ONPATTRO 2 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci del sistema nervoso, codice ATC: N07XX12 Meccanismo d’azione

Onpattro contiene patisiran, un acido ribonucleico interferente breve a doppio filamento (siRNA) che agisce specificamente su una sequenza geneticamente conservata nella regione 3’ non tradotta

dell’intero mRNA di TTR variante e wild-type. Patisiran è formulato sotto forma di nanoparticelle lipidiche il cui scopo è distribuire il siRNA agli epatociti, la fonte primaria della proteina TTR presente nella circolazione. Attraverso un processo naturale, che prende il nome di interferenza

dell’RNA (RNAi), patisiran provoca la degradazione catalitica dell’mRNA di TTR nel fegato, con conseguente riduzione nei livelli sierici della proteina TTR.

Effetti farmacodinamici

I livelli sierici medi di TTR si erano ridotti di circa l’80% entro 10-14 giorni dopo una dose singola di Onpattro da 300 microgrammi per Kg. Con somministrazioni ripetute ogni 3 settimane, le riduzioni medie dei livelli sierici di TTR dopo 9 e 18 mesi di trattamento erano rispettivamente dell’83% e 84%. La riduzione nei livelli sierici di TTR si è mantenuta con somministrazioni continue.

La TTR sierica è un trasportatore della proteina legante il retinolo, che facilita il trasporto della vitamina A nel sangue. Nell’arco di 18 mesi sono state osservate riduzioni medie del 45% nei livelli

sierici della proteina legante il retinolo e del 62% nei livelli sierici della vitamina A (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Efficacia clinica

L’efficacia di Onpattro è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 225 pazienti affetti da amiloidosi hATTR con una mutazione di TTR e polineuropatia sintomatica. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere

300 microgrammi per kg di Onpattro o placebo mediante infusione endovenosa una volta ogni

3 settimane per 18 mesi. Tutti i pazienti hanno ricevuto una premedicazione con un corticosteroide, paracetamolo e bloccanti H1 e H2.

Nel corso dello studio, 148 pazienti hanno ricevuto Onpattro e 77 pazienti hanno ricevuto placebo.

L’età mediana dei pazienti al basale era di 62 anni (intervallo, 24-83) e il 74% dei pazienti era di sesso maschile, il 26% di sesso femminile. Erano rappresentate 39 diverse mutazioni di TTR: le più comuni (≥ 5%) erano V30M (43%), A97S (9%), T60A (7%), E89Q (6%) e S50R (5%). Circa il 10% dei

pazienti presentava la mutazione V30M e un esordio precoce dei sintomi (< 50 anni di età). Al basale, il 46% dei pazienti presentava malattia allo stadio 1 (deambulazione intatta; neuropatia sensitiva, motoria e autonomica a livello degli arti inferiori prevalentemente lieve) e il 53% presentava malattia allo stadio 2 (necessaria assistenza alla deambulazione; progressione della compromissione agli arti inferiori, superiori e al tronco prevalentemente moderata). Circa metà (53%) dei pazienti aveva ricevuto un trattamento precedente con tafamidis meglumine o diflunisal. Il 49% e il 50% dei pazienti presentava rispettivamente una classe I o II secondo la New York Heart Association (NYHA). Circa la metà dei pazienti (56%) soddisfaceva i criteri predefiniti di coinvolgimento cardiaco (definito come spessore della parete del ventricolo sinistro [VS] al basale ≥ 13 mm senza alcuna anamnesi di ipertensione o malattia della valvola aortica). I dati demografici e le caratteristiche basali dei pazienti erano bilanciati tra i gruppi di trattamento, ad eccezione del fatto che una maggiore percentuale di pazienti nel gruppo Onpattro presentava una mutazione non-V30M (62% rispetto a 48%). Il 93% dei pazienti trattati con Onpattro e il 62% dei pazienti trattati con placebo ha completato i 18 mesi del trattamento assegnato.

L’endpoint di efficacia primario era la variazione dal basale a 18 mesi nel Punteggio modificato della neuropatia +7 (mNIS+7). Questo endpoint è una misura composita di polineuropatia motoria, sensitiva e autonomica comprendente valutazioni della forza muscolare e dei riflessi, test sensitivi quantitativi, studi della conduzione nervosa e pressione sanguigna posturale, con il punteggio che oscilla tra 0 e 304 punti, dove un punteggio maggiore indica un peggioramento della compromissione.

Un beneficio statisticamente significativo in mNIS+7 con Onpattro rispetto al placebo è stato osservato a 18 mesi (Tabella 2). Benefici rispetto al placebo sono stati osservati anche in tutte le componenti del mNIS+7. Sono state rilevate modifiche anche a 9 mesi, la prima valutazione post- basale nello studio, in cui il trattamento con Onpattro ha determinato una differenza di trattamento di 16,0 punti, con una variazione media dal basale di -2,0 punti rispetto a un aumento di 14,0 punti con il placebo. In un’analisi soglia di mNIS+7 (variazione dal basale di < 0 punti), il 56,1% dei pazienti trattati con Onpattro rispetto al 3,9% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato un miglioramento del mNIS+7 (p < 0,001).

I pazienti trattati con Onpattro hanno manifestato benefici statisticamente significativi in tutti gli endpoint secondari rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (p < 0,001 in tutti i casi) (Tabella 2).

L’endpoint secondario principale era la variazione dal basale a 18 mesi nel punteggio totale del questionario di Norfolk sulla Qualità della vita-Neuropatia diabetica (QoL-DN). Il questionario di Norfolk QoL-DN (compilato dal paziente) include domini relativi alla funzione delle piccole fibre, delle grandi fibre e dei nervi autonomici, sintomi e attività di vita quotidiana, con il punteggio totale compreso tra -4 e 136, dove un punteggio maggiore indica un peggioramento nella qualità della vita. A 18 mesi, è stato osservato un beneficio con Onpattro rispetto al placebo in tutti i domini del Norfolk QoL-DN e il 51,4% dei pazienti trattati con Onpattro ha manifestato un miglioramento nella qualità della vita (variazione nel Norfolk QoL-DN rispetto al basale di < 0 punti) rispetto al 10,4% dei

pazienti trattati con placebo. È stato osservato un miglioramento a 9 mesi, la prima valutazione post-basale nello studio.

Tabella 2: Risultati sull’efficacia clinica dello studio controllato con placebo

DS, deviazione standard; Media degli LS, media dei minimi quadrati; SEM, errore standard della media; IC, intervallo di confidenza; NIS-W, NIS-debolezza (forza muscolare ); R-ODS, Scala di Rasch-Built sull’invalidità complessiva (capacità riferita dal paziente di svolgere attività quotidiane); test del cammino di 10 metri (velocità dell’andatura); mBMI, indice di massa corporea modificato (stato nutrizionale); COMPASS 31, Punteggio composito dei sintomi autonomici 31 (punteggio dei sintomi riferiti dal paziente)

aTutti gli endpoint sono stati analizzati usando il metodo del modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM).

bUn numero più basso indica minore compromissione/meno sintomi

cUn numero più alto indica minore invalidità/minore compromissione

dmBMI: indice di massa corporea (BMI; kg/m2) moltiplicato per l’albumina sierica (g/l); un numero più alto indica un migliore stato nutrizionale, lo stato nutrizionale ha favorito Onpattro fin dal 3° mese.

I pazienti trattati con Onpattro hanno manifestato benefici simili rispetto al placebo nei punteggi del mNIS+7 e del Norfolk QoL-DN in tutti i sottogruppi, compresi quelli di età, sesso, razza, regione, punteggio NIS, stato mutazionale V30M, precedente uso di tafamidis meglumine o diflunisal, stadio della malattia, nonché nei pazienti con coinvolgimento cardiaco predefinito. I pazienti hanno manifestato benefici indipendentemente dal tipo di mutazione di TTR e in tutto lo spettro di severità della malattia studiato.

Nei pazienti con coinvolgimento cardiaco predefinito, gli ecocardiogrammi valutati centralmente hanno mostrato riduzioni nello spessore della parete del VS (differenza media degli LS: -0,9 mm [IC al 95%: -1,7, -0,2]) e nella tensione longitudinale (differenza media degli LS: -1,37% [IC al

95%: -2,48, -0,27]) durante il trattamento con Onpattro rispetto al placebo. Il peptide natriuretico pro-tipo B N-terminale (NT-proBNP) misurava 727 ng/L e 711 ng/L al basale (media geometrica),

rispettivamente nei pazienti trattati con Onpattro e in quelli trattati con placebo. A 18 mesi, il rapporto

della media geometrica aggiustata rispetto al basale era 0,89 con Onpattro e 1,97 con il placebo (rapporto, 0,45; p < 0,001), rappresentando una differenza del 55% in favore di Onpattro.

Studio di estensione globale in aperto

Dei 218 pazienti che hanno completato uno dei due studi principali con patisiran (studio di 18 mesi controllato con placebo [Studio 004] o studio di 2 anni in aperto [Studio 003]), 211 pazienti

(25 precedentemente trattati con patisiran nello Studio 003, 49 precedentemente trattati con il placebo e 137 precedentemente trattati con patisiran nello Studio 004), sono stati arruolati in uno studio di estensione globale in aperto (Studio 006). Tutti i pazienti dello Studio 006 hanno ricevuto

300 microgrammi/kg di patisiran attraverso infusione endovenosa, una volta ogni 3 settimane. Al basale dello Studio 006, per i gruppi precedentemente trattati con patisiran e placebo (Studio 004), rispettivamente, il 42,3% e 28,6% presentava malattia allo stadio 1, il 51,8% e 55,1% presentava malattia allo stadio 2 e il 5,8% e 16,3% presentava malattia allo stadio 3.

Nello Studio 006, dopo l’inizio del trattamento con patisiran, nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto il placebo è stato osservato un beneficio clinico, come dimostrato dalle misure stabili delle manifestazioni della malattia. Sebbene questi pazienti abbiano raggiunto la stabilizzazione della loro malattia, le misure delle manifestazioni della malattia sono rimaste peggiori rispetto al gruppo precedentemente trattato con patisiran, a supporto dell’inizio precoce del trattamento con patisiran dopo la comparsa dei sintomi. La prosecuzione del trattamento con patisiran fino al 3° anno, nei diversi stadi della malattia, ha determinato un beneficio continuativo.

Riceventi di trapianto di fegato

In uno studio in aperto, 23 pazienti affetti da amiloidosi hATTR con progressione della polineuropatia dopo aver ricevuto un trapianto di fegato sono stati trattati con patisiran alla dose di 300 microgrammi per kg mediante infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane. Il tempo mediano dal trapianto alla prima dose di patisiran è stato di 9,4 anni e la durata mediana del trattamento con patisiran di

13,1 mesi. Tutti i pazienti hanno ricevuto in concomitanza immunosoppressori. Lo studio ha dimostrato una riduzione mediana statisticamente significativa dei livelli sierici di TTR dal basale del 91% (p < 0,001). I pazienti hanno mostrato anche endpoint di efficacia stabili o migliorati al mese 12 rispetto al basale. Questi esiti erano coerenti con quelli dello studio su patisiran controllato con placebo.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Onpattro in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’amiloidosi hATTR (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Le proprietà farmacocinetiche di Onpattro sono state caratterizzate misurando le concentrazioni plasmatiche di patisiran e dei componenti lipidici DLin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG.

Assorbimento

Oltre il 95% di patisiran nella circolazione è associato a nanoparticelle lipidiche. Alla posologia di 300 microgrammi per kg ogni 3 settimane, lo stato stazionario è stato raggiunto entro 24 settimane di trattamento. I valori medi stimati di patisiran ± DS della concentrazione massima allo stato stazionario (Cmax), della concentrazione minima (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC^τ) erano rispettivamente 7,15 ± 2,14 µg/mL, 0,021 ± 0,044 µg/mL e 184 ± 159 µg h/mL. L’accumulo dell’AUCτ era 3,2 volte allo stato stazionario rispetto alla prima dose.

I valori medi stimati ± DS della Cmax allo stato stazionario, della Cmin e dell’AUC di Dlin-MC3-DMA erano rispettivamente 40,2 ± 11,5 µg/mL, 1,75 ± 0,698 µg/mL e 1403 ± 105 µg·h/mL. L’accumulo dell’AUCτ ^{era 1,76 volte allo stato stazionario rispetto alla prima dose.}

I valori medi stimati ± DS della Cmax allo stato stazionario, della Cmin e dell’AUC di PEG2000-C-DMG erano rispettivamente 4,22 ± 1,22 µg/mL, 0,0236 ± 0,0093 µg/mL e 145 ± 64,7 µg·h/mL. Non vi era alcun accumulo dell’AUCτ ^{allo stato stazionario rispetto alla prima dose.}

Distribuzione

Il legame di Onpattro alle proteine plasmatiche è basso, con ≤ 2,1% del legame osservato in vitro con albumina sierica umana e α1-glicoproteina acida. Alla posologia di 300 microgrammi per kg ogni

3 settimane, il valore medio ± DS del volume di distribuzione (Vss) di patisiran, DLin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG allo stato stazionario era rispettivamente 0,26 ± 0,20 L/kg, 0,47 ± 0,24 L/kg e 0,13 ± 0,05 L/kg.

Biotrasformazione

Patisiran viene metabolizzato dalle nucleasi in nucleotidi di varia lunghezza. DLin-MC3-DMA è metabolizzato principalmente in acido 4-dimetilamminobutirrico (DMBA) mediante idrolisi. Il metabolismo di PEG2000-C-DMG è minimo se non assente.

Eliminazione

Alla posologia di 300 microgrammi per kg ogni 3 settimane, il valore medio ± DS della clearance plasmatica allo stato stazionario (CLss) di patisiran era 3,0 ± 2,5 mL/h/kg. Il valore medio ± DS

dell’emivita di eliminazione terminale (t1/2β) di patisiran era 3,2 ± 1,8 giorni. Meno dell’1% di patisiran nella dose somministrata è stato recuperato intatto nelle urine.

Il valore medio stimato ± DS della CLss di DLin-MC3-DMA allo stato stazionario era

2,1 ± 0,8 mL/h/kg. Il 5,5% circa di DLin-MC3-DMA è stato recuperato dopo 96 ore come metabolita (DBMS) nelle urine.

Il valore medio stimato ± DS della CLss di PEG2000-C-DMG allo stato stazionario era

2,1 ± 0,6 mL/h/kg. Nel ratto e nella scimmia, PEG2000-C-DMG viene eliminato immodificato nella bile. L’escrezione di PEG2000-C-DMG nell’uomo non è stata misurata.

Linearità/Non linearità

L’esposizione a patisiran e ai componenti lipidici (DLin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG) aumentava proporzionalmente con l’aumento della dose nell’intervallo valutato negli studi clinici (da 10 a

500 microgrammi per kg). Patisiran e i componenti lipidici mostrano una farmacocinetica lineare e tempo-indipendente con dosaggio cronico alla posologia di 300 microgrammi per kg ogni 3 settimane.

Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)

Dosi più elevate di patisiran hanno indotto una maggiore riduzione di TTR, con riduzioni massime che hanno raggiunto il plateau a esposizioni di patisiran ottenute con somministrazioni di

300 microgrammi per kg ogni 3 settimane. Interazioni

I componenti di Onpattro non sono né inibitori né induttori degli enzimi del citocromo P450 o dei relativi trasportatori, eccetto per CYP2B6 (vedere paragrafo 4.5). Patisiran non è un substrato degli enzimi del citocromo P450.

Popolazioni speciali

Genere e razza

Gli studi clinici non hanno identificato differenze significative nei parametri farmacocinetici allo stato stazionario o riduzioni nei livelli di TTR in base al genere o alla razza (non caucasica rispetto a caucasica).

Peso

Non sono disponibili dati per pazienti di peso ≥ 110 kg.

Pazienti anziani

Nello studio controllato con placebo, 62 (41,9%) pazienti trattati con Onpattro avevano ≥ 65 anni e

9 (6,1%) pazienti avevano ≥ 75 anni. Non sono state riscontrate differenze significative nei parametri farmacocinetici allo stato stazionario né riduzioni nei livelli di TTR tra pazienti di età < 65 anni

e ≥ 65 anni.

Compromissione epatica

Le analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche di popolazione non hanno indicato alcun impatto della compromissione epatica lieve (bilirubina ≤ 1 × ULN e AST > 1 × ULN, oppure

bilirubina > 1,0-1,5 × ULN e AST di qualsiasi valore) sull’esposizione a patisiran o sulla riduzione dei livelli di TTR rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Onpattro non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa.

Trapianto di fegato

In uno studio clinico in pazienti con amiloidosi hATTR che erano stati precedentemente sottoposti a trapianto di fegato, i parametri farmacocinetici allo stato stazionario e la riduzione di TTR erano stati comparabili a quelli osservati in pazienti non trapiantati.

Compromissione renale

Le analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche di popolazione non hanno indicato alcun impatto della compromissione renale lieve o moderata (eGFR ≥ 30 fino a < 90 mL/min/1,73m²)

sull’esposizione a patisiran o sulla riduzione nei livelli di TTR rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Onpattro non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa o nefropatia allo stadio terminale.

DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-eptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il-4-(dimetilamino) butanoato) PEG2000-C-DMG (α-(3’-{[1,2-di(miristilossi)propanossi]carbonilamino}propil)-ω-metossi, poliossietilene)

DSPC (1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) Colesterolo

Sodio fosfato dibasico eptaidrato Potassio fosfato monobasico anidro Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Flaconcini non aperti

3 anni.

Dopo la diluizione

La stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo è stata dimostrata per 16 ore a temperatura ambiente (fino a 30°C). Da un punto di vista microbiologico, si raccomanda di usare il prodotto immediatamente. Qualora non venga utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le

16 ore a un intervallo compreso tra 2°C e 8°C o a temperatura ambiente (fino a 30°C), compreso il tempo necessario per l’infusione.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Se non è possibile refrigerarlo, Onpattro può essere conservato a temperatura ambiente fino a 25°C per un massimo di 14 giorni.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

Flaconcino di vetro di tipo I con tappo in clorobutile e capsula rimovibile in alluminio. Confezione da 1 flaconcino contenente 5 mL di concentrato.

Questo medicinale è esclusivamente monouso.

Onpattro deve essere diluito con una soluzione a base di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) prima

dell’infusione endovenosa. La soluzione diluita per infusione deve essere preparata da un operatore sanitario usando la seguente tecnica asettica:

• Rimuovere Onpattro dal frigorifero. Non agitare o capovolgere.

• Smaltire il flaconcino se è stato congelato.

• Eseguire un’ispezione visiva per individuare eventuale particolato e scolorimento. Non usare in caso di scolorimento o in presenza di particelle estranee. Onpattro è una soluzione omogenea opalescente di colore da bianco a biancastro. È possibile osservare uno strato bianco/biancastro sulla superficie interna del flaconcino, solitamente a livello dell’interfaccia liquido-spazio di testa. La qualità del prodotto non è influenzata dalla presenza dello strato bianco/biancastro.

• Calcolare il volume richiesto di Onpattro secondo il dosaggio raccomandato basato sul peso (vedere paragrafo 4.2).

• Prelevare l’intero contenuto di uno o più flaconcini in un’unica siringa sterile.

• Filtrare Onpattro attraverso un filtro sterile per siringa in polietersulfone (PES) da 0,45 micron all’interno di un contenitore sterile.

• Prelevare il volume richiesto di Onpattro filtrato dal contenitore sterile usando una siringa sterile.

• Diluire il volume richiesto di Onpattro filtrato all’interno di una sacca per infusione contenente una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per un volume totale di 200 mL. Usare sacche per infusione prive di di(2-etilesil)ftalato (DEHP).

• Capovolgere delicatamente la sacca per mescolare la soluzione. Non agitare. Non miscelare o diluire con altri medicinali.

• Gettare qualsiasi frazione inutilizzata di Onpattro. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.