CELDOXOME PEGYLATED LIPOSOMAL 2 MG/ML CONCENTRATO PER DISPERSIONE PER INFUSIONE
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Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - CELDOXOME 2 MG/ML
Celdoxome pegylated liposomal è indicato negli adulti:
-
in monoterapia per il trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico, laddove sia presente un rischio cardiaco aumentato
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per il trattamento del cancro dell’ovaio in stadio avanzato in donne in cui sia fallito un trattamento chemioterapico di prima linea a base di platino
-
in associazione a bortezomib per il trattamento del mieloma multiplo in progressione in pazienti che hanno ricevuto in precedenza almeno un trattamento e che sono stati già sottoposti, o non possono essere sottoposti, a trapianto di midollo osseo
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per il trattamento del sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS (KS-AIDS), in pazienti con un basso numero di CD4 (linfociti CD4 < 200/mm3) e malattia a livello mucocutaneo o viscerale diffusa.
Celdoxome pegylated liposomal può essere utilizzato come chemioterapia sistemica di prima linea o chemioterapia di seconda linea in pazienti affetti da KS-AIDS con malattia che è progredita con, o in pazienti intolleranti ad, un precedente trattamento chemioterapico sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze: un alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina standard (o un’altra antraciclina).
Celdoxome pegylated liposomal deve essere somministrato solo sotto il controllo di un oncologo qualificato, specializzato nella somministrazione di agenti citotossici.
Celdoxome pegylated liposomal possiede proprietà farmacocinetiche uniche; pertanto non deve essere
utilizzato in modo intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato. Posologia
Cancro della mammella/cancro dell’ovaio
Celdoxome pegylated liposomal deve essere somministrato per via endovenosa al dosaggio di
50 mg/m2 una volta ogni 4 settimane fino a progressione della malattia e fino a quando la paziente è in grado di tollerare il trattamento.
Mieloma multiplo
Celdoxome pegylated liposomal deve essere somministrato alla dose di 30 mg/m2 il giorno 4 del regime terapeutico di bortezomib della durata di 3 settimane, tramite infusione endovenosa di 1 ora immediatamente dopo l’infusione di bortezomib. Il regime terapeutico di bortezomib è costituito da una dose di 1,3 mg/m2 ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane. La terapia deve essere ripetuta fintanto che il paziente evidenzia una risposta soddisfacente ed è in grado di tollerare il trattamento. La dose del giorno 4 di entrambi i farmaci può essere ritardata fino a 48 ore, se necessario dal punto di vista medico. Le dosi di bortezomib devono essere somministrate a distanza di almeno 72 ore.
Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS
Celdoxome pegylated liposomal deve essere somministrato per via endovenosa a dosi di 20 mg/m2 ogni due - tre settimane. Intervalli inferiori a 10 giorni devono essere evitati, in quanto non si può escludere un accumulo del medicinale ed un aumento della tossicità. Per ottenere una risposta terapeutica si raccomanda di trattare i pazienti per un periodo di due - tre mesi. Il trattamento deve essere continuato secondo necessità per mantenere la risposta terapeutica.
Per tutti i pazienti
Se il paziente manifesta segni o sintomi precoci di reazione all’infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8), l’infusione deve essere sospesa immediatamente, devono essere somministrate appropriate premedicazioni (antistaminici e/o corticosteroidi a breve durata d’azione) e l’infusione deve essere ripresa ad una velocità inferiore.
Linee guida per l’aggiustamento posologico di Celdoxome pegylated liposomal
Per la gestione delle reazioni avverse, quali eritrodisestesia palmo-plantare (EPP), stomatite o tossicità ematologica, la dose può essere ridotta o la somministrazione posticipata. Le linee guida per l’aggiustamento posologico di Celdoxome pegylated liposomal a seguito di questi eventi avversi sono riportate nelle tabelle sottostanti. La classificazione della tossicità riportata in queste tabelle si basa sui Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC).
Le tabelle relative a EPP (Tabella 1) e stomatite (Tabella 2) forniscono lo schema seguito per aggiustare la dose negli studi clinici sul trattamento del cancro della mammella o cancro dell’ovaio (modifica del ciclo raccomandato di trattamento di 4 settimane): se queste tossicità si verificano in pazienti con KS-AIDS, il ciclo raccomandato di trattamento di 2-3 settimane può essere modificato in modo analogo.
La tabella relativa alla tossicità ematologica (Tabella 3) fornisce lo schema seguito per modificare la dose durante gli studi clinici condotti solo nelle pazienti con cancro della mammella o cancro dell’ovaio. L’aggiustamento della dose in pazienti con KS-AIDS è illustrato dopo la Tabella 4.
Tabella 1. Eritrodisestesia palmo-plantare
| Settimane dopo la dose precedente di Celdoxome pegylated liposomal | |||
| Grado di tossicità alla valutazione attuale | 4 settimane | 5 settimane | 6 settimane |
| Grado 1 (eritema lieve, tumefazione odesquamazione che non interferiscono con le attività giornaliere) | Riprendere la somministrazione a meno cheil paziente non abbia precedentemente manifestato una tossicità cutanea di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana | Riprendere la somministrazione a meno cheil paziente non abbia precedentemente manifestato una tossicità cutanea di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana | Ridurre la dose del 25 %; ritornare all’intervallo di4 settimane |
| Grado 2(eritema, desquamazione o tumefazione che interferiscono, ma non precludono le normali attività fisiche; piccole vescicole o ulcerazioni di diametro inferiore a2 cm) | Attendere un’altra settimana | Attendere un’altra settimana | Ridurre la dose del 25 %; ritornare all’intervallo di4 settimane |
| Grado 3(eruzione cutanea con vescicole, ulcerazione o tumefazione che interferiscono con la deambulazione o le normali attività giornaliere; non si possono indossare abitinormali) | Attendere un’altra settimana | Attendere un’altra settimana | Sospendere definitivamente il trattamento |
| Grado 4(processo diffuso o locale che causa complicanze infettive, o uno stato che richieda di stare a letto odospedalizzazione) | Attendere un’altra settimana | Attendere un’altra settimana | Sospendere definitivamente il trattamento |
Tabella 2. Stomatite
| Settimane dopo la dose precedente di Celdoxome pegylatedliposomal | |||
| Grado di tossicità secondo il gradoattuale di valutazione | 4 Settimane | 5 Settimane | 6 Settimane |
| Grado 1 | Riprendere la | Riprendere la | Ridurre la dose del |
| (ulcere indolori, eritema | somministrazione a | somministrazione a | 25 %; ritornare |
| o lieve irritazione) | meno che | meno che | all’intervallo di |
| il paziente non abbia | il paziente non abbia | 4 settimane o | |
| precedentemente | precedentemente | sospendere | |
| manifestato una | manifestato una | definitivamente il | |
| stomatite di grado 3 o | stomatite di grado 3 o | trattamento a giudizio | |
| 4, nel qual caso | 4, nel qual caso | del medico | |
| attendere un’altra | attendere un’altra | ||
| settimana | settimana | ||
| Grado 2(eritema doloroso, edema o ulcere, ma possibilità di alimentarsi) | Attendere un’altra settimana | Attendere un’altra settimana | Ridurre la dose del 25 %; ritornare all’intervallo di4 settimane o sospendere definitivamente il trattamento a giudiziodel medico |
| Grado 3(eritema doloroso, edema o ulcere, ma impossibilità ad alimentarsi) | Attendere un’altra settimana | Attendere un’altra settimana | Sospendere definitivamente il trattamento |
| Grado 4(è necessario un supporto parenterale o enterale) | Attendere un’altra settimana | Attendere un’altra settimana | Sospendere definitivamente il trattamento |
Tabella 3. Tossicità ematologica (conta assoluta dei neutrofili – ANC - o piastrine) - gestione delle pazienti con cancro della mammella o cancro dell’ovaio
| GRADO | ANC | PIASTRINE | MODIFICA |
| Grado 1 | 1 500 – 1 900 | 75 000 – 150 000 | Riprendere il trattamento senza riduzione della dose. |
| Grado 2 | 1 000 – < 1 500 | 50 000 – < 75 000 | Attendere fino a ANC ≥ 1 500 e le piastrine ≥ 75 000; riprendere la somministrazione senza riduzione delladose. |
| Grado 3 | 500 – < 1 000 | 25 000 – < 50 000 | Attendere fino a ANC ≥ 1 500 e le piastrine ≥ 75 000; riprendere la somministrazione senza riduzione delladose. |
| Grado 4 | < 500 | < 25 000 | Attendere fino a ANC ≥ 1 500 e le piastrine ≥ 75 000; ridurre la dose del 25 % o continuare la dose completa consupporto del fattore di crescita. |
Per i pazienti con mieloma multiplo trattati con Celdoxome pegylated liposomal in associazione a bortezomib che sviluppano EPP o stomatite, la dose di Celdoxome pegylated liposomal deve essere modificata come descritto rispettivamente nelle tabelle 1 e 2 sopra riportate. La Tabella 4 sotto riportata fornisce lo schema seguito per altri aggiustamenti di dose nel corso dello studio clinico nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto Celdoxome pegylated liposomal e bortezomib in terapia di associazione. Per maggiori informazioni sul dosaggio e sugli aggiustamenti di dosaggio di bortezomib, vedere anche il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di bortezomib.
Tabella 4. Aggiustamento del dosaggio della terapia di associazione celdoxome pegylated liposomal + bortezomib - pazienti con mieloma multiplo
| Condizioni del paziente | Celdoxome pegylatedliposomal | Bortezomib |
| Febbre ≥ 38 °C e ANC< 1 000/mm3 | Non somministrare questo ciclo se prima del giorno 4; se dopo il giorno 4, ridurre la dose successiva del 25 %. | Ridurre la dose successiva del 25 %. |
| In qualsiasi giorno di terapia dopo il giorno 1 di ogni ciclo:Conta piastrinica < 25 000/mm3 Emoglobina < 8 g/dL | Non somministrare questo ciclo se prima del giorno 4; se dopo il giorno 4, ridurre la dose successiva del 25 % nei | Non somministrare; se 2 o più dosi non vengono somministrate in un ciclo, ridurre la dose del 25 % nei |
| ANC < 500/mm3 | cicli seguenti se bortezomib viene ridotto a causa di tossicità ematologica.* | cicli successivi. |
| Tossicità non ematologica farmaco correlata di grado 3 o 4 | Non somministrare fino a riduzione ad un grado < 2 e ridurre del 25 % tutte le dosi successive. | Non somministrare fino a riduzione ad un grado < 2 e ridurre del 25 % tutte le dosi successive. |
| Dolore neuropatico o neuropatia periferica | Nessun aggiustamento della dose. | Vedere RCP di bortezomib. |
* per maggiori informazioni sul dosaggio e sugli aggiustamenti di dosaggio di bortezomib vedere il RCP di bortezomib
Nei pazienti con KS-AIDS trattati con Celdoxome pegylated liposomal la tossicità ematologica può richiedere la riduzione della dose o la sospensione o la posticipazione del trattamento. Il trattamento con doxorubicina liposomiale deve essere sospeso temporaneamente nei pazienti quando la conta assoluta dei neutrofili è < 1 000/mm3 e/o la conta delle piastrine è < 50 000/mm3. G-CSF (o GM-CSF) possono essere somministrati come terapia concomitante di supporto nei cicli successivi quando la conta assoluta dei neutrofili è < 1 000/mm3.
Pazienti con compromissione epatica
La farmacocinetica di doxorubicina liposomiale, determinata in un numero ristretto di pazienti con livelli di bilirubina totale elevati, non differisce da quella di pazienti con bilirubina totale normale; tuttavia, finché non saranno disponibili maggiori informazioni, il dosaggio di Celdoxome pegylated liposomal in pazienti con funzionalità epatica compromessa deve essere ridotto sulla base dell’esperienza derivante dagli studi clinici sul cancro della mammella e sul cancro dell’ovaio, come segue: all’inizio della terapia, se la bilirubina è compresa tra 1,2 e 3,0 mg/dL, la prima dose è ridotta del 25 %. Se la bilirubina è > 3,0 mg/dL, la prima dose è ridotta del 50 %. Se il paziente tollera la prima dose senza un aumento della bilirubina sierica o degli enzimi epatici, la dose del secondo ciclo può essere aumentata al successivo livello, cioè se la prima dose è stata ridotta del 25 %, può essere portata al dosaggio pieno al secondo ciclo; se la prima dose è stata ridotta del 50 %, può essere portata al 75 % del dosaggio pieno al secondo ciclo. Se tollerato, il dosaggio può essere aumentato al dosaggio pieno ai cicli successivi. Celdoxome pegylated liposomal può essere somministrato a pazienti con metastasi epatiche e concomitante incremento della bilirubina e degli enzimi epatici fino a 4 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Prima della somministrazione di Celdoxome pegylated liposomal, la funzionalità epatica deve essere valutata con test clinici di laboratorio convenzionali come ALT/AST, fosfatasi alcalina e bilirubina.
Pazienti con compromissione renale
Poiché doxorubicina viene metabolizzata dal fegato ed escreta nella bile, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. I dati di farmacocinetica nella popolazione (in un intervallo testato di clearance della creatinina di 30 – 156 mL/min) dimostrano che l’eliminazione di doxorubicina liposomiale non è influenzata dalla funzionalità renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min.
Pazienti con KS-AIDS splenectomizzati
Poiché non si ha alcuna esperienza sull’uso di Celdoxome pegylated liposomal in pazienti sottoposti a splenectomia, il trattamento con Celdoxome pegylated liposomal non è raccomandato.
Pazienti pediatrici
L’esperienza nei bambini è limitata. Celdoxome pegylated liposomal non è raccomandato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Pazienti anziani
Un’analisi della popolazione dimostra che l’età, nell’intervallo testato (21 – 75 anni), non altera in modo significativo la farmacocinetica di Celdoxome pegylated liposomal.
Modo di somministrazione
Celdoxome pegylated liposomal deve essere somministrato come infusione endovenosa. Per ulteriori istruzioni sulla preparazione e precauzioni particolari per la manipolazione vedere paragrafo 6.6.
Celdoxome pegylated liposomal non deve essere somministrato come iniezione in bolo o dispersione non diluita. Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Celdoxome pegylated liposomal all’ingresso laterale di un’infusione endovenosa di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/mL), al fine di diluire ulteriormente la soluzione e ridurre al minimo il rischio di trombosi e di stravaso.
L’infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non devono essere utilizzati filtri in linea. Celdoxome pegylated liposomal non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea (vedere paragrafo 6.6).
Per dosi < 90 mg: Celdoxome pegylated liposomal deve essere diluito in 250 mL di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/mL) per infusione endovenosa.
Per dosi ≥ 90 mg: Celdoxome pegylated liposomal deve essere diluito in 500 mL di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/mL) per infusione endovenosa.
Cancro della mammella/cancro dell’ovaio/mieloma multiplo
Per ridurre al minimo il rischio di reazioni legate all’infusione, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto. Se non si osservano reazioni, le successive infusioni di Celdoxome pegylated liposomal possono essere somministrate nell’arco di 60 minuti.
In quei pazienti che manifestano una reazione legata all’infusione, la modalità di infusione deve essere modificata come segue:
il 5 % della dose totale deve essere somministrato lentamente durante i primi 15 minuti. Se tollerata senza reazioni, la velocità di infusione può essere raddoppiata per i successivi 15 minuti. Se tollerata, l’infusione può essere completata nell’ora successiva per un tempo di infusione totale di 90 minuti.
Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS
La dose di Celdoxome pegylated liposomal deve essere diluita in 250 mL di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/mL) per infusione endovenosa e somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti.
Ipersensibilità al principio attivo, alle arachidi o alla soia, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Celdoxome pegylated liposomal non deve essere utilizzato per il trattamento del KS-AIDS che possa essere trattato in modo efficace con terapia locale o con alfa-interferone sistemico.
A causa della differenza nel profilo farmacocinetico e negli schemi posologici, Celdoxome pegylated liposomal non deve essere utilizzato in maniera intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.
Tossicità cardiaca
Si raccomanda di sottoporre regolarmente tutti i pazienti trattati con doxorubicina liposomiale a frequenti elettrocardiogrammi (ECG). Cambiamenti transitori del tracciato ECG, come appiattimento dell’onda T, sottolivellamento del tratto S-T e aritmie benigne, non sono considerati segnali vincolanti per la sospensione della terapia con doxorubicina liposomiale. Tuttavia, la riduzione del complesso QRS è considerato il segno più indicativo di tossicità cardiaca. Se si verifica questa alterazione, deve essere presa in considerazione la biopsia endomiocardica, test decisivo di danno miocardico da antraciclina.
Metodi più specifici dell’elettrocardiogramma per la valutazione ed il controllo della funzionalità cardiaca sono la misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra per mezzo dell’ecocardiografia o, preferibilmente, per mezzo dell’arteriografia a porte multiple (MUGA). Questi metodi devono essere applicati regolarmente prima dell’inizio della terapia con doxorubicina liposomiale e devono essere ripetuti periodicamente durante il trattamento. La valutazione della funzionalità ventricolare sinistra è considerata indispensabile prima di ogni somministrazione aggiuntiva di doxorubicina liposomiale che superi il dosaggio cumulativo di antraciclina per l’intera durata di vita di 450 mg/m2.
I test di valutazione e i metodi sopra descritti riguardanti il monitoraggio della performance cardiaca durante la terapia con antraciclina devono essere utilizzati nel seguente ordine: monitoraggio dell’ECG, misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, biopsia endomiocardica. Se il risultato di un test indica un possibile danno cardiaco associato alla terapia con doxorubicina liposomiale, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di una lesione miocardica.
I pazienti con malattie cardiache che necessitano di trattamento devono essere trattati con doxorubicina liposomiale solo quando il beneficio sia maggiore del rischio.
Occorre prestare cautela in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa in trattamento con doxorubicina liposomiale.
Ogni qualvolta si sospetti una cardiomiopatia, cioè quando la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia sostanzialmente diminuita rispetto ai valori di pretrattamento e/o la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia inferiore al valore rilevante da un punto di vista prognostico (ad es. < 45 %), si può considerare la biopsia endomiocardica ed il beneficio della prosecuzione della terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di sviluppare un danno cardiaco irreversibile.
L’insufficienza cardiaca congestizia dovuta a cardiomiopatia può verificarsi all’improvviso, , senza essere preceduta da variazioni dell’elettrocardiogramma, anche parecchie settimane dopo la sospensione del trattamento.
Si deve prestare cautela in pazienti trattati con altre antracicline. La dose totale di doxorubicina cloridrato deve anche tenere conto di ogni precedente (o concomitante) terapia con composti cardiotossici come altre antracicline/antrachinoni o ad es. 5-fluorouracile. Tossicità cardiaca può verificarsi anche con dosi cumulative di antracicline inferiori a 450 mg/m2 in pazienti con precedente irradiazione mediastinica o in pazienti trattati in concomitanza con ciclofosfamide.
A livello cardiaco il profilo di sicurezza della posologia raccomandata sia per il cancro della mammella che dell’ovaio (50 mg/m2) è simile a quello di 20 mg/m2 in pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8).
Mielosoppressione
Molti pazienti trattati con doxorubicina liposomiale presentano una mielosoppressione di base dovuta a diversi fattori quali la preesistente infezione da HIV o i numerosi medicinali concomitanti o precedenti, o tumori che coinvolgono il midollo osseo. Nello studio principale (pivotal) condotto in pazienti con cancro dell’ovaio trattate con 50 mg/m2, la mielosoppressione è stata generalmente da
lieve a moderata, reversibile e non è stata associata ad episodi di infezione neutropenica o sepsi. Inoltre, in uno studio clinico controllato di doxorubicina liposomiale verso topotecan, l’incidenza della sepsi correlata al trattamento è stata sostanzialmente inferiore nel gruppo di pazienti con cancro dell’ovaio trattate con doxorubicina liposomiale rispetto al gruppo in trattamento con topotecan. Una simile bassa incidenza di mielosoppressione è stata notata in pazienti con cancro della mammella metastatico in trattamento con doxorubicina liposomiale in uno studio clinico di prima linea. In contrasto con l’esperienza nelle pazienti con cancro della mammella o dell’ovaio, la mielosoppressione sembra essere l’evento avverso che limita il dosaggio nei pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8). A causa della potenziale mieloablazione, i periodici esami ematologici devono essere effettuati di frequente nel corso della terapia con doxorubicina liposomiale, e per lo meno prima di ogni dose di doxorubicina liposomiale.
La mielosoppressione grave e persistente può determinare una superinfezione o una emorragia.
In studi clinici controllati condotti in pazienti con KS-AIDS di confronto col regime con bleomicina/vincristina, le infezioni opportunistiche sono state apparentemente più frequenti in corso di trattamento con doxorubicina liposomiale. Pazienti e medici devono essere consapevoli di questa maggiore incidenza e agire di conseguenza.
Tumori ematologici maligni secondari
Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA, in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina sono state riportate leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.
Neoplasie orali secondarie
Sono stati riportati casi molto rari di neoplasie orali secondarie nei pazienti con esposizione a lungo termine (più di un anno) a doxorubicina liposomiale o in coloro che hanno ricevuto una dose cumulativa di doxorubicina liposomiale superiore a 720 mg/m2. I casi di neoplasie orali secondarie sono stati diagnosticati sia durante il trattamento con doxorubicina liposomiale che fino a 6 anni dopo l’ultima dose. I pazienti devono essere controllati ad intervalli regolari per la presenza di ulcerazione orale o qualsiasi disturbo orale che può indicare un tumore orale secondario.
Reazioni associate all’infusione
Entro alcuni minuti dall’inizio dell’infusione di Celdoxome pegylated liposomal, possono verificarsi reazioni associate all’infusione gravi e talvolta pericolose per la vita del paziente. Esse sono caratterizzate da reazioni di tipo allergico o anafilattoide i cui sintomi includono asma, vampate di calore, eruzione orticarioide, dolore al torace, febbre, ipertensione, tachicardia, prurito, sudorazione, respiro affannoso, edema facciale, brividi, dolore al dorso, senso di costrizione al torace e alla gola e/o ipotensione. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all’infusione.
Normalmente una sospensione temporanea dell’infusione risolve questi sintomi senza ulteriori interventi terapeutici. Tuttavia, i medicinali per trattare questi sintomi (per esempio: antistaminici, corticosteroidi, adrenalina e anticonvulsivanti), così come pure l’attrezzatura d’emergenza, devono essere disponibili per un uso immediato. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione di tutti i sintomi, senza ricaduta. Le reazioni associate all’infusione raramente si ripresentano dopo il primo ciclo di trattamento. Per minimizzare il rischio di reazioni associate all’infusione, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità di infusione non superiore a 1 mg/minuto (vedere paragrafo 4.2).
Eritrodisestesia palmo-plantare (EPP)
L’EPP è caratterizzata da eruzioni cutanee maculari arrossate e dolorose. Nei pazienti che manifestano questo evento, esso viene osservato generalmente dopo due o tre cicli di trattamento. Un miglioramento si verifica normalmente entro 1-2 settimane e, in alcuni casi, può richiedere fino a
4 settimane o più per una completa risoluzione. Piridossina alla dose di 50-150 mg al giorno e corticosteroidi sono stati usati per la profilassi e il trattamento dell’EPP, tuttavia queste terapie non sono state valutate in studi clinici di fase 3. Altre strategie per prevenire e trattare l’EPP includono: mantenere freschi mani e piedi esponendoli ad acqua fredda (maniluvi/pediluvi, bagni in vasca o nuoto), evitare calore eccessivo/acqua troppo calda e costrizioni (calze, guanti o scarpe stretti). L’EPP sembra essere primariamente associata alla dose assunta e può essere ridotta allungando l’intervallo posologico di 1-2 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, in alcuni pazienti questa reazione può essere grave e debilitante e può richiedere la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Malattia polmonare interstiziale (ILD)
La malattia polmonare interstiziale (ILD), che può avere un esordio acuto, è stata osservata in pazienti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata, inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti manifestano un peggioramento dei sintomi respiratori come dispnea, tosse secca e febbre, il trattamento con Celdoxome pegylated liposomal deve essere interrotto e il paziente deve essere prontamente esaminato. Se l’ILD è confermata, Celdoxome pegylated liposomal deve essere interrotto e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.
Stravaso
Sebbene la necrosi locale da stravaso sia stata segnalata molto raramente, Celdoxome pegylated liposomal è considerato un irritante. Studi condotti sugli animali indicano che la somministrazione di doxorubicina cloridrato in formulazione liposomiale riduce il potenziale di lesioni da stravaso. In presenza di segni e sintomi da stravaso (per es. dolore pungente, eritema), l’infusione deve essere interrotta immediatamente, e deve essere ripresa in una vena diversa. L’applicazione di ghiaccio sul sito di stravaso per circa 30 minuti potrebbe essere utile per alleviare la reazione locale. Celdoxome pegylated liposomal non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea.
Pazienti diabetici
Va considerato che ogni flaconcino di Celdoxome pegylated liposomal contiene saccarosio e viene somministrato mediante una soluzione glucosata al 5 % (50 mg/mL) per infusione.
Per gli eventi avversi comuni che richiedono una modifica del dosaggio o la sospensione della somministrazione, vedere paragrafo 4.8.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Non è stato eseguito alcuno studio formale di interazione tra altre specialità medicinali e doxorubicina liposomiale, sebbene siano stati condotti studi di fase II di associazione con agenti chemioterapici convenzionali in pazienti con tumori maligni ginecologici. Occorre prestare attenzione nell’utilizzo concomitante di medicinali che notoriamente interagiscono con doxorubicina cloridrato standard.
Celdoxome pegylated liposomal, al pari di altre preparazioni a base di doxorubicina cloridrato, può potenziare la tossicità di altre terapie antitumorali. Nel corso di studi clinici in pazienti con tumori solidi (tra i quali il cancro della mammella e dell’ovaio) trattati in concomitanza con ciclofosfamide o taxani, non sono state riscontrate nuove tossicità cumulative. Nei pazienti con AIDS, a seguito della somministrazione di doxorubicina cloridrato standard, si sono osservati casi di esacerbazione della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e di aumento dell’epatotossicità della 6-mercaptopurina. Si deve usare cautela con la somministrazione concomitante di altri agenti citotossici, in particolare agenti mielotossici.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono essere informate di evitare la gravidanza sia quando esse o il loro partner sono in trattamento con Celdoxome pegylated liposomal sia nei sei mesi successivi la fine della terapia con Celdoxome pegylated liposomal (vedere paragrafo 5.3).
Gravidanza
Si ritiene che la doxorubicina cloridrato possa causare gravi anomalie congenite quando somministrata durante la gravidanza. Pertanto, Celdoxome pegylated liposomal non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento
Non è noto se doxorubicina cloridrato sia escreta nel latte materno. Poiché molti medicinali, incluse antracicline, vengono escrete nel latte umano, e a causa del rischio potenziale di gravi reazioni indesiderate per il bambino allattato al seno, la madre deve interrompere l’allattamento prima di iniziare l’assunzione di doxorubicina cloridrato. Gli esperti sanitari raccomandano alle donne con infezione da HIV di non allattare in nessun caso i propri figli per prevenire ogni trasmissione dell’HIV.
Fertilità
Non sono stati valutati gli effetti di doxorubicina cloridrato sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).
Doxorubicina cloridrato non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, gli studi clinici finora condotti indicano che capogiri e sonnolenza sono stati associati non frequentemente (< 5 %) alla somministrazione di doxorubicina cloridrato. I pazienti che lamentano tali effetti devono evitare di guidare veicoli e utilizzare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti (≥ 20 %) sono state neutropenia, nausea, leucopenia, anemia e stanchezza.
Le reazioni avverse severe (reazioni avverse di grado 3/4 manifestatesi in ≥ 2 % dei pazienti) sono state neutropenia, EPP, leucopenia, linfopenia, anemia, trombocitopenia, stomatite, stanchezza, diarrea, vomito, nausea, piressia, dispnea e infezione polmonare. Le reazioni avverse severe meno frequentemente segnalate hanno incluso polmonite da Pneumocystis jirovecii, dolore addominale, infezione da citomegalovirus inclusa corioretinite da Cytomegalovirus, astenia, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi venosa, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson.
Tabella delle reazioni avverse
La tabella 5 riassume le reazioni avverse al medicinale manifestatesi nei pazienti che hanno ricevuto Celdoxome pegylated liposomal considerando 4 231 pazienti trattati per cancro della mammella, cancro dell’ovaio, mieloma multiplo e Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS. Sono riportate anche le reazioni avverse nella fase successiva all’immissione in commercio, come indicato da “b”. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune
(≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non
può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, dove rilevante, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 5. Reazioni avverse nei pazienti trattati con Celdoxome pegylated liposomal
| Classificazione per sistemi e organi | Tutti i gradi di frequenza | Reazione avversa al farmaco |
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Sepsi |
| Infezione polmonare | ||
| Polmonite da Pneumocystis jirovecii | ||
| Infezione da citomegalovirus inclusa corioretinite daCytomegalovirus | ||
| Infezione da complesso Mycobacterium avium | ||
| Candidiasi | ||
| Herpes zoster | ||
| Infezione delle vie urinarie | ||
| Infezione | ||
| Infezione delle vie respiratorie superiori | ||
| Candidiasi | ||
| Follicolite | ||
| Faringite | ||
| Nasofaringite | ||
| Non comune | Herpes simplex | |
| Infezione fungina | ||
| Raro | Infezioni opportunistiche (inclusi Aspergillus, Istoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Stafilococco, Toxoplasma,Tubercolosi)a | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi) | Non nota | Leucemia mieloide acutab |
| Sindrome mielodisplasticab | ||
| Tumore oraleb | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Leucopenia |
| Neutropenia | ||
| Linfopenia | ||
| Anemia (inclusa anemia ipocromica) | ||
| Comune | Trombocitopenia | |
| Neutropenia febbrile | ||
| Non comune | Pancitopenia | |
| Piastrinosi | ||
| Raro | Insufficienza midollare | |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità |
| Reazione anafilattica | ||
| Raro | Reazione anafilattoide | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Appetito ridotto |
| Comune | Cachessia | |
| Disidratazione | ||
| Ipokaliemia | ||
| Iponatremia | ||
| Ipocalcemia | ||
| Non comune | Iperkaliemia | |
| Ipomagnesiemia | ||
| Disturbipsichiatrici | Comune | Stato confusionale |
| Ansia |
| Depressione | ||
| Insonnia | ||
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Neuropatia periferica |
| Neuropatia sensitiva periferica | ||
| Nevralgia | ||
| Parestesia | ||
| Ipoestesia | ||
| Disgeusia | ||
| Cefalea | ||
| Letargia | ||
| Capogiro | ||
| Non comune | Polineuropatia | |
| Convulsione | ||
| Sincope | ||
| Disestesia | ||
| Sonnolenza | ||
| Patologie dell’occhio | Comune | Congiuntivite |
| Non comune | Visione offuscata | |
| Lacrimazione aumentata | ||
| Raro | Retinite | |
| Patologie cardiachea | Comune | Tachicardia |
| Non comune | Palpitazioni | |
| Arresto cardiaco | ||
| Insufficienza cardiaca | ||
| Insufficienza cardiaca congestizia | ||
| Cardiomiopatia | ||
| Cardiotossicità | ||
| Raro | Aritmia ventricolare | |
| Blocco di branca destra | ||
| Disturbo di conduzione | ||
| Blocco atrioventricolare | ||
| Cianosi | ||
| Patologie vascolari | Comune | Ipertensione |
| Ipotensione | ||
| Rossore | ||
| Non comune | Embolia polmonare | |
| Necrosi in sede di infusione (incluse necrosi di tessuto molle e necrosi cutanea) | ||
| Flebite | ||
| Ipotensione ortostatica | ||
| Raro | Tromboflebite | |
| Trombosi venosa | ||
| Vasodilatazione | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Dispnea |
| Dispnea da sforzo | ||
| Epistassi | ||
| Tosse | ||
| Non comune | Asma | |
| Fastidio al torace | ||
| Raro | Tensione della gola | |
| Non nota | Malattia polmonare interstiziale | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Stomatite |
| Nausea | ||
| Vomito | ||
| Diarrea |
| Stipsi | ||
| Comune | Gastrite | |
| Stomatite aftosa | ||
| Ulcerazione della bocca | ||
| Dispepsia | ||
| Disfagia | ||
| Esofagite | ||
| Dolore addominale | ||
| Dolore addominale superiore | ||
| Dolore orale | ||
| Bocca secca | ||
| Non comune | Flatulenza | |
| Gengivite | ||
| Raro | Glossite | |
| Ulcerazione delle labbra | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Eritrodisestesia palmo-plantarea |
| Eruzione cutanea (inclusa eritematosa,maculo-papulare e papulare) | ||
| Alopecia | ||
| Comune | Esfoliazione cutanea | |
| Vescicola | ||
| Cute secca | ||
| Eritema | ||
| Prurito | ||
| Iperidrosi | ||
| Iperpigmentazione cutanea | ||
| Non comune | Dermatite | |
| Dermatite esfoliativa | ||
| Acne | ||
| Ulcera cutanea | ||
| Dermatite allergica | ||
| Orticaria | ||
| Alterazione del colore della pelle | ||
| Petecchie | ||
| Disturbo della pigmentazione | ||
| Patologia delle unghie | ||
| Raro | Necrolisi epidermica tossica | |
| Eritema multiforme | ||
| Dermatite bollosa | ||
| Cheratosi lichenoide | ||
| Non nota | Sindrome di Stevens-Johnsonb | |
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | Molto comune | Dolore muscoloscheletrico (inclusi dolore toracicomuscolo-scheletrico, dolore dorsale e dolore a un arto) |
| Comune | Spasmi muscolari | |
| Mialgia | ||
| Artralgia | ||
| Dolore osseo | ||
| Non comune | Debolezza muscolare | |
| Patologie renali eurinarie | Comune | Disuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo | Non comune | Dolore mammario |
| Raro | Infezione della vagina | |
| Eritema dello scroto | ||
| Patologie | Molto comune | Piressia |
| generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza | |
| Comune | Reazione correlata all’infusione | |
| Dolore | ||
| Dolore toracico | ||
| Malattia simil-influenzale | ||
| Brividi | ||
| Infiammazione della mucosa | ||
| Astenia | ||
| Malessere | ||
| Edema | ||
| Edema periferico | ||
| Non comune | Stravaso in sede di somministrazione | |
| Reazione in sede di iniezione | ||
| Edema della faccia | ||
| Ipertermia | ||
| Raro | Patologia della tonaca mucosa | |
| Esami diagnostici | Comune | Peso diminuito |
| Non comune | Frazione di eiezione ridotta | |
| Raro | Prova di funzionalità epatica anormale (incluse bilirubina ematica aumentata, alanina aminotransferasi aumentata e aspartatoaminotransferasi aumentata) | |
| Creatina ematica aumentata | ||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Non comune | Fenomeno del richiamo da radiazionia |
a Vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate”
b Reazione avversa successiva all’immissione in commercio Descrizione di reazioni avverse selezionate
Eritrodisestesia palmo-plantare
Il più comune effetto indesiderato riportato negli studi clinici condotti sul cancro della mammella/cancro dell’ovaio è stato l’eritrodisestesia palmo-plantare (EPP). L’incidenza globale dell’EPP segnalata è stata del 41,3 % e del 51,1 % rispettivamente negli studi sul cancro dell’ovaio e in quelli sul cancro della mammella. Tali effetti sono stati per lo più lievi, con casi severi (grado 3) segnalati nel 16,3 % e nel 19,6 % dei pazienti. L’incidenza dei casi riportati come potenzialmente letali (grado 4) è stata < 1 %. Raramente, l’EPP ha portato alla sospensione permanente del trattamento (1,9 e 10,8 %). Casi di EPP sono stati riportati nel 16 % dei pazienti con mieloma multiplo trattati con Celdoxome pegylated liposomal in associazione a bortezomib. EPP di grado 3 è stata riportata nel 5 % dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4. La percentuale di EPP è stata sostanzialmente minore nella popolazione con KS-AIDS (1,3 % di ogni grado, 0,4 % EPP di grado 3, nessuna EPP di grado 4). Vedere paragrafo 4.4.
Infezioni opportunistiche
Effetti indesiderati di tipo respiratorio si sono manifestati comunemente negli studi clinici su doxorubicina liposomiale e possono essere associati alle infezioni opportunistiche (IO) nella popolazione affetta da AIDS. Infezioni opportunistiche si sono manifestate in pazienti affetti da KS dopo la somministrazione di doxorubicina liposomiale e vengono osservate frequentemente nei pazienti affetti da immunodeficienza indotta da HIV. Le IO più frequentemente osservate negli studi clinici sono state candidiasi, citomegalovirus, herpes simplex, polmonite da Pneumocystis jirovecii e da complesso Mycobacterium avium.
Tossicità cardiaca
La terapia con doxorubicina a dosi cumulative per l’intera durata di vita > 450 mg/m2 o a dosi inferiori per pazienti con fattori di rischio cardiaci è associata ad una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Nove biopsie endomiocardiche su dieci, effettuate su pazienti con
KS-AIDS e trattati con dosi cumulative di doxorubicina liposomiale superiori a 460 mg/m2, non hanno evidenziato alcuna cardiomiopatia indotta da antracicline. La dose raccomandata di Celdoxome pegylated liposomal nei pazienti con KS-AIDS è di 20 mg/m2 ogni due - tre settimane. La dose cumulativa alla quale la cardiotossicità dovrebbe diventare un rischio per questi pazienti con KS-AIDS (> 400 mg/m2) richiederebbe oltre 20 cicli di terapia con Celdoxome pegylated liposomal, in un periodo di 40-60 settimane.
Inoltre, sono stati sottoposti a biopsia endomiocardica 8 pazienti con tumore solido trattati con dosi cumulative di antraciclina di 509 mg/m2 - 1 680 mg/m2. Il punteggio dell’intervallo di cardiotossicità di Billingham è risultato pari a 0 - 1,5. Questi punteggi corrispondono ad una tossicità cardiaca assente o lieve.
Nello studio clinico principale (pivotal) di fase III vs. doxorubicina, 58/509 (11,4 %) pazienti randomizzati (10 trattati con doxorubicina liposomiale ad una dose di 50 mg/m2/ogni 4 settimane rispetto a 48 pazienti trattati con doxorubicina ad una dose di 60 mg/m2/ogni 3 settimane) rispondevano ai criteri definiti dal protocollo riguardo la tossicità cardiaca durante il trattamento e/o il follow–up. La tossicità cardiaca era definita come una riduzione maggiore o uguale a 20 punti dal valore basale se la LVEF a riposo rimaneva nel normale intervallo o come riduzione maggiore o uguale a 10 punti se la LVEF diventava anormale (più bassa del limite inferiore della norma). Nessuno dei 10 pazienti trattati con doxorubicina liposomiale che, sulla base dei valori di LVEF, presentavano tossicità cardiaca, ha sviluppato segni e sintomi caratteristici di CHF. Contrariamente, 10 dei
48 pazienti trattati con doxorubicina che presentavano tossicità cardiaca sulla base dei valori di LVEF hanno sviluppato anche segni e sintomi di CHF.
In pazienti con tumori solidi, inclusa una sottopopolazione di pazienti con cancro della mammella e cancro dell’ovaio, trattati con una dose di 50 mg/m2/ciclo con dosi cumulative di antraciclina per l’intera durata di vita fino a 1 532 mg/m2, l’incidenza di disfunzioni cardiache clinicamente significative è stata bassa. Dei 418 pazienti trattati con 50 mg/m2/ciclo di doxorubicina liposomiale e monitorati per la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) prima del trattamento ed almeno una volta durante il follow-up tramite scansione MUGA, 88 hanno ricevuto una dose cumulativa di antraciclina > 400 mg/m2, livello di esposizione associato ad un aumentato rischio di tossicità cardiovascolare con doxorubicina convenzionale. Di questi 88 pazienti solo 13 (15 %) hanno riportato almeno un’alterazione clinicamente significativa della loro LVEF, definita come un valore di LVEF inferiore al 45 % o una diminuzione pari ad almeno 20 punti dal valore basale. Inoltre, solo 1 paziente (trattato con una dose cumulativa di antraciclina pari a 944 mg/m2) ha sospeso il trattamento a causa di sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia.
Fenomeno del richiamo da radiazioni
Con la somministrazione di doxorubicina liposomiale si può verificare con frequenza non comune la ricomparsa di reazioni cutanee dovute ad una precedente radioterapia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Il sovradosaggio acuto di doxorubicina cloridrato peggiora gli effetti tossici di mucosite, leucopenia e trombocitopenia. Il trattamento del sovradosaggio acuto nei pazienti gravemente mielodepressi richiede ricovero in ambiente ospedaliero, somministrazione di antibiotici, trasfusione di piastrine e granulociti e trattamento sintomatico della mucosite.
Proprietà farmacologiche - CELDOXOME 2 MG/ML
Categoria farmacoterapeutica: antibiotici citotossici e sostanze correlate, antracicline e sostanze correlate, codice ATC: L01DB01.
Meccanismo d’azione
Il principio attivo di Celdoxome pegylated liposomal è doxorubicina cloridrato, un antibiotico citotossico del gruppo delle antracicline ottenuto dallo Streptomyces peucetius var. caesius. L’esatto meccanismo dell’attività antitumorale di doxorubicina non è noto. Si ritiene generalmente che l’inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine sia il responsabile principale dell’effetto citotossico, dovuto probabilmente alla intercalazione di antraciclina tra le coppie adiacenti di basi della doppia elica del DNA, che ne impedisce lo svolgimento per la replicazione.
Efficacia e sicurezza clinica
È stato completato uno studio randomizzato di fase III che poneva a confronto doxorubicina liposomiale vs. doxorubicina che ha coinvolto 509 pazienti con cancro della mammella metastatico. È stato raggiunto l’obiettivo specificato nel protocollo di dimostrare la non inferiorità di doxorubicina liposomiale rispetto a doxorubicina; il rapporto di rischio (HR, hazard ratio) per la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS, progression-free survival) è risultato pari a 1,00 (95 % intervallo di confidenza (CI) per HR = 0,82 – 1,22). Quando è stato aggiustato per le variabili prognostiche, l’HR del trattamento per la PFS è risultato coerente con quello per la PFS riscontrato nella popolazione ITT.
L’analisi primaria della tossicità cardiaca ha mostrato che il rischio di sviluppare un evento cardiaco in funzione della dose cumulativa di antraciclina era significativamente inferiore con doxorubicina liposomiale rispetto a doxorubicina (HR = 3,16, p < 0,001). A dosi cumulative superiori a 450 mg/m2 non si sono verificati eventi cardiaci con doxorubicina liposomiale.
È stato completato uno studio comparativo di fase III di doxorubicina liposomiale verso topotecan in 474 pazienti con cancro dell’ovaio epiteliale nelle quali era fallito il trattamento di prima linea con chemioterapia a base di platino. È stato registrato un beneficio nella sopravvivenza globale (OS, overall survival) delle pazienti trattate con doxorubicina liposomiale rispetto a quelle trattate con topotecan, come indicato dal rapporto di rischio (HR) di 1,216 (95 % CI: 1,000, 1,478), p=0,050. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni sono state rispettivamente di 56,3 %, 34,7 % e 20,2 % per doxorubicina liposomiale, rispetto a 54,0 %, 23,6 % e 13,2 % per topotecan.
Nel sottogruppo di pazienti con patologia sensibile al platino la differenza era maggiore: HR di 1,432 (95 % CI: 1,066, 1,923), p=0,017. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni erano
rispettivamente di 74,1 %, 51,2 % e 28,4 % per doxorubicina liposomiale, rispetto a 66,2 %, 31,0 % e 17,5 % per topotecan.
I trattamenti erano simili nel sottogruppo di pazienti con patologia non sensibile al platino: HR di 1,069 (95 % CI: 0,823, 1,387), p=0,618. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni sono state rispettivamente di 41,5 %, 21,1 % e 13,8 % per doxorubicina liposomiale, rispetto a 43,2 %, 17,2 % e 9,5 % per topotecan.
In 646 pazienti affetti da mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno una terapia precedente e la cui malattia non era progredita durante una terapia a base di antracicline, è stato condotto uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato a gruppi paralleli, in aperto per confrontare la sicurezza e l’efficacia di una terapia di associazione doxorubicina liposomiale + bortezomib verso bortezomib in monoterapia. È stato evidenziato un miglioramento significativo nell’endpoint primario, il tempo alla progressione (TTP, time to progression), nei pazienti trattati con la terapia di associazione doxorubicina liposomiale + bortezomib rispetto ai pazienti trattati con bortezomib in monoterapia come indicato da una riduzione del rischio (RR, risk reduction) del 35 % (95 % CI: 21-47 %),
p < 0,0001, sulla base di 407 eventi. La mediana del TTP è stata di 6,9 mesi per i pazienti in monoterapia con bortezomib rispetto a 8,9 mesi per i pazienti trattati con terapia di associazione doxorubicina liposomiale + bortezomib. Un’analisi ad interim già prevista dal protocollo e basata su 249 eventi, ha permesso una conclusione anticipata dello studio per dimostrata efficacia. Questa analisi ad interim ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione del 45 % (95 % CI:
29-57 %), p < 0,0001. La mediana del TTP è stata di 6,5 mesi per i pazienti in monoterapia con bortezomib rispetto a 9,3 mesi per i pazienti trattati con la terapia di associazione doxorubicina liposomiale + bortezomib. Questi risultati, sebbene non ancora maturi, hanno costituito l’analisi finale definita dal protocollo. L’analisi finale per la sopravvivenza globale (OS) eseguita dopo un follow-up mediano di 8,6 anni non ha mostrato alcuna differenza significativa in termini di OS tra i due bracci di trattamento. L’OS mediana è stata di 30,8 mesi (95 % CI: 25,2-36,5 mesi) per i pazienti in monoterapia con bortezomib e 33,0 mesi (95 % CI: 28,9-37,1 mesi) per i pazienti in terapia di associazione con doxorubicina liposomiale + bortezomib.
Celdoxome pegylated liposomal è una formulazione liposomiale, pegilata, che permane a lungo in circolo, di doxorubicina cloridrato. I liposomi pegilati contengono segmenti del polimero idrofilo metossipolietilen glicole (MPEG) legati sulla superficie. Tali gruppi lineari si estendono dalla superficie del liposoma creando un rivestimento protettivo che riduce le interazioni tra la membrana lipidica a due strati e i componenti del plasma. Ciò consente ai liposomi di Celdoxome pegylated liposomal di circolare per periodi prolungati nel sangue. I liposomi pegilati sono sufficientemente piccoli (diametro medio di circa 100 nm) per passare intatti (per stravaso) attraverso i capillari fenestrati che irrorano i tumori. Prove della penetrazione dei liposomi pegilati dai vasi sanguigni e dell’ingresso e dell’accumulo nei tumori sono state riscontrate in topi con carcinoma del colon C-26 e in topi transgenici con lesioni di tipologia simile al KS. I liposomi pegilati sono inoltre caratterizzati da una matrice lipidica a bassa permeabilità e da un sistema tampone acquoso interno, che agiscono in combinazione per mantenere doxorubicina cloridrato incapsulata durante il periodo in cui il liposoma permane in circolazione.
Le farmacocinetiche plasmatiche di doxorubicina cloridrato liposomiale nell’uomo differiscono significativamente da quelle riportate in letteratura per le preparazioni standard di doxorubicina cloridrato. Alle dosi più basse (10 mg/m2 - 20 mg/m2) doxorubicina cloridrato liposomiale è caratterizzata da una farmacocinetica lineare. Nell’intervallo compreso tra 10 mg/m2 e 60 mg/m2 doxorubicina cloridrato liposomiale è caratterizzata da una farmacocinetica non lineare. Doxorubicina cloridrato standard mostra una notevole distribuzione tissutale (volume di distribuzione da 700 a
1 100 L/m2) e una clearance di eliminazione rapida (da 24 a 73 L/h/m2). Il profilo farmacocinetico di doxorubicina cloridrato liposomiale indica, invece, che essa rimane confinata principalmente all’interno del volume plasmatico e che la clearance di doxorubicina dal sangue dipende dal trasportatore liposomiale. La disponibilità di doxorubicina inizia dopo lo stravaso dei liposomi e il loro ingresso nel compartimento tissutale.
A dosi equivalenti, la concentrazione plasmatica e i valori di AUC di doxorubicina cloridrato liposomiale che rappresentano principalmente doxorubicina cloridrato in liposomi pegilati (contenente il 90 % - 95 % di doxorubicina misurata) risultano significativamente maggiori dei valori ottenuti con preparazioni standard di doxorubicina cloridrato.
Celdoxome pegylated liposomal non deve essere utilizzato in maniera intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.
Farmacocinetica di popolazione
La farmacocinetica di doxorubicina liposomiale è stata valutata in 120 pazienti provenienti da 10 differenti studi clinici utilizzando l’approccio della farmacocinetica di popolazione. La
farmacocinetica di doxorubicina liposomiale nell’intervallo di dosaggio compreso tra 10 mg/m2 e 60 mg/m2 è descritta al meglio da un modello a due compartimenti, non lineare con input di ordine
zero ed eliminazione di Michaelis-Menten. La clearance intrinseca media di doxorubicina liposomiale era di 0,030 L/h/m2 (intervallo compreso tra 0,008 e 0,152 L/h/m2) e il volume medio centrale di distribuzione era di 1,93 L/m2 (intervallo compreso tra 0,96 e 3,85 L/m2) approssimando il volume plasmatico. L’emivita apparente era compresa tra 24 e 231 ore, con una media di 73,9 ore.
Pazienti con cancro della mammella
La farmacocinetica di doxorubicina liposomiale determinata in 18 pazienti con cancro della mammella era simile alla farmacocinetica determinata in una più ampia popolazione di 120 pazienti con vari tumori. La clearance intrinseca media era di 0,016 L/h/m2 (intervallo 0,008–0,027 L/h/m2), il volume medio centrale di distribuzione medio era 1,46 L/m2 (intervallo 1,10 – 1,64 L/m2). L’emivita apparente media era di 71,5 ore (intervallo 45,2 – 98,5 ore).
Pazienti con cancro dell’ovaio
La farmacocinetica di doxorubicina liposomiale valutata in 11 pazienti con cancro dell’ovaio è stata simile a quella determinata nella popolazione più vasta di 120 pazienti con diversi tumori. La clearance intrinseca media era di 0,021 L/h/m2 (intervallo 0,009-0,041 L/h/m2) e il volume medio centrale di distribuzione era di 1,95 L/m2 (intervallo 1,67-2,40 L/m2). L’emivita apparente media era di 75,0 ore (intervallo 36,1-125 ore).
Pazienti con KS-AIDS
La farmacocinetica plasmatica di doxorubicina liposomiale è stata valutata su 23 pazienti affetti da KS, a cui venivano somministrate dosi singole di 20 mg/m2 mediante infusione in 30 minuti. I parametri farmacocinetici di doxorubicina liposomiale (primariamente rappresentanti doxorubicina cloridrato in liposomi pegilati e bassi livelli di doxorubicina cloridrato non incapsulata) sono stati misurati dopo la somministrazione di 20 mg/m2 e sono presentati nella tabella 6.
Tabella 6. Parametri farmacocinetici in pazienti con KS-AIDS trattati con doxorubicina liposomiale
| Media ± errore standard | |
| Parametro | 20 mg/m2 (n=23) |
| Massima concentrazione plasmatica* (µg/mL) | 8,34 ± 0,49 |
| Clearance plasmatica (L/h/m2) | 0,041 ± 0,004 |
| Volume di distribuzione (L/m2) | 2,72 ± 0,120 |
| AUC (µg/mL•h) | 590,00 ± 58,7 |
| λ1 emivita (ore) | 5,2 ± 1,4 |
| λ2 emivita (ore) | 55,0 ± 4,8 |
* Misurata al termine di una infusione di 30 minuti
Informazioni farmaceutiche - CELDOXOME 2 MG/ML
N-(carbonil-metossipolietilenglicole-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina sale di sodio (MPEG-DSPE)
Fosfatidilcolina idrogenata (di soia) (HSPC) Colest-5-en-3β -olo
Ammonio solfato Saccarosio Istidina
Acqua per preparazioni iniettabili
Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Flaconcino chiuso
18 mesi
Dopo diluizione
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C.
Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. Qualora non sia usato immediatamente, i tempi e le modalità di conservazione della soluzione diluita prima del suo utilizzo sono di responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore quando conservata a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C.
Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcino in vetro di tipo I, con tappo in gomma bromobutilica e capsula di chiusura rimovibile in alluminio e PP contenente un volume di 10 mL (20 mg) o 25 mL (50 mg).
Confezione
1 flaconcino
10 flaconcini
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Non utilizzare il prodotto se sono presenti precipitato o altri tipi di particelle.
La dispersione di Celdoxome pegylated liposomal deve essere maneggiata con cautela. È necessario l’uso di guanti. Se Celdoxome pegylated liposomal viene a contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente a fondo con acqua e sapone. Celdoxome pegylated liposomal deve essere maneggiato ed eliminato nel rispetto delle normali precauzioni utilizzate per altri farmaci antitumorali in accordo alle normative locali.
La dose di Celdoxome pegylated liposomal da somministrare deve essere determinata a seconda della dose consigliata e della superficie corporea del paziente. Il volume corretto di Celdoxome pegylated liposomal deve essere prelevato mediante siringa sterile. Occorre operare in condizioni rigorosamente asettiche, in quanto Celdoxome pegylated liposomal non contiene né conservanti né agenti batteriostatici. Prima della somministrazione, la dose corretta di Celdoxome pegylated liposomal deve essere diluita in soluzione glucosata al 5 % (50 mg/mL) per infusione endovenosa. Per dosi < 90 mg, Celdoxome pegylated liposomal deve essere diluito in 250 mL e per dosi ≥ 90 mg Celdoxome pegylated liposomal deve essere diluito in 500 mL. Questo volume può essere somministrato nell’arco di 60 o 90 minuti, come specificato nel paragrafo 4.2.
L’uso di diluenti diversi della soluzione glucosata al 5 % (50 mg/mL) per infusione endovenosa o la presenza di qualsiasi agente batteriostatico, come per esempio alcool benzilico, può causare la precipitazione di Celdoxome pegylated liposomal.
Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Celdoxome pegylated liposomal all’ingresso laterale di un’infusione endovenosa di glucosio al 5 % (50 mg/mL). L’infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non utilizzare con filtri in linea.
I flaconcini parzialmente utilizzati devono essere eliminati.