PRILACE 5 MG + 6 MG COMPRESSE

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale nei pazienti non sufficientemente controllati con la monoterapia oppure nei pazienti la cui pressione arteriosa è stata stabilizzata su valori normali a seguito di trattamento con i due componenti l'associazione dati nella stessa proporzione dell'associazione fissa.

Posologia

In generale il trattamento dell'ipertensione deve essere iniziato con uno dei componenti l'associazione somministrato a basse dosi da aumentare poi gradualmente.

L'associazione fissa di ramipril 5 mg e di piretanide 6 mg dovrebbe essere impiegata nei pazienti la cui pressione arteriosa è già ritornata a valori normali in seguito a trattamento con l'associazione libera di ramipril e piretanide a dosi uguali a quella dell'associazione fissa.

La dose abituale nei pazienti in cui è indicato il trattamento con l'associazione è di 1 compressa al giorno di Prilace. In caso di inadeguata risposta, non deve essere aumentata la dose di Prilace ma la dose adeguata di mantenimento va determinata mediante ulteriore titolazione con l'associazione libera dei due componenti.

Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) e negli anziani: la titolazione della dose deve essere fatta con molta cautela. La dose giornaliera di mantenimento è di ½ compressa di Prilace e la dose massima giornaliera è di 1 compressa di Prilace.

Prilace può essere assunto indipendentemente dai pasti e dovrebbe essere inghiottito con adeguata quantità di liquido. In generale si consiglia di assumere la dose prescritta in una sola volta al mattino.

Dosaggio in pazienti pretrattati con diuretici

Nei pazienti già in trattamento con diuretici si dovrebbe prendere in considerazione la sospensione del diuretico almeno 2-3 giorni (secondo la durata d’azione del diuretico) prima dell’inizio della terapia con Prilace o almeno la riduzione della dose del diuretico.

Qualora non sia possibile sospendere il diuretico si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile di ramipril (1,25 mg) da solo come singolo componente. Successivamente si può procedere alla sostituzione del diuretico e del ramipril con una dose iniziale non superiore a ½ compressa di Prilace.

Dosaggio in pazienti con alterata funzione renale

Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina 50-20 ml/min per 1,73 m² di superficie corporea): il trattamento è iniziato con il solo ramipril ad un dosaggio giornaliero di 1,25 mg. Dopo un graduale incremento della dose di ramipril, il trattamento continua con l’associazione e la dose iniziale è di ½ compressa. La dose giornaliera massima consentita è di una compressa.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte con un’adeguata quantità di liquido (approssimativamente ½ bicchiere). Le compresse non vanno masticate o schiacciate.

Prilace può essere assunto indifferentemente prima, durante o dopo i pasti.

Prilace non deve essere prescritto nei pazienti che presentino una qualsiasi delle seguenti condizioni:

• ipersensibilità ai principi attivi, ad altri ACE-inibitori, alle sulfonamidi (il paziente va osservato per possibili reazioni avverse dovute alle interazioni) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

• precedenti di angioedema (ad esempio: in seguito a precedente trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina [ACE]);

• concomitante terapia con sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

• insufficienza renale grave (creatininemia superiore a 1,8 mg/dl; clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min);

• condizioni renali che richiedano la dialisi;

• stenosi dell'arteria renale (di entrambi i reni o nei pazienti con un solo rene);

• precedenti di trapianto renale;

• stenosi emodinamicamente rilevante della valvola aortica o della mitrale oppure cardiomiopatia ipertrofica;

• iperaldosteronismo primario;

• insufficienza epatica grave (coma epatico o precoma) o malattia epatica primaria;

• disturbi clinicamente rilevanti del bilancio elettrolitico che possono peggiorare in seguito al trattamento con Prilace (es. iponatriemia, ipokaliemia);

• deplezione di liquidi clinicamente rilevante (ipovolemia);

• gravidanza (vedere paragrafo 4.6);

• allattamento (vedere paragrafo 4.6);

• età pediatrica;

• stati ipotensivi o emodinamicamente instabili;

• l'uso concomitante di Prilace con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

  Durante il trattamento con Prilace i pazienti non devono essere sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) per mezzo di destran solfato né a dialisi od emofiltrazione con membrane a flusso elevato poliacrilonitriliche metallo-sulfonate (per esempio "AN 69") (vedere anche paragrafo 4.5).

Angioedema – testa, collo o estremità

L’angioedema che si verifica durante l'impiego di ACE-inibitori richiede l’immediata sospensione della terapia.

Nei pazienti in terapia con ACE-inibitori è stato riportato angioedema al volto, estremità, labbra, lingua, glottide o laringe.

La terapia d’emergenza comprende l’immediata somministrazione di adrenalina (per via sottocutanea o per iniezione endovenosa lenta) e monitoraggio elettrocardiografico e della pressione arteriosa. Si consiglia l’ospedalizzazione del paziente con un periodo di osservazione di almeno 12-24 ore e la dimissione solamente alla completa risoluzione della sintomatologia.

Angioedema – intestinale

Nei pazienti in terapia con ACE-inibitori è stato riportato angioedema intestinale. Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi si è verificato anche angioedema facciale. I sintomi dell’angioedema intestinale si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE-inibitore.

Un aumento del rischio di angioedema è possibile nei pazienti che assumono in concomitanza farmaci che possono causare angioedema come gli inibitori mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin ( vedere paragrafo 4.5).

L’ uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato per l’ aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).

Inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio: racecadotril):

I pazienti in terapia concomitante con inibitori della neprilisina (NEP) (ad es. racecadotril) possono aumentare il rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Si ha un’esperienza scientifica limitata sull’utilizzo di Prilace nei bambini, in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina sotto i 20 ml/min per 1,73 m² di superficie corporea) e nei pazienti in dialisi.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Il trattamento con Prilace deve essere effettuato sotto regolare controllo medico.

Pazienti con sistema renina-angiotensina iperstimolato

Si deve usare particolare cautela nella terapia dei pazienti con iperstimolazione del sistema renina- angiotensina (vedere paragrafo 4.2). Tali pazienti sono a rischio di un rilevante calo acuto della pressione arteriosa e di un deterioramento della funzionalità renale dovuti ad ACE inibizione, particolarmente se l’ACE-inibitore o una terapia diuretica concomitante vengono somministrati per la prima volta o ad un dosaggio aumentato per la prima volta. La dose iniziale, o l’iniziale aumento del dosaggio, devono essere accompagnati da un attento monitoraggio della pressione arteriosa fino al momento in cui non si prevedano ulteriori riduzioni acute della pressione.

Una significativa attivazione del sistema renina-angiotensina è prevedibile per esempio:

• In pazienti con ipertensione grave e maligna. Le fasi iniziali del trattamento richiedono attento controllo medico.

• In pazienti con una concomitante insufficienza cardiaca. Se l’insufficienza è grave, le fasi iniziali del trattamento richiedono attento controllo medico.

• In pazienti con impedimenti circolatori a carico del ventricolo sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica) emodinamicamente rilevanti. Le fasi iniziali della terapia richiedono attento controllo medico.

• In pazienti con stenosi emodinamicamente rilevante dell'arteria renale. Le fasi iniziali del trattamento richiedono attento controllo medico (vedere anche “Monitoraggio della funzionalità renale”).

• In pazienti già in trattamento con diuretici. Nei casi in cui non sia possibile la sospensione del trattamento o riduzione del dosaggio del diuretico, le fasi iniziali della terapia richiedono stretto controllo medico.

• In pazienti con deplezione idrica o salina già esistente o che può insorgere come conseguenza di un inadeguato apporto dietetico di fluidi o di sali, oppure come conseguenza di diarrea, vomito o eccessiva sudorazione sempre nei casi in cui l’apporto di fluidi e di sali sia inadeguato.

  Pazienti particolarmente a rischio per una riduzione pronunciata della pressione.

  Nei pazienti che possono essere ad elevato rischio di un eccessivo calo della pressione arteriosa (ad esempio pazienti con stenosi, emodinamicamente rilevante, delle arterie coronariche o dei vasi che alimentano il cervello) le fasi iniziali della terapia richiedono stretto controllo medico.

  Anziani

  Alcuni pazienti anziani possono rispondere in modo particolarmente accentuato agli ACE-inibitori. Si raccomanda pertanto la valutazione della funzionalità renale prima di iniziare il trattamento.

  Monitoraggio della funzionalità renale

  È consigliato monitorare la funzionalità renale in modo particolarmente accurato nelle prime settimane di terapia e nei pazienti affetti da:

• Insufficienza cardiaca

• Disturbi reno-vascolari, inclusi i pazienti con stenosi dell’arteria renale unilaterale emodinamicamente rilevante. In quest’ultimo gruppo di pazienti anche un modesto aumento dei livelli sierici di creatinina può indicare una compromissione unilaterale della funzionalità renale

• Insufficienza renale

• Sottoposti a trapianto renale.

  Monitoraggio degli elettroliti

  Il trattamento con Prilace richiede un regolare monitoraggio dei livelli sierici di sodio, potassio, calcio, acido urico e della glicemia. È necessario che il monitoraggio del potassio sierico sia frequente nei pazienti con una compromessa funzionalità renale.

  Monitoraggio del quadro ematico

  La conta leucocitaria deve essere tenuta sotto controllo così da poter individuare una possibile leucopenia. Un monitoraggio più frequente è consigliato nella fase iniziale del trattamento e nei pazienti con funzionalità renale compromessa, in quelli con patologie del collagene (lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) ed in quelli trattati con altri farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

  In presenza di proteinuria clinicamente rilevante (più di 1 g/die) il trattamento con Prilace richiede un attento controllo medico.

  Iperaldosteronismo primario

  Se ramipril + piretanide viene usato in un paziente con iperaldosteronismo primario, è richiesto il monitoraggio attento del livello di potassio plasmatico.

  Altro monitoraggio

  E’ richiesto un monitoraggio particolarmente attento in:

• pazienti con gotta

• pazienti con una compromessa funzionalità epatica.

Sono da considerare le seguenti interazioni con:

• Cibo

  L’assorbimento del ramipril non è influenzato in modo significativo dal cibo.

• Associazioni controindicate

  L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è cointroindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema ( vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

  Il trattamento con Prilace non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Prilace.

  Trattamenti extracorporei che portano al contatto tra sangue e superfici a carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) ed aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato; rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Pertanto deve essere utilizzata una diversa membrana di dialisi in pazienti che necessitano di una dialisi d'emergenza o emofiltrazione e i pazienti dovrebbero essere passati ad un trattamento con un farmaco antipertensivo non appartenente alla classe degli ACE-inibitori.

  L’associazione di Prilace con medicinali contenenti aliskiren è controindicata in pazienti affetti da diabete o con compromissione renale (GFR<60 ml/min/1.73 m²) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

• Associazioni non raccomandate

  I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

  Sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altri medicinali che possono aumentare la kaliemia: possibile aumento della kaliemia, a volte grave. Il trattamento concomitante con diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone), con sali di potassio o altri medicinali che possono aumentare la kaliemia richiede un attento monitoraggio della kaliemia.

  Farmaci ototossici (antibiotici aminoglicosidici): possibile intensificazione degli effetti dannosi dei farmaci ototossici sull’udito (dovuti alla piretanide). Questi effetti dannosi sull’udito possono essere irreversibili. Queste sostanze e Prilace devono essere usate contemporaneamente solo se strettamente necessario.

• Associazioni che richiedono precauzione

  Farmaci antipertensivi e farmaci a potenziale effetto antipertensivo (nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici): è prevedibile un potenziamento dell’effetto antipertensivo per i diuretici (vedere anche paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8 ).

  Vasopressori simpaticomimetici: questi farmaci possono ridurre l’effetto antipertensivo di Prilace. Si raccomanda pertanto un accurato monitoraggio della pressione arteriosa. Inoltre gli effetti dei farmaci simpaticomimetici vasopressori possono essere attenuati dalla piretanide.

  Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentano il rischio di reazioni ematologiche (vedere anche paragrafo 4.4).

  Sali di Litio: può essere ridotta l’escrezione di litio. Tale riduzione può condurre ad un incremento dei livelli sierici del litio aumentandone la tossicità. Il livello sierico del litio deve, perciò, essere monitorato.

  Agenti antidiabetici (insuline e sulfaniluree): gli ACE inibitori possono ridurre la resistenza all’insulina. In casi isolati tale riduzione può portare a reazioni ipoglicemiche nei pazienti in terapia concomitante con antidiabetici. La piretanide può ridurre gli effetti degli antidiabetici. Pertanto si raccomanda uno stretto controllo della glicemia nelle fasi iniziali della somministrazione contemporanea di questi farmaci.

  Vildagliptin: un’aumentata incidenza di angioedema è stata riscontrata in pazienti trattati con ACE inibitori e vildagliptin.

  Trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo (cotrimoxazolo): un aumento dell’incidenza di ipercalemia è stato osservato nei pazienti che assumono ACE-inibitori e trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo (cotrimoxazolo).

  Inibitori mTOR: un aumento del rischio di angioedema è possibile nei pazienti che assumono farmaci concomitanti come gli inibitori mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus). Prestare attenzione quando si inizia la terapia.

  Inibitori della neprilisina (NEP): un aumento del rischio di angioedema è stato segnalato con l’ uso concomitante di ACE-inibitori e NEP (neprilisina o endopeptidasi neutra) inibitori come racecadotril (vedere paragrafo 4.4).

• Associazioni da considerare con attenzione

  Farmaci antinfiammatori non steroidei: quando ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. indometacina, inibitori selettivi della Cox 2, acido acetilsalicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.

  L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.

  Eparina: possibile aumento della kaliemia.

  Probenecid: possibile attenuazione degli effetti antipertensivi dovuti alla piretanide.

  Salicilati: possibile intensificazione degli effetti e della tossicità dei salicilati.

  Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevati quantitativi di liquirizia, lassativi (in caso di uso prolungato) ed altri escretori del potassio o sostanze che abbassano il potassio: possibile sviluppo di ipopotassiemia.

  Digitalici: possibile intensificazione della tossicità dei digitalici come conseguenza di alterazioni della concentrazione degli elettroliti (Ipopotassiemia, ipomagnesiemia).

  Miorilassanti curarinici: possibile intensificazione e prolungamento degli effetti miorilassanti. Farmaci nefrotossici: possibile intensificazione dell’effetto tossico sui reni (dovuto alla piretanide). Sale: possibile riduzione dell’effetto antipertensivo dovuta ad aumentato apporto dietetico di sale.

  Alcool: ramipril può portare ad aumento della vasodilatazione e dunque potenziare gli effetti dell’alcool.

  Terapie desensibilizzanti: la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti sono aumentate durante terapia con ACE-inibitori. Si presuppone che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Gravidanza

Prilace non deve essere impiegato durante la gravidanza. La gravidanza deve essere esclusa prima dell'inizio del trattamento e durante lo stesso devono essere prese adeguate misure contraccettive. Nel caso non sia possibile il passaggio ad una terapia senza ACE-inibitori e diuretici, la gravidanza deve essere evitata per i possibili rischi per il feto.

Allattamento

Le pazienti in trattamento con Prilace non devono allattare. Le madri che allattano non devono iniziare la cura con Prilace: in assenza di un trattamento alternativo la paziente deve interrompere l'allattamento.

Alcuni effetti indesiderati (per es. alcuni sintomi del calo pressorio quali capogiri e stordimento) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli). Prilace può pertanto compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Poiché Prilace è un antipertensivo molti degli effetti indesiderati sono secondari alla sua azione di riduzione della pressione che risulta in controregolazione adrenergica o ipoperfusione degli organi.

Molti altri effetti (per es. effetto sul bilancio elettrolitico, alcune reazioni anafilattoidi o reazioni infiammatorie delle mucose) sono dovuti all’ACE-inibizione o ad altri effetti farmacologici di ramipril o piretanide.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante terapia con Prilace, i suoi componenti ramipril e piretanide, altri ACE-inibitori o diuretici comparabili e possono perciò verificarsi.

La frequenza delle reazioni avverse descritte di seguito è definita attraverso la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati dovuti a ramipril:

Effetti indesiderati dovuti a piretanide:

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come- segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Sintomi

Il sovradosaggio può causare diuresi persistente, eccessiva vasodilatazione periferica (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazioni del bilancio elettrolitico, insufficienza renale, aritmie cardiache, obnubilamento della coscienza che può progredire fino al coma, convulsioni, paresi ed ileo paralitico.

Nei pazienti con ostruzione del flusso urinario (per es. da iperplasia prostatica), un’improvvisa diuresi può causare ritenzione urinaria acuta con eccessiva dilatazione della vescica.

Trattamento

Il paziente deve essere strettamente monitorato ed il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

La prima azione disintossicante viene fatta per esempio con: lavanda gastrica, somministrazione di sostanze assorbenti, solfato di sodio (se possibile entro i primi 30 minuti). In caso di ipotensione si deve prendere in considerazione la somministrazione di agonisti α¹-adrenergici (per es. noradrenalina, dopamina) o angiotensina II (angiotensinamide) che di norma è disponibile solo in alcuni laboratori di ricerca, in aggiunta ad infusione di fluidi e sali.

Non vi sono esperienze specifiche sull’efficacia della diuresi forzata, della correzione del pH urinario, dell’emofiltrazione o della dialisi per accelerare l’eliminazione di ramipril o ramiprilato. In ogni caso se si prendono in considerazione la dialisi o l’emofiltrazione vedere 4.3.

Piretanide è difficilmente dializzabile.