gel di silice. Ogni scatola contiene un flacone.