DOBUTAMINA BIOINDUSTRIA LIM 250 MG/20 ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Supporto inotropico per via parenterale nel trattamento a breve termine di pazienti adulti con scompenso cardiaco conseguente a depressa contrattilità miocardica causata da una cardiopatia organica o da interventi cardiochirurgici. Test da sforzo cardiaco, in alternativa all'esercizio fisico, in pazienti che non sono in grado di svolgere in modo soddisfacente l'esercizio fisico di routine.

Posologia

La velocità di infusione necessaria per aumentare il gettito cardiaco normalmente varia da 2,5 a 10 µg/Kg/min. È stato osservato che si può sviluppare tolleranza con perfusioni continue di 72 ore o più; di conseguenza possono rendersi necessarie dosi più elevate per ottenere gli stessi effetti (in rare occasioni sono state somministrate dosi fino a 40 µg/Kg/min, per ottenere l’effetto desiderato).

Si riporta lo schema di velocità di infusione (ml/kg/min) per concentrazioni di 250, 500, 1000 mg/l.

Velocità di somministrazione Velocità di infusione

Test da sforzo cardiaco

Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato della dobutamina per l’ecocardiografia da stress.

Adulti

La dose iniziale raccomandata è 5 microgrammi/kg/minuto da aumentare gradualmente a 10, 20, 30 microgrammi/kg/minuto fino ad un massimo di 40 microgrammi/kg/minuto con intervalli di 3 minuti. Può essere aggiunta atropina una volta somministrata la dose di 40 microgrammi/kg/minuto (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

La dobutamina deve essere usata solo in unità operative che eseguono test da sforzo, che dispongono di un defibrillatore e di personale formato in rianimazione. Per la sospensione e/o eventuale interruzione vedere paragrafo 4.4.

Anziani

La dose iniziale raccomandata è 5 microgrammi/kg/minuto da aumentare gradualmente di 5 microgrammi/kg/minuto ogni 8 minuti fino a un massimo di 20 microgrammi/kg/minuto. Per la sospensione e/o eventuale interruzione vedere paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

La somministrazione di dobutamina deve essere sempre fatta in perfusione intravenosa continua preferibilmente con una pompa a erogazione costante per assicurare una somministrazione stabile e regolare del farmaco.

Il ritmo di perfusione e la durata della terapia devono essere aggiustati secondo la risposta del paziente determinata dalla frequenza cardiaca, la presenza di attività ectopica, pressione sanguigna, flusso urinario e, quando possibile, dalla pressione venosa centrale o polmonare e dalla gittata cardiaca.

Nell’uomo sono state somministrate concentrazioni fino a 5000 mcg/ml (250 mg/50 ml).

Il volume complessivo dei liquidi da somministrare deve essere determinato in base al fabbisogno idrosalino del paziente.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Pazienti con marcata ostruzione meccanica che influenza il riempimento ventricolare o la gittata cardiaca, o entrambi i casi, come nel tamponamento cardiaco, nella stenosi aortica valvolare o nella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva idiopatica/stenosi subaortica ipertrofica idiopatica (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con ipovolemia salvo nei casi in cui sia stata corretta (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con scompenso cardiaco cronico.

Pazienti affetti da feocromocitoma. Pazienti in età pediatrica.

Inoltre in caso di uso per il test da sforzo cardiaco:

infarto miocardico di recente insorgenza (entro 30 giorni dall’evento), dissezione aortica, aneurisma aortico, angina instabile, ipertensione non controllata, aritmie incontrollate (inclusa fibrillazione atriale incontrollata), aritmie ventricolari gravi, squilibrio elettrolitico e anemia grave.

Durante la somministrazione di dobutamina cloridrato si raccomanda il monitoraggio regolare della frequenza cardiaca e del ritmo, della pressione sanguigna e della velocità di infusione. All’inizio del trattamento si raccomanda il monitoraggio elettrocardiografico fino al raggiungimento di una risposta stabile.

La pressione di incuneamento vascolare polmonare e la gittata cardiaca devono essere attentamente monitorate e registrate, ove possibile, per rendere l’infusione endovenosa della soluzione di Dobutamina Bioindustria LIM quanto più sicura ed efficace possibile.

L'ipovolemia deve essere corretta con adeguate soluzioni di ripristino del volume prima di iniziare la terapia con la soluzione di questo medicinale.

Aumento della frequenza cardiaca o della pressione sanguigna

La dobutamina può causare un marcato aumento della frequenza cardiaca o della pressione sanguigna, soprattutto sistolica.

Negli studi clinici, è stato riportato un aumento della frequenza cardiaca di 30 battiti/min o più in circa il 10% dei pazienti e un aumento della pressione sistolica di 50 mmHg o superiore in circa il 7,5% dei pazienti.

In genere una riduzione della dose diminuisce od elimina questi effetti. I pazienti precedentemente ipertesi si trovano nella condizione di maggior rischio nei confronti di una risposta pressoria esagerata.

Se si verifica un aumento ingiustificato della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa sistolica o una successiva aritmia, la dose di dobutamina cloridrato deve essere ridotta o la sua somministrazione deve essere temporaneamente interrotta.

Aumento della conduzione AV

Siccome la dobutamina aumenta la conduzione atrioventricolare, i pazienti con flutter atriale o fibrillazione possono sviluppare una risposta ventricolare rapida, pertanto devono essere digitalizzati prima del trattamento con dobutamina.

Tachiaritmie ventricolari

La dobutamina può precipitare o esacerbare l’attività ventricolare ectopica, ma raramente ha provocato una tachicardia o fibrillazione ventricolare.

Reazioni di ipersensibilità

Occasionalmente, sono state segnalate reazioni compatibili con l'ipersensibilità associate alla somministrazione di dobutamina, che includono rash cutaneo, febbre, eosinofilia, broncospasmo ed endomiocardite eosinofila.

Uso dopo l'infarto acuto del miocardio

L'esperienza clinica con la dobutamina dopo infarto acuto del miocardio è insufficiente a stabilire la sicurezza del farmaco per tale impiego.

È noto che qualsiasi agente farmacologico in grado di aumentare la forza contrattile del cuore e la sua frequenza può provocare un aumento dell’area infartuata, causare dolore anginoso e sopraslivellamento del tratto ST ma non è noto se ciò possa verificarsi anche con la dobutamina, pertanto bisogna prestare attenzione al suo impiego dopo infarto del miocardio.

Rottura del miocardio come complicanza dell'infarto miocardico

La rottura del miocardio è una possibile complicanza dell’infarto miocardico. Il rischio di rottura del miocardio (del setto o della parete) può essere influenzato da diversi fattori, tra cui il sito dell'infarto e il tempo trascorso dal suo esordio. Il test da sforzo con dobutamina può complicarsi con rottura miocardica acuta fatale (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti considerati a rischio di rottura miocardica devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione di dobutamina.

Ecocardiografia da sforzo con dobutamina

Considerate le complicazioni potenzialmente letali, il test deve essere eseguito da un medico esperto. È necessario un monitoraggio attento e continuo. L’infusione deve essere interrotta in caso di:

• raggiungimento dell’85 % della frequenza cardiaca massima prevista per l'età [(220 - età in anni) x 0,85];

• diminuzione della pressione arteriosa sistolica > 20 mmHg;

• aumento della pressione sanguigna a > 220/120 mmHg;

• diminuzione sintomatica della pressione arteriosa sistolica > 40 mmHg dal basale;

• sintomi progressivi (angina pectoris, dispnea, vertigini, atassia);

• aritmia progressiva (per esempio doppiette, salve ventricolare);

• disturbi progressivi della conduzione;

• disturbi della motilità della parete di recente sviluppo in > 1 segmento di parete (modello a 16 segmenti);

• aumento di volume telesistolico;

• sviluppo di anomalie di ripolarizzazione, ischemia orizzontale o depressione del segmento ST inclinata verso il basso > 0,2 mV (2 mm) ad un intervallo di 80 o 60 ms dopo il punto J rispetto al basale, un innalzamento progressivo o monofasico del segmento ST> 0,1 mV (1 mm) in pazienti senza precedente infarto miocardico o aritmie cardiache significative;

• depressione del segmento ST> 3 mm nell’anziano;

• qualsiasi aritmia ventricolare;

• raggiungimento della dose massima.

Al termine dell'infusione, i pazienti devono essere monitorati fino alla stabilizzazione.

La cardiomiopatia da stress (sindrome di Takotsubo) è una possibile complicanza grave dell'uso di dobutamina durante l'ecocardiografia da sforzo (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di dobutamina per l'ecocardiografia da sforzo deve essere eseguita esclusivamente da un medico esperto nella procedura. Il medico deve prestare attenzione durante l'esame e il periodo di recupero e deve essere pronto a un adeguato intervento terapeutico nel corso dell'esame. In caso di cardiomiopatia da stress (sindrome di Takotsubo), la dobutamina deve essere interrotta immediatamente.

L'uso della dobutamina come alternativa all'esercizio fisico non è raccomandato nei soggetti con blocco atrioventricolare, malattia valvolare o in caso di qualsiasi condizione cardiaca che può essere considerata inadatta all'esercizio fisico.

Nei pazienti con sospetta cardiopatia coronarica che devono eseguire l’ecocardiogramma da sforzo con dobutamina non è raccomandato il trattamento con dipiridamolo (vedere paragrafo 4.5).

Può essere necessario interrompere la terapia antianginosa 12 ore prima dell'ecocardiografia da stress con dobutamina (vedere paragrafo 4.5).

Una volta raggiunta la dose massima raccomandata di dobutamina l’aggiunta di atropina, laddove necessario, può aumentare il rischio di insorgenza di effetti indesiderati, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.5)

Precauzioni d’uso

Durante la somministrazione di dobutamina, come tutti i farmaci adrenergici, è necessario monitorare continuamente la frequenza cardiaca e il ritmo, la velocità di infusione, l’ECG e la pressione arteriosa. Inoltre, se possibile, dovrebbero essere monitorate la pressione capillare polmonare e la gittata cardiaca.

All’inizio della terapia, si raccomanda di monitorare l’ECG fino a ottenimento di una risposta stabile.

La dobutamina deve essere utilizzata con cautela nell’ipotensione grave, una complicanza dello shock cardiogeno (pressione arteriosa media inferiore a 70 mmHg). Se la pressione ematica si abbassa velocemente, riducendo la dose o fermando l’infusione normalmente si osserva un ritorno ai valori pressori ematici basali. Occasionalmente, è richiesto un intervento e la reversibilità potrebbe anche non essere immediata.

Se la pressione arteriosa ematica rimane bassa o diminuisce progressivamente durante la somministrazione di dobutamina, sebbene la pressione di riempimento ventricolare e la gittata cardiaca sono adeguati, valutare l’impiego di agenti vasocostrittori periferici come noradrenalina o dopamina.

Prima del trattamento con dobutamina si dovrebbe correggere un eventuale stato ipovolemico con un’appropriata quantità di plasma expander (vedere paragrafo 4.3).

La dobutamina può essere inefficace in pazienti che hanno ricevuto recentemente farmaci beta-bloccanti, in quanto le resistenze vascolari periferiche possono aumentare.

In pazienti con fibrillazione atriale prima del trattamento con dobutamina è raccomandata una terapia digitalica.

La dobutamina, nella maggior parte dei pazienti con ostruzione meccanica che impedisce il riempimento ventricolare o la gittata cardiaca o entrambi, non migliora l’emodinamica. La risposta inotropa potrebbe essere insufficiente nei pazienti con notevole riduzione della compliance ventricolare come ad esempio nel

tamponamento cardiaco, nella stenosi valvolare aortica, e nella stenosi subaortica ipertrofica idiopatica (vedere paragrafo 4.3).

Effetti inotropi benefici possono essere osservati in alcuni pazienti con miocardio dilatato o che sono sotto l’influenza eccessiva di antagonisti dei recettori β-adrenergici.

È probabile che non si osservi alcun miglioramento in presenza di marcata ostruzione meccanica della gittata cardiaca, come nei casi di grave stenosi valvolare aortica.

Esami clinici e di laboratorio: la dobutamina, può provocare una modesta riduzione del potassio sierico senza raggiungere, se non raramente, livelli di ipopotassiemia. È pertanto consigliato il monitoraggio della potassiemia in corso di terapia con dobutamina.

È consigliabile che l’arresto della terapia sia progressivo.

La posologia dovrà essere adattata in modo da prevenire una accelerazione del ritmo cardiaco ed un’elevazione della pressione sistolica.

La dobutamina per via endovenosa può essere pericolosa nei pazienti con scompenso cardiaco avanzato (vedere paragrafo 4.3) e di beneficio limitato rispetto alla qualità di vita e al tasso di sopravvivenza.

Sono state riportate occasionalmente reazioni che suggeriscono ipersensibilità alla dobutamina, quali vampate di calore, febbre, eosinofilia e broncospasmo.

Informazioni su alcuni eccipienti

Sodio metabisolfito

Dobutamina Bioindustria LIM contiene sodio metabisolfito.

Raramente puo causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.

I solfuri possono causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici e attacchi asmatici potenzialmente letali. La sensibilità al sodio metabisolfito è più comunemente osservata nei soggetti asmatici.

Per chi svolge attività sportiva

L’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping.

Gli studi clinici non hanno messo in evidenza alcuna interazione farmacologica somministrando dobutamina insieme con altri farmaci inclusi preparati digitalici, lidocaina, trinitrina, isosorbide dinitrato, atropina, eparina, potassio cloruro, acido folico, paracetamolo, furosemide, spironolattone, morfina, protamina, fenacetina.

L’associazione di dobutamina con vasodilatatori (sodio nitroprussiato e nitroglicerina) potenzia l’aumento del debito cardiaco ed in genere una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche, polmonari e la pressione di riempimento ventricolare rispetto ad entrambi i farmaci presi da soli.

In generale, l’associazione di dobutamina con dopamina non aumenta il debito cardiaco più di quanto non faccia una dose equivalente di dobutamina. L’associazione di dobutamina con dopamina aumenta il debito sanguigno renale, il debito urinario e l’escrezione sodica, aumenta la pressione arteriosa sistemica e la pressione di riempimento ventricolare.

Agenti beta-adrenergici bloccanti

La dobutamina, in quanto agonista β-adrenergico, può essere antagonizzata in modo competitivo e reversibile dai β-bloccanti come il propranololo e il metoprololo con risultante prevalenza degli agenti alfa bloccanti e aumento della resistenza periferica.

Il blocco alfa-adrenergico invece può rendere apparenti gli effetti beta1 e beta2, con risultante tachicardia e vasodilatazione.

Anestetici generali

Negli animali trattati con dosi normali di dobutamina in corso di anestesia con alotano e ciclopropano è stata segnalata aritmia ventricolare; quindi, deve essere usata cautela quando si somministra dobutamina ai pazienti trattati con questi anestetici.

Ecocardiografia da stress alla dobutamina

In caso di terapia antianginosa, in particolare con agenti che abbassano la frequenza cardiaca come i betabloccanti, la reazione ischemica allo stress è meno pronunciata o può essere inesistente, pertanto può essere necessaria la loro sospensione per l’esecuzione del test (vedere paragrafo 4.4).

La terapia preesistente con dipiridamolo può causare ipotensione potenzialmente pericolosa in caso di utilizzo di dobutamina per l'ecocardiografia da sforzo (vedere paragrafo 4.4).

L'aggiunta di atropina solfato incrementa l'aumento della frequenza cardiaca indotta dalla dobutamina e può contrastare la decelerazione della frequenza cardiaca occasionalmente osservata nel test di stress cardiaco con dobutamina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Gli studi sulla riproduzione nei ratti e nei conigli non hanno mostrato evidenza di danni alla fertilità e al feto, o effetti teratogeni dovuti alla dobutamina. Tuttavia, non esistono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre indicativi della risposta dell’organismo umano, la dobutamina cloridrato non deve essere somministrata durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario, cioè se i potenziali benefici del suo utilizzo superano i potenziali rischi per il feto e sotto stretto controllo medico.

Non è noto se la dobutamina attraversa la placenta oppure se viene distribuita nel latte materno, pertanto in questi casi bisogna prestare attenzione e se la madre necessita di essere trattata con la dobutamina, l’allattamento al seno deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento.

Non ci sono prove che suggeriscano che la dobutamina sia associato ad un effetto sulla fertilità.

Non ci sono prove che suggeriscano che Dobutamina Bioindustria LIM possa avere effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

Gli effetti collaterali dose-dipendenti sono rari quando la concentrazione di dobutamina viene somministrata a una dose inferiore a 10 µg/kg/min. Dosi fino a 40 µg/kg/min sono state utilizzate occasionalmente senza effetti avversi significativi.

Attività ventricolare ectopica

Turbe del ritmo ventricolare (essenzialmente extrasistole) sono state osservate nel 5% dei pazienti.

Questi effetti sono generalmente correlati alla dose somministrata, pertanto la dose deve essere ridotta oppure interrotta temporaneamente al loro manifestarsi.

Raramente Dobutamina Bioindustria LIM ha causato tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e aritmie.

Disturbi cardiovascolari

Dobutamina provoca un aumento della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna e dell'attività ventricolare ectopica. Un aumento della pressione arteriosa sistolica di 10-20 mmHg ed un’accelerazione del ritmo cardiaco di 5-15 battiti/min (vedere paragrafo 4.4) sono stati rilevati in numerosi pazienti.

Questi effetti sono generalmente correlati alla dose somministrata.Durante il test da sforzo con dobutamina e in pazienti in pre-dimissione ospedaliera per un recente infarto miocardico (entro 4-12 giorni) sono stati segnalati casi di rottura miocardica fatale in cui l'ecocardiogramma ha mostrato una parete inferiore discinetica e assottigliata (vedere paragrafo 4.4).

Sono state inoltre segnalate ischemia miocardica, infarto miocardico, miocardite eosinofila e cardiomiopatia da stress (sindrome di Takotsubo) durante l’ecografia da sforzo (vedere paragrafo 4.4). Disturbi vascolari

Diminuzione pressione sanguigna.

Diminuzioni precipitose della pressione sanguigna sono state occasionalmente descritte nella terapia con Dobutamina Bioindustria LIM. La diminuzione della dose o l’interruzione dell’infusione dà luogo ad un rapido ritorno della pressione arteriosa ai valori di base. In rari casi, la regressione dell’ipotensione potrebbe non essere immediata e potrebbe richiedere l’intervento farmacologico.

Reazioni nella sede di infusione

Occasionalmente è stata riportata flebite. Sono state descritte flogosi locali e dolore senza ischemia a seguito di stravasi conseguenti a manovre non correttamente eseguite. Solo raramente è stata segnalata necrosi dermica.

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità

Occasionalmente sono state riportate reazioni di ipersensibilità associate alla somministrazione di dobutamina, incluso eruzione cutanea, prurito al cuoio capelluto, febbre, eosinofilia e broncospasmo ed endomiocardite eosinofila.

Le reazioni anafilattiche possono essere dovute alla sensibilità al solfito.

Disturbi generali

Nell’1-3% dei casi sono stati riportati nausea, vomito, cefalea, febbre, dispnea, dolore aspecifico al petto, dolore anginoso, palpitazioni, mancanza di respiro, sensazione di formicolio, parestesia, modesti crampi alle gambe. La somministrazione di questo medicinale, come di altre catecolamine, può causare una diminuzione della concentrazione sierica di potassio (vedere Esami di laboratorio).

Sicurezza della somministrazione prolungata

Le infusioni prolungate fino alla 72° ora non hanno rilevato effetti indesiderabili maggiori di quelli causati da infusioni a breve termine.

Vi è evidenza che si sviluppi parziale tolleranza a seguito di infusioni continue di dobutamina per 72 ore e oltre; pertanto possono essere richieste dosi maggiori per ottenere gli stessi effetti.

Vi sono state segnalazioni isolate di trombocitopenia.

Esami di laboratorio

Dobutamina Bioindustria LIM, come altre catecolamine, può indurre una modesta riduzione della potassiemia, raramente a livelli di ipopotassiemia (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Casi di sovradosaggio da dobutamina sono stati riportati raramente.

Segni e sintomi

La tossicità da dobutamina è, in genere, dovuta ad eccessiva stimolazione dei recettori beta cardiaci. La durata d'azione della dobutamina è generalmente breve (T 1/2 = 2 minuti) a causa della rapida metabolizzazione da parte della catecol-O-metiltransferasi. I sintomi di tossicità possono includere anoressia, nausea, vomito, tremore, ansietà, palpitazioni, cefalea, dispnea e dolore al petto anginoso o aspecifico.

L’effetto inotropo e cronotropo positivo della dobutamina sul miocardio possono causare ipertensione, tachiaritmia, ischemia miocardica e fibrillazione ventricolare.

Ipotensione può conseguire ad una vasodilatazione.

Se il prodotto viene ingerito per via orale, l’eventuale assorbimento dalle mucose orali e gastrointestinali è imprevedibile.

Trattamento

Nel trattamento del sovradosaggio si deve tenere in considerazione la possibilità di overdosi multiple, le interazioni tra farmaci e la farmacocinetica insolita nel particolare paziente.

Le azioni da intraprendere in caso di sovradosaggio di dobutamina cloridrato sono l’interruzione della infusione fino a stabilizzazione delle condizioni del paziente, proteggere le vie aeree assicurando ossigenazione e ventilazione. Il paziente deve essere monitorato e occorre mettere in atto prontamente le misure di rianimazione. La tachiaritmia ventricolare grave può essere trattata con successo con propranololo o lidocaina. L’ipertensione generalmente risponde alla riduzione della dose o alla interruzione della terapia.

Le vie aeree del paziente devono essere protette e la respirazione e la perfusione devono essere supportate. Se necessario monitorare accuratamente e mantenere entro limiti accettabili i segni vitali, i gas ematici, gli elettroliti sierici, etc.

In caso di ingestione per via orale, prendere in considerazione la somministrazione di carbone attivo (spesso più efficace) in aggiunta alla lavanda gastrica od in sostituzione di essa. La ripetuta somministrazione di carbone può accelerare l’eliminazione di alcuni farmaci precedentemente assunti. Nell’eseguire le manovre di svuotamento gastrico o di somministrazione di carbone attivo, assicurarsi l’integrità delle vie respiratorie.

Le manovre di diuresi forzata, dialisi peritoneale, l’emodialisi e l’emoperfusione su carbone, non hanno dimostrato di recare alcun beneficio nei casi di sovradosaggio da dobutamina.