COMBISTILL 3 MG/ML + 1 MG/ML COLLIRIO, SOSPENSIONE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
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RCP - COMBISTILL 3 MG/ML
Trattamento delle infiammazioni oculari quando è necessario un corticosteroide e quando esista un’infezione oculare o il rischio di infezioni oculari negli adulti e nei bambini da due anni di età in poi.
Posologia
Instillare 1 o 2 gocce 4-5 volte al giorno secondo prescrizione medica.
Popolazione pediatrica
COMBISTILL collirio può essere utilizzato nei bambini a partire dai due anni di età alle stesse dosi previste per gli adulti.
I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1.
La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore a due anni non sono state stabilite e non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Solo per uso oftalmico Agitare bene prima dell’uso.
Dopo aver tolto il tappo, se l’anello di sicurezza si è allentato rimuoverlo prima di usare il prodotto. Per evitare di contaminare il contagocce e la sospensione, è necessario fare attenzione
a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta contagocce del flacone.
Si raccomanda l’occlusione nasolacrimale e l’abbassamento della palpebra dopo l’instillazione. Ciò può ridurre l’assorbimento sistemico del medicinale somministrato per via oftalmica e risultare in una riduzione degli effetti indesiderati sistemici.
Se si sta utilizzando più di un medicinale per uso topico oculare, lasciar passare almeno 5 minuti tra l’instillazione di ogni medicinale.
COMBISTILL è controindicato nei seguenti casi:
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ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
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Cheratite da Herpes Simplex
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Vaiolo vaccino, varicella o altre infezioni virali della cornea e della congiuntiva
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congiuntivite con cheratite ulcerativa anche in fase iniziale (test fluoresceina +).
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Micosi dell’occhio o infezioni parassitarie dell’occhio non trattate;
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Infezioni oculari da micobatteri (tubercolosi dell’occhio)
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Ipertensione endoculare;
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Oftalmie purulente acute, congiuntiviti purulente e blefariti purulente ed erpetiche che possono essere mascherate o aggravate da corticosteroidi
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Orzaiolo;
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In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli antibiotici aminoglicosidici somministrati per via topica. La gravità delle reazioni di ipersensibilità può variare da effetti locali a reazioni generalizzate come eritema, prurito, orticaria, rash cutaneo, anafilassi, reazioni anafilattoidi o reazioni bollose. Se durante l’uso del medicinale si sviluppa ipersensibilità, il trattamento deve essere sospeso.
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Si può verificare ipersensibilità crociata ad altri aminoglicosidi, pertanto deve essere presa in considerazione la possibilità che i pazienti sensibilizzati alla tobramicina somministrata per via topica possano risultare sensibili anche ad altri aminoglicosidi somministrati per via topica e/o sistemica.
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In pazienti trattati con terapia aminoglicosidica sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità. Si consiglia cautela quando Combistill è somministrato in concomitanza a terapia aminoglicosidica sistemica.
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Si deve usare cautela nel prescrivere Combistill collirio, sospensione a pazienti con disturbi neuromuscolari noti o sospetti come miastenia grave o morbo di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa del loro potenziale effetto sulla funzione neuromuscolare.
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L’uso prolungato di corticosteroidi per uso topico oftalmico può causare ipertensione oculare e/o glaucoma con danno al nervo ottico, riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo,
e formazione di cataratta sub-capsulare posteriore. Nei pazienti in terapia oftalmica prolungata con corticosteroidi, la pressione intraoculare deve essere controllata regolarmente e frequentemente. Ciò è particolarmente importante nei pazienti pediatrici trattati con prodotti contenenti desametasone, poiché il rischio di ipertensione oculare indotta da corticosteroidi può essere maggiore nei bambini al di sotto dei sei anni e può manifestarsi prima di quando si manifesta la risposta agli steroidi negli adulti. La frequenza e la durata del trattamento devono essere attentamente valutate, e la pressione intraoculare (IOP) deve essere monitorata dall’inizio del trattamento, considerando che il rischio di un aumento della IOP indotto da steroidi è maggiore e si manifesta più precocemente nei pazienti pediatrici.
Il rischio di aumento della pressione intraoculare indotta da corticosteroidi e/o di formazione di cataratta è aumentato in pazienti predisposti (ad esempio pazienti diabetici).
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Sindrome di Cushing e/o soppressione surrenalica associate con l’assorbimento sistemico di desametasone oculare possono verificarsi dopo terapia intensiva o continuata per lunghi periodi in pazienti predisposti, compresi bambini e pazienti trattati con inibitori del CYP3A4 (compresi ritonavir e cobicistat). In questi casi, il trattamento dovrebbe essere sospeso progressivamente.
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I corticosteroidi possono ridurre la resistenza alle infezioni batteriche, virali, fungine o parassitarie e favorirne lo sviluppo, e possono mascherare i segni clinici di infezione.
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In pazienti con ulcera corneale persistente si deve sospettare una micosi. Se si verifica una micosi, la terapia con corticosteroidi deve essere interrotta.
L’uso prolungato degli antibiotici come la tobramicina può indurre una crescita anomala di organismi non sensibili, inclusi i funghi. Se si verifica una sovrainfezione, è necessario instaurare una terapia adeguata.
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E’ noto che nelle malattie che provocano assottigliamento della cornea o della sclera, con l'uso di corticosteroidi topici si può verificare perforazione.
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I corticosteroidi per uso topico oftalmico possono rallentare la guarigione delle ferite della cornea. E’ noto che anche i FANS per uso topico rallentano o ritardano la guarigione. L’uso concomitante di FANS per uso topico e corticosteroidi per uso topico può potenzialmente aumentare i problemi di guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.5).
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Si raccomanda di non indossare lenti a contatto durante il trattamento di un’infiammazione o di un’infezione oculare.
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Combistill collirio contiene benzalconio cloruro, di cui è nota l’azione decolorante nei confronti delle lenti a contatto morbide.
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Evitare il contatto con lenti a contatto morbide. Nel caso i pazienti siano autorizzati ad indossare lenti a contatto, si deve dare loro istruzione di toglierle prima della somministrazione di Combistill collirio e di attendere almeno 15 minuti dopo l’instillazione della dose prima di riapplicarle.
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Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti con occhio secco e con compromissione della cornea.
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I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato.
Disturbi visivi
Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere
cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.
L’uso concomitante di corticosteroidi per uso topico e di FANS per uso topico può potenzialmente aumentare i problemi di guarigione delle ferite corneali.
Nei pazienti trattati con ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di desametasone possono essere aumentate (vedere paragrafo 4.4).
Gli inibitori del CYP3A4 (compresi ritonavir e cobicistat) possono diminuire la clearance del desametasone con conseguente aumento degli effetti e della soppressione surrenalica/sindrome di Cushing. La combinazione dovrebbe essere evitata a meno che il beneficio non superi il rischio degli effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi, in questo caso i pazienti dovrebbero essere monitorati per gli effetti sistemici dei corticosteroidi.
Fertilità
Non ci sono dati riguardanti l’effetto della somministrazione topica oculare della tobramicina sulla fertilità umana o animale.
I dati clinici per valutare l’effetto della somministrazione topica oculare del desametasone sulla fertilità maschile o femminile sono limitati.
La tobramicina non ha compromesso la fertilità nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili studi standard sulla fertilità animale con desametasone. In uno studio non standard, il desametasone ha aumentato la fertilità in un modello di ratto immaturo innescato dalla gonadotropina.
Gravidanza
Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza per fornire informazioni sul rischio associato al prodotto.
Tobramicina
La tobramicina passa nel feto attraverso la placenta dopo somministrazione endovenosa. Secondo uno studio caso-controllo appaiato condotto su donne che avevano ricevuto aminoglicosidici per via sistemica durante la gravidanza, il rischio di sordità nei bambini non può essere escluso. L’esiguo numero di madri trattate con tobramicina in questo studio non permette di trarre conclusioni specifiche sull’esposizione in utero a questo medicinale.
Tuttavia, la tossicità all'ottavo nervo cranico nel feto è ben nota a seguito dell'esposizione ad altri aminoglicosidi e puo potenzialmente verificarsi con la tobramicina. Gli studi negli animali
hanno mostrato una tossicità riproduttiva con dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo dosaggio nell’uomo di tobramicina collirio o unguento. La tobramicina non ha mostrato di indurre teratogenicità in ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3).
Desametasone
L’uso prolungato o ripetuto di corticoidi durante la gravidanza e stato associato con un aumentato rischio di ritardo della crescita intrauterina. I bambini nati da madri che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere attentamente osservati per rilevare eventuali segni di ipoadrenalismo.
In studi negli animali con desametasone sono state osservate tossicità embrio-fetale e teratogenicità, sia dopo somministrazione sistemica che oculare a livelli di dose terapeuticamente rilevanti. La somministrazione di desametasone allo 0,1% ha provocato anomalie fetali nei conigli (vedere paragrafo 5.3).
Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione sistemica di tobramicina e desametasone. Questi effetti sono stati osservati con dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo dosaggio per uso oculare somministrato alla madre (vedi paragrafo 5.3).
Combistill deve essere usato in gravidanza solamente quando il beneficio potenziale per la madre giustifica il rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Riassunto dei rischi
Non è noto se la tobramicina o il desametasone per uso topico oftalmico siano escreti nel latte materno. La tobramicina è escreta nel latte materno dopo somministrazione sistemica. Non sono disponibili dati sul passaggio del desametasone nel latte materno umano. Dopo somministrazione topica del medicinale, è improbabile che nel latte materno umano si ritrovino quantità di tobramicina e desametasone misurabili o in grado di produrre effetti negli infanti. Tuttavia, il rischio per i lattanti non può essere escluso. Combistill non deve essere usato durante l’allattamento al seno a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio potenziale.
COMBISTILL non altera o altera in maniera transitoria la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, l’offuscamento transitorio della visione o altri disturbi visivi possono influenzare la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Se si manifesta un offuscamento della visione dopo l’instillazione, il paziente deve attendere che la visione torni chiara prima di guidare veicoli e usare macchinari.
Le reazioni avverse elencate nella tabella sottostante sono state riportate durante gli studi clinici con tobramicina collirio e sono classificate secondo classificazione per sistemi e organi MedDRA in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000). All’interno
di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse |
| Patologie dell’occhio | Non comune: aumento della pressione intraoculare, dolore oculare, prurito oculare, fastidio oculare, irritazione dell’occhio.Raro: cheratite, allergia oculare, visioneoffuscata, occhio secco, iperemia oculare |
| Patologie gastrointestinali | Raro: disgeusia |
La tabella seguente riporta ulteriori reazioni avverse identificate durante l’esperienza postmarketing.
La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili. Le reazioni avverse sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono classificate in ordine di gravità decrescente.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni anafilattiche, ipersensibilità |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro, cefalea |
| Patologie endocrine | Sindrome di Cushing, soppressionesurrenalica (vedere paragrafo 4.4) |
| Patologie dell’occhio | edema palpebrale, eritema delle palpebre, midriasi, aumento della lacrimazione,visione offuscata (vedere anche il paragrafo4.4) |
| Patologie gastrointestinali | nausea, fastidio addominale |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eritema multiforme, tumefazione del viso,rash, prurito |
Descrizione degli eventi avversi evidenziati
L’uso prolungato di corticosteroidi per via topica oftalmica può causare l’aumento della pressione intraoculare con danno del nervo ottico, riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo, formazione di cataratta subcapsulare e ritardo della guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.4).
A causa della presenza del corticosteroide, nei disturbi che provocano assottigliamento della cornea o della sclera sussiste un maggiore rischio di perforazione, soprattutto dopo trattamento prolungato (vedere paragrafo 4.4).
In seguito all’uso di combinazioni contenenti corticosteroidi e antimicrobici, si è verificato lo sviluppo di infezioni secondarie. L’applicazione a lungo termine di corticosteroidi può facilitare lo sviluppo di infezioni fungine della cornea (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti trattati con tobramicina per via sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafo 4.4).
In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli antibiotici aminoglicosidici somministrati per via topica (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Proprietà farmacologiche - COMBISTILL 3 MG/ML
Categoria farmacoterapeutica: agenti antiinfiammatori ed antinfettivi in combinazione; corticosteroidi ed antinfettivi in combinazione, codice ATC: S01CA01.
Meccanismo d’azione
COMBISTILL collirio contiene due principi attivi: la tobramicina un antibiotico e il desametasone un corticosteroide.
I corticosteroidi topici esercitano azione antinfiammatoria e il loro utilizzo è ben noto. Essi sopprimono alcuni aspetti del processo infiammatorio, quali edema, deposito di fibrina, dilatazione dei capillari, migrazione dei leucociti, proliferazione di capillari, deposito di collagene, formazione di cicatrici e proliferazione dei fibroblasti. I corticosteroidi topici sono efficaci in condizioni infiammatorie acute di congiuntiva, sclera, cornea, palpebra, iride e segmento anteriore del globo oculare, come anche nelle condizioni di allergia oculare.
Il desametasone è uno dei più potenti corticosteroidi. Di fondamentale importanza per quanto riguarda la terapia locale e il fatto che il desametasone sia oltre 2000 volte più solubile di idrocortisone e prednisolone. Il meccanismo esatto dell’azione antinfiammatoria del desametasone non è noto. Esso inibisce molteplici citochine infiammatorie e produce numerosi effetti di tipo glucocorticoide e mineralcorticoide.
Il desametasone è un potente corticosteroide. I corticosteroidi sopprimono la risposta infiammatoria a numerosi agenti e possono ritardare o rallentare la guarigione. Poiché i corticosteroidi possono inibire il meccanismo di difesa dell’organismo dalle infezioni, quando questa inibizione e considerata clinicamente significativa, è possibile usare in concomitanza un farmaco antimicrobico.
La tobramicina è un farmaco antibatterico, che inibisce la crescita batterica attraverso l’inibizione della sintesi delle proteine
Meccanismo di resistenza
La resistenza alla tobramicina si sviluppa attraverso diversi meccanismi che comprendono: 1) alterazioni della subunità ribosomiale nella cellula batterica; 2) interferenza con il trasporto della tobramicina all'interno della cellula; 3) inattivazione della tobramicina tramite un insieme di enzimi adenilanti, fosforilanti e acetilanti. L'informazione genetica per la produzione di enzimi inattivanti può essere trasportata sui cromosomi batterici o su plasmidi. Può verificarsi resistenza crociata con altri aminoglicosidi.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di colliri a base di tobramicina 0.3% e desametasone 0.1% nei bambini è stata stabilita sulla base dell’estesa esperienza clinica, ma sono disponibili solo dati limitati. In uno studio clinico di un altro prodotto costituito da collirio, sospensione a base di tobramicina 0,3% e desametasone 0,1% nel trattamento della congiuntivite batterica, 29 pazienti pediatrici, di età compresa tra 1 e 17 anni, sono stati trattati con 1 o 2 gocce di collirio, sospensione ogni 4 o 6 ore per 5 o 7 giorni. In questo studio non sono state osservate differenze tra gli adulti e i pazienti pediatrici nel profilo di sicurezza.
Pazienti anziani
Non sono state osservate differenze per quanto riguarda la sicurezza o l’efficacia nei pazienti anziani rispetto alla popolazione adulta.
Assorbimento
La tobramicina nell’uomo quando è somministrata per via topica oculare è scarsamente assorbita attraverso la cornea e la congiuntiva. Si raggiunge un picco di concentrazione di 3 μg/ml nell’umore acqueo dopo 2 ore dalla somministrazione topica di tobramicina allo 0,3%, seguito da un rapido declino. Comunque, colliri a base di tobramicina 0.3% e desametasone 0.1% rilasciano 542±425 μg/ml di tobramicina nelle lacrime umane 2 minuti dopo la somministrazione oculare, una concentrazione che supera generalmente la MIC della maggior parte dei microorganismi resistenti (MICs>64 μg/ml).
Il picco di concentrazione del desametasone nell'umore acqueo nell’uomo si raggiunge generalmente dopo 2 ore dalla somministrazione di colliri a base di tobramicina 0.3% e desametasone 0.1%, con un valore medio di 32 ng/ml.
L’assorbimento sistemico della tobramicina dopo la somministrazione di colliri a base di tobramicina 0.3% e desametasone 0.1% è scarso, con concentrazioni plasmatiche generalmente al di sotto della soglia di quantificazione.
Dopo somministrazione di colliri a base di tobramicina 0.3% e desametasone 0.1% sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di desametasone molto basse, con valori inferiori a 1 ng/ml. La biodisponibilità del desametasone somministrato per via orale è compresa nell’intervallo 70- 80%, nei soggetti normali e nei pazienti.
Distribuzione
Per la tobramicina, il volume sistemico di distribuzione e di 0,26 l/kg nell’uomo. Sempre nell’uomo, il legame della tobramicina alle proteine plasmatiche è inferiore al 10%.
Per il desametasone, il volume di distribuzione allo stato stazionario e di 0,58 l/kg dopo somministrazione endovenosa. Il legame alle proteine plasmatiche del desametasone è del 77%.
Biotrasformazione
La tobramicina non viene metabolizzata mentre il desametasone è metabolizzato principalmente a 6β-idrossimetasone e in misura minore a 6β-idrossi-20-diidrodesametasone.
Eliminazione
La tobramicina è escreta nelle urine in modo rapido ed esteso attraverso filtrazione glomerulare, principalmente come farmaco immodificato. La clearance sistemica e di 1,43±0,34 ml/min/kg nei pazienti di peso normale dopo somministrazione endovenosa, e decresce proporzionalmente alla funzione renale. L’emivita plasmatica è approssimativamente di 2 ore. Dopo somministrazione sistemica di desametasone, la clearance è pari a 0,125 l/ora/kg, con il 2,6% della dose recuperata come farmaco immodificato, mentre il 70% della dose è trasformata in metaboliti. L’emivita è stata valutata intorno alle 3-4 ore, ed è leggermente più prolungata nei maschi. Questa differenza osservata non è stata attribuita a modifiche della clearance sistemica del desametasone ma a differenze del volume di distribuzione e del peso corporeo.
Linearità/non linearità
L’esposizione sistemica o oculare a seguito della somministrazione topica oculare di dosi crescenti di tobramicina non è stata valutata. Di conseguenza, la linearità dell’esposizione a dosi topiche oculari non è stata stabilita. La Cmax media per il desametasone alla concentrazione topica oculare dello 0,033% con tobramicina allo 0,3% appare più bassa che con colliri a base di tobramicina 0.3% e desametasone 0.1%, con un valore approssimativo di 25 ng/ml, ma questa diminuzione non è proporzionale alla dose.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Non è stata stabilita una specifica relazione farmacocinetica/farmacodinamica per colliri a base di tobramicina 0.3% e desametasone 0.1%.
Uso in pazienti con insufficienza epatica o renale
La farmacocinetica della tobramicina o del desametasone dopo somministrazione di colliri a base di tobramicina 0.3% e desametasone 0.1% non è stata studiata in queste popolazioni di pazienti.
Effetto dell’età sulla farmacocinetica
Non ci sono variazioni nella farmacocinetica della tobramicina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti. Anche per il desametasone non è stata osservata nessuna correlazione tra età e concentrazione plasmatica dopo somministrazione orale di desametasone.
Informazioni farmaceutiche - COMBISTILL 3 MG/ML
Benzalconio cloruro, disodio edetato, sodio cloruro, sodio solfato, tyloxapol, sodio idrossido o acido solforico (regolatore di pH), idrossietilcellulosa, acqua per preparazioni iniettabili.
Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Non refrigerare o congelare. Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non usare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione esterna e in etichetta.
La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
Tenere il medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.