DONEPEZIL ZENTIVA 5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Donepezil Zentiva compresse sono indicate per il trattamento sintomatico della demenza di Alzheimer di grado da lieve a moderatamente grave.

Posologia

Adulti /Persone anziane

Il trattamento deve iniziare alla dose di 5 mg/giorno (monosomministrazione giornaliera). La dose di 5 mg/giorno deve essere mantenuta per almeno un mese in modo da permettere la valutazione delle prime risposte cliniche al trattamento e consentire il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario del donepezil cloridrato.

Dopo la valutazione clinica del trattamento somministrato per un mese alla dose di 5 mg/giorno la dose di donepezil può essere aumentata a 10 mg/giorno (monosomministrazione giornaliera). La massima dose giornaliera raccomandata è di 10 mg. Dosi superiori a 10 mg/giorno non sono state sperimentate in studi clinici.

Il trattamento deve essere iniziato e valutato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere effettuata in accordo alle linee guida vigenti (es. DSM IV, ICD 10). La terapia con donepezil deve essere iniziata solo se è disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l’assunzione del farmaco. La terapia di mantenimento può proseguire fino a quando esiste un beneficio terapeutico per il paziente. Quindi il beneficio clinico di donepezil deve essere regolarmente rivalutato. Quando l’effetto terapeutico non è più evidente deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento. La risposta individuale del paziente non può essere prevista.

Quando si sospende il trattamento, si osserva una graduale riduzione degli effetti benefici del donepezil.

Compromissione renale ed epatica

Il medesimo schema posologico può essere applicato ai pazienti con compromissione renale, perché la clearance del donepezil cloridrato non viene influenzata da questa condizione.

Poiché è possibile un aumento dell’esposizione al farmaco in pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafo 5.2), l’incremento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale. Non ci sono dati in pazienti con grave compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

Non è raccomandato l’uso di Donepezil Zentiva nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

Modo di somministrazione

Donepezil Zentiva deve essere assunto per via orale alla sera, appena prima di coricarsi.

Ipersensibilità al donepezil cloridrato, ai derivati della piperidina, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Non è stato valutato l’uso di donepezil in pazienti con grave demenza di Alzheimer, con altre forme di demenza o di compromissione della memoria (es. deterioramento della funzione cognitiva correlato all’età).

Anestesia

Donepezil, inibitore della colinesterasi, può aumentare il rilassamento muscolare determinato dalla succinilcolina durante l’anestesia.

Disturbi cardiovascolari

A causa della loro azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (es. bradicardia). L’effetto di questo meccanismo può essere

particolarmente rilevante nei pazienti con “sindrome del nodo del seno” o con altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, come blocco senoatriale o atrioventricolare.

Sono stati riportati casi di sincope e crisi convulsione. Quando questi pazienti vengono esaminati deve essere presa in considerazione l’eventualità di blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate.

Disturbi gastrointestinali

I pazienti con un aumentato rischio di sviluppare ulcere come ad esempio pazienti con una storia di ulcera o che ricevono continuamente farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) devono essere controllati per l’insorgenza di sintomi. Tuttavia gli studi clinici con donepezil non hanno evidenziato, rispetto al placebo, un aumento di incidenza degli episodi di ulcera peptica o di sanguinamento gastrointestinale.

Disturbi genitourinari

I farmaci colinomimetici possono causare ostruzione del flusso vescicale, anche se ciò non è stato osservato nel corso degli studi clinici con donepezil.

Disturbi neurologici - crisi convulsive

I farmaci colinomimetici possono essere causa potenziale di convulsioni generalizzate. Tuttavia, le crisi convulsive possono anche essere una manifestazione della malattia di Alzheimer.

I farmaci colinomimetici possono peggiorare o causare sintomi extrapiramidali.

Sindrome neurolettica maligna (NMS)

La sindrome neurolettica maligna (NMS) è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita ed è caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione della coscienza e livelli elevati di creatinfosfochinasi nel siero; ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta.

La NMS è stata riscontrata molto raramente in associazione con donepezil, in particolare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali antipsicotici.

Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di NMS, o presenta una febbre elevata inspiegabile senza ulteriori manifestazioni cliniche della NMS, il trattamento deve essere interrotto.

Disturbi polmonari

A causa della loro azione colinomimetica, gli inibitori della colinesterasi devono essere prescritti con cautela ai pazienti con una storia di asma o di pneumopatia ostruttiva.

La somministrazione concomitante di donepezil con altri inibitori dell’acetilcolinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico deve essere evitata.

Grave compromissione epatica

Non sono disponibili dati in pazienti con grave compromissione epatica.

Mortalità negli studi clinici sulla Demenza Vascolare

Sono stati condotti tre studi clinici della durata di sei mesi in soggetti che rientravano nei criteri NINDS-AIREN per una probabile o possibile demenza vascolare (VaD). I criteri di NINDS- AIREN sono stabiliti per identificare i pazienti la cui demenza sembra essere dovuta esclusivamente a cause vascolari e per escludere pazienti con malattia di Alzheimer.

Nel primo studio, il tasso di mortalità è stato di 2/198 (1,0%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 5/206 (2,4 %) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 7/199 (3,5%) nel gruppo placebo.

Nel secondo studio, il tasso di mortalità è stato di 4/208 (1,9%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 3/215 (1,4%) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 1/193 (0,5%) nel gruppo placebo.

Nel terzo studio il tasso di mortalità è stato di 11/648 (1,7%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg e 0/326 (0%) nel placebo. Combinando i risultati dei tre studi VaD, il tasso di mortalità nel gruppo donepezil cloridrato (1,7%) è stato numericamente più alto rispetto al placebo (1,1%), tuttavia questa differenza non è statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi nei pazienti trattati sia con donepezil cloridrato sia con placebo sembrano essere correlati a diverse cause vascolari, prevedibili nella popolazione anziana con malattia vascolare. Un’analisi di tutti gli eventi vascolari gravi fatali e non fatali non ha mostrato una differenza nel tasso di eventi nel gruppo donepezil cloridrato rispetto al placebo.

Negli studi combinati sulla malattia di Alzheimer (n = 4146) e quando questi studi sulla malattia di Alzheimer sono stati combinati con altri studi sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare (totale n = 6888), il tasso di mortalità nel gruppo placebo è risultato numericamente superiore a quello del gruppo donepezil cloridrato.

Eccipienti:

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono prendere questo medicinale.

Donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti non inibiscono nell’uomo il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina o digossina. Il metabolismo di donepezil cloridrato non è influenzato dalla concomitante somministrazione di digossina o cimetidina. Studi in vitro hanno mostrato che gli isoenzimi del citocromo P450, 3A4 e in modo minore il 2D6 sono coinvolti nel metabolismo di donepezil. Studi di interazione tra farmaci condotti in vitro mostrano che ketoconazolo e chinidina, inibitori del CYP3A4 e 2D6 inibiscono, rispettivamente, il metabolismo di donepezil . Quindi questi ed altri inibitori del CYP3A4 come ad esempio itraconazolo ed eritromicina, e inibitori del CYP2D6 come ad esempio fluoxetina potrebbero inibire il, metabolismo di donepezil. In un studio su volontari sani, ketoconazolo aumenta la concentrazione media di donepezil di circa il 30%. Gli induttori enzimatici, come ad esempio la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l’alcol, possono ridurre i livelli di donepezil. Poiché non si conosce l’entità di un effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni farmacologiche deve essere effettuata con cura.

Donepezil cloridrato può interferire con i medicinali dotati di attività anticolinergica. Esiste anche una potenziale attività sinergica con il trattamento concomitante a base di farmaci come la succinilcolina, altri bloccanti neuro-muscolari o agonisti colinergici o beta bloccanti che agiscono sulla conduzione cardiaca.

Gravidanza

Non ci sono adeguati dati per l’uso di donepezil in donne in gravidanza.

Studi sugli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni ma hanno mostrato effetti tossici pre- e post-natali (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto.

Donepezil non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento al seno

Donepezil è escreto nel latte dei ratti. Non è noto se donepezil cloridrato sia escreto nel latte materno umano e non ci sono studi nelle donne in allattamento. Pertanto, le donne che assumono donepezil non devono allattare al seno.

Fertilità

Donepezil non ha effetti sulla fertilità nei ratti.

Donepezil ha una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare e di usare macchinari. La demenza può compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari. Inoltre, donepezil può causare affaticamento, capogiri e crampi muscolari, soprattutto all’inizio del trattamento o all’aumento della dose. Il medico curante deve valutare regolarmente la capacità del paziente di guidare o usare macchinari complessi.

I più comuni eventi avversi sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito ed insonnia.

Le reazioni avverse segnalate in più di un singolo caso sono elencate di seguito, classificate per sistemi e organi e per frequenza.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, <1/10), non

comune (≥ 1/1.000, <1/100), rara (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

a Casi di allucinazioni, sogni anomali, incubi, agitazione e comportamento aggressivo si sono risolti con la riduzione della dose o con la sospensione del trattamento.

b Nei pazienti che presentano sincope o crisi convulsive deve essere considerata la possibilità di insorgenza di blocco cardiaco o di prolungate pause sinusali (vedere paragrafo 4.4).

c nel caso di una alterazione della funzionalità epatica di non chiara origine deve essere considerata l’interruzione del trattamento.

d la comparsa di rabdomiolisi è stata segnalata indipendentemente dalla sindrome neurolettica maligna e in stretta successione temporale con l'avvio della terapia a base di donepezil o con l’aumento della dose.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

La dose media letale valutata di donepezil cloridrato a seguito di somministrazione di una singola dose orale è di 45 e 32 mg/kg nei topi e ratti rispettivamente, o approssimativamente 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell’uomo di 10 mg/die. I segni, dose correlati, di una stimolazione colinergica sono stati osservati negli animali e comprendevano riduzione dei movimenti spontanei, posizione prona, andatura barcollante, lacrimazione, convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazione e abbassamento della temperatura corporea superficiale.

Il sovradosaggio con inibitori della colinesterasi può condurre ad una crisi colinergica caratterizzata da grave nausea, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. E’ possibile un aumento della debolezza muscolare che può condurre a morte se sono coinvolti i muscoli respiratori.

Come in tutti i casi di sovradosaggio devono essere istituite misure di supporto. Anticolinergici terziari come atropina possono essere usati come antidoto per il sovradosaggio da donepezil. E’ raccomandata la titolazione di atropina endovenosa: una dose iniziale da 1,0 a 2,0 mg ev con un successivo aumento del dosaggio basato sulla risposta clinica del paziente. Risposte atipiche della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca sono state riportate con altri colinomimetici quando co-somministrati con anticolinergici quaternari come glicopirrolato.

Non è noto se donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possano essere eliminati attraverso la dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione).