IRINOTECAN ACCORD 20 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Irinotecan Accord è indicato per il trattamento di pazienti con cancro del colon-retto in stadio avanzato:

• in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti senza precedente chemioterapia per malattia in stadio avanzato;

• come monoterapia in pazienti nei quali uno schema terapeutico convenzionale con 5-fluorouracile non ha avuto successo.

  Irinotecan Accord in associazione con il cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con cancro metastatico del colon-retto che esprimono il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR), RAS wild-type, che non avevano ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica o dopo fallimento di una terapia citotossica contenente irinotecan (vedere 5.1).

  Irinotecan Accord in associazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato come trattamento di prima scelta dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.

  Irinotecan Accord in combinazione con capecitabina, con o senza bevacizumab, è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.

Posologia

Solo per i pazienti adulti.

rinotecan concentrato per soluzione per infusione deve essere infuso in una vena centrale o periferica.

In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati):

La dose raccomandata di Irinotecan Accord è 350 mg/m² somministrata per infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).

In terapia di associazione (per pazienti non trattati in precedenza):

La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan Accord in associazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (AF) sono state valutate con il seguente schema posologico (vedere paragrafo 5.1).

• Irinotecan Accord più 5FU/AF, schema posologico ogni 2 settimane

  La dose raccomandata di Irinotecan Accord è 180 mg/m² somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.

  Per la posologia e il metodo di somministrazione in associazione con il cetuximab, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questo medicinale.

  Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente trattamento a base di irinotecan. L’irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab.

  Per la posologia e il metodo di somministrazione del bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab.

  Per la posologia e il metodo di somministrazione in associazione con la capecitabina, fare riferimento al paragrafo 5.1 e ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina.

  Aggiustamenti del dosaggio:

  Irinotecan Accord deve essere somministrato dopo remissione di tutti gli effetti indesiderati nei Gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea associata al trattamento è completamente risolta.

  All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di Irinotecan Accord, e del 5FU quando applicabile, devono essere ridotte in base al grado degli effetti indesiderati più gravi osservati nella infusione precedente.

  Il trattamento deve essere ritardato di 1 o 2 settimane per permettere la ripresa dagli effetti indesiderati associati al trattamento.

  In presenza dei seguenti effetti indesiderati bisogna effettuare una riduzione del 15-20 % della dose di Irinotecan Accord e/o del 5FU, quando applicabile:

  • tossicità ematologica [neutropenia di Grado 4, neutropenia febbrile (neutropenia di Grado 3-4 e febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (Grado 4)].

  • tossicità non ematologica (Grado 3-4).

  Devono comunque essere seguite le raccomandazioni relative alle modifiche della dose di cetuximab somministrato in associazione con l’irinotecan, secondo le informazioni sul prodotto di questo medicinale.

  In combinazione con capecitabina, per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m² due volte al giorno come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina. Fare inoltre riferimento alle raccomandazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina per le modifiche del dosaggio in regime di combinazione.

  Durata del trattamento:

  Il trattamento con Irinotecan Accord deve essere continuato fino a quando è presente una progressione obiettiva di malattia o una tossicità inaccettabile.

  Popolazioni speciali

  Pazienti con funzione epatica compromessa:

  In monoterapia: la dose iniziale di Irinotecan Accord deve essere determinata in base ai livelli ematici di bilirubina (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN)) nei pazienti con Capacità Funzionale ≤ 2. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è diminuita (vedere paragrafo 5.2) e quindi il rischio di epatotossicità è aumentato. Pertanto, in questi pazienti deve essere condotto un monitoraggio settimanale dell’emocromo.

• Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il LSN, la dose raccomandata di Irinotecan Accord è 350 mg/m².

• Nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il LSN, la dose raccomandata di Irinotecan Accord è 200 mg/m².

• I pazienti con valori di bilirubina superiori 3 volte il LSN non devono essere trattati con Irinotecan Accord (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Non sono disponibili dati per pazienti con compromissione epatica trattati con Irinotecan Accord in associazione.

Pazienti con funzione renale compromessa:

poiché non sono stati condotti studi in questa popolazione l’uso di Irinotecan Accord non è raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Anziani:

non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l’efficacia di irinotecan non sono state ancora stabilite nei bambini. Non ci sono dati disponibili.

Precauzioni da adottare prima di manipolare e somministrare il farmaco

Irinotecan concentrato per soluzione per infusione è citotossico. Per le informazioni relative alla diluizione e le precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione, vedere paragrafo 6.6.

• Malattia infiammatoria intestinale cronica e/o ostruzione dell’intestino (vedere paragrafo 4.4).

• Ipersensibilità al principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Allattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• Valori di bilirubina >3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.4).

• Grave insufficienza midollare.

• Capacità funzionale >2 secondo l’OMS

• Uso concomitante dell’Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

• Vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5).

  Per ulteriori controindicazioni di cetuximab o bevacizumab o capecitabina, fare riferimento alle informazioni di prodotto di questi farmaci.

L’uso di Irinotecan Accord deve essere riservato ai reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di chemioterapia antitumorale.

Data la natura e l’incidenza di effetti indesiderati, Irinotecan Accord dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo la valutazione dei benefici attesi in relazione agli eventuali rischi terapeutici:

• in pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con una capacità funzionale =2, secondo l’OMS.

• in quei pochi casi rari per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per la gestione degli effetti indesiderati (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti uno stretto controllo ospedaliero.

  Quando Irinotecan Accord è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema terapeutico di una dose ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema di somministrazione settimanale (vedere paragrafo 5.1) può essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.

  Diarrea ritardata

  I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinotecan Accord e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa delle prime feci liquide è stato il 5° giorno dopo l’infusione di Irinotecan Accord. I pazienti devono informare immediatamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare tempestivamente la terapia appropriata.

  I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale, quelli con capacità funzionale >2 e le donne.

  Se non viene trattata in modo appropriato, la diarrea può essere potenzialmente fatale, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico.

  Appena si presenta la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grandi quantità di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico verrà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato Irinotecan Accord. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti devono avere i medicinali prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa compare. Inoltre, devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato Irinotecan Accord se e quando la diarrea compare.

  Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e poi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non deve essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del

  rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.

  Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro.

  Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi:

  • diarrea associata a febbre;

  • grave diarrea (che richiede idratazione per via endovenosa)

  • diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide.

  La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata.

  Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).

  Ematologia

  Negli studi clinici, la frequenza di neutropenia NCI CTC di Grado 3 e 4 è stata significativamente maggiore nei pazienti che hanno ricevuto precedente irradiazione pelvica/addominale rispetto a quelli che non avevano ricevuto tale irradiazione. I pazienti con livelli sierici totali basali di bilirubina di 1,0 mg/dL o più hanno anche avuto possibilità significativamente maggiori di andare incontro al primo ciclo di neutropenia di Grado 3 o 4 rispetto a quelli con livelli di bilirubina che erano meno di 1,0 mg/dL.

  Durante il trattamento con Irinotecan Accord è raccomandato un controllo settimanale completo dell’emocromo. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38°C e conta dei neutrofili ≤1000 cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa.

  Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo 4.2).

  Nei pazienti con diarrea grave c’è un aumento del rischio di infezioni e di tossicità ematologica. Nei pazienti con diarrea grave deve essere effettuato un controllo completo dell’emocromo.

  Compromissione epatica

  Gli esami della funzione epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.

  Un monitoraggio settimanale dell’emocromo deve essere condotto in pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte il LSN causati da una diminuzione della clearance dell’irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e

  conseguente incremento del rischio di ematotossicità in questa popolazione. L’irinotecan non deve essere somministrato nei pazienti con valori di bilirubina

  >3 volte il LSN (vedere paragrafo 4.3).

  Nausea e vomito

  Prima di ogni trattamento con Irinotecan Accord è raccomandato un trattamento profilattico con un antiemetico. Nausea e vomito sono stati segnalati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale il più presto possibile per il trattamento.

  Sindrome colinergica acuta

  Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che non siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8).

  Questi sintomi si possono osservare durante o subito dopo l'infusione di irinotecan, si pensa siano correlati all'attività anticolinesterasica dell’irinotecan composto originario e ci si aspetta che si verifichino più frequentemente con dosi più alte irinotecan.

  Si deve prestare attenzione nei pazienti con asma. Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di Irinotecan Accord.

  Disturbi respiratori

  La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrazione polmonare non è comune durante il trattamento con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I fattori di rischio probabilmente associati con lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di medicinali pneumotossici, radioterapia e fattori stimolanti la crescita di colonie.

  I pazienti con fattori di rischio devono essere strettamente monitorati per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con l’irinotecan.

  Stravaso

  L’irinotecan non è un noto vescicante, ciò nonostante, è necessario prestare attenzione per evitare lo stravaso e il sito di infusione deve essere monitorato per eventuali segni di infiammazione. In caso di stravaso, si raccomanda di lavare il sito e applicare ghiaccio.

  Anziani

  A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche nei pazienti anziani, in particolare della funzione epatica, in questa popolazione la scelta della dose di Irinotecan Accord deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.2).

  Malattia infiammatoria intestinale cronica e/o ostruzione intestinale

  I pazienti non devono essere trattati con Irinotecan Accord finché la loro ostruzione intestinale non sia risolta (vedere paragrafo 4.3).

  Funzionalità renale

  Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica o dell’azoto ureico nel sangue. Ci sono stati casi di insufficienza renale acuta. Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicanze di infezione o di

  disidratazione dovuta a nausea, vomito o diarrea. Sono stati segnalati anche rari casi di disfunzione renale a causa della sindrome da lisi tumorale.

  Radioterapia

  I pazienti che hanno precedentemente ricevuto irradiazione pelvica/addominale hanno un aumentato rischio di mielosoppressione dopo somministrazione di irinotecan. I medici devono usare cautela nel trattamento di pazienti che hanno avuto una vasta irradiazione precedente (ad esempio, > 25% del midollo osseo irradiato ed entro 6 settimane precedenti all’inizio del trattamento con irinotecan). A questa popolazione si può applicare una regolazione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

  Patologie cardiache

  Eventi ischemici miocardici sono stati osservati in seguito a terapia con irinotecan prevalentemente in pazienti con cardiopatia preesistente, altri noti fattori di rischio per la cardiopatia o precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8).

  Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere attentamente monitorati, e devono essere prese misure per cercare di ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (per esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia).

  Patologie vascolari

  Irinotecan è stato raramente associato ad eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa, e tromboembolia arteriosa) in pazienti con molteplici fattori di rischio, oltre alle neoplasie sottostanti.

  Pazienti con ridotta attività dell'UGT1A1

  I pazienti che sono metabolizzatori lenti dell'UGT1A1, come coloro affetti da sindrome di Gilbert (ad es. omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6), hanno un rischio maggiore di manifestare neutropenia e diarrea severe dopo il trattamento con irinotecan. Questo rischio aumenta con l'incremento della dose di irinotecan. Sebbene la riduzione esatta della dose iniziale non sia stata stabilita, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose iniziale di irinotecan per i pazienti che sono metabolizzatori lenti dell'UGT1A1, in particolare per coloro a cui vengono somministrate dosi >180 mg/m² o per i pazienti fragili. È necessario tenere conto delle linee guida cliniche applicabili per le raccomandazioni sul dosaggio in questa popolazione di pazienti. Le dosi successive possono essere aumentate in base alla tolleranza individuale del paziente al trattamento.

  È possibile ricorrere alla genotipizzazione dell'UGT1A1 per identificare i pazienti che hanno un rischio maggiore di manifestare neutropenia e diarrea severe, tuttavia l'utilità clinica della genotipizzazione pretrattamento non è certa poiché il polimorfismo dell'UGT1A1 non giustifica i livelli di tossicità osservati con la terapia a base di irinotecan (vedere paragrafo 5.2).

  Altri

  Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi.

  La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (per es. ketoconazolo) o un induttore (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, apalutamide) di CYP3A4 può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

  Contraccezione nelle donne in età fertile/uomini:

  A causa della potenziale genotossicità, consigliare alle pazienti di sesso femminile in età riproduttiva di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan.

  A causa del potenziale rischio di genotossicità, consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.6).

  Allattamento

  A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l'allattamento al seno deve essere interrotto per la durata della terapia con Irinotecan Accord (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

  Avvertenze sugli eccipienti:

  Questo medicinale contiene sorbitolo (vedere paragrafo 2). Il sorbitolo è una fonte di fruttosio. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario.

  Nei bambini con meno di 2 anni di età può non essere ancora diagnosticata l'intolleranza ereditaria al fruttosio. I medicinali contenenti fruttosio somministrati per via endovenosa possono mettere in pericolo la vita e non devono essere somministrati in questa popolazione a meno che il bisogno clinico sia evidente e non ci siano alternative terapeutiche disponibili.

  Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicinale.

  Questo medicinal contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3)

Erba di San Giovanni: Riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m² di irinotecan e 900 mg di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), è stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attiva di irinotecan, SN-38. Pertanto, l’iperico non deve essere somministrato con irinotecan.

Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4)

La somministrazione concomitante di irinotecan con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4):

Rischio di esposizione ridotta a irinotecan, SN-38 e a SN-38 glucuronide ed effetti farmacodinamici ridotti. Alcuni studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di medicinali anticonvulsivanti che inducono il CYP3A4 porta ad una esposizione ridotta a irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronide e ad effetti

farmacodinamici ridotti. Gli effetti di questi medicinali anticonvulsivanti sono stati evidenziati dalla diminuzione nella AUC di SN-38 e SN-38G del 50% o più. In aggiunta all’induzione degli enzimi CYP3A4, l’aumentata glucuronidazione e l’aumentata escrezione biliare possono giocare un ruolo nella riduzione dell’esposizione a irinotecan e ai suoi metaboliti. Inoltre con fenitoina: Rischio di esacerbazione di convulsioni come conseguenza della diminuzione dell’assorbimento a livello gastrico di fenitoina da parte di medicinali citotossici.

Uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo dà come risultato una diminuzione nella AUC del APC del 87% e un aumento della AUC di SN-38 del 109% in confronto a irinotecan somministrato da solo.

Rischio di aumento dell’esposizione sistemica a SN-38, metabolita attivo di irinotecan. I medici devono prendere questo in considerazione se la combinazione è inevitabile.

Rischio di aumento della tossicità di irinotecan, dovuto alla diminuzione nel metabolismo di irinotecan da parte di crizotinib o idelalisib.

Precauzioni per l’uso

Uso concomitante da prendere in considerazione

Altre combinazioni

Gli eventi avversi di irinotecan, come la mielosoppressione, possono essere esacerbati da altri agenti antineoplastici con un profilo di eventi avversi simile.

Contraccezione

A causa della potenziale genotossicità, consigliare alle pazienti di sesso femminile in età riproduttiva di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.4).

A causa del potenziale rischio di genotossicità, consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età riproduttiva di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

I dati disponibili sull’uso di irinotecan nelle donne in gravidanza sono limitati. L’irinotecan si è dimostrato embriotossico, fetotossico e teratogeno negli animali (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, sulla base dei risultati forniti dagli studi sugli animali e sul meccanismo d’azione di irinotecan, irinotecan concentrato per soluzione per infusione non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi chiaramente necessari.

Le donne in età fertile non devono iniziare la terapia con irinotecan fino a quando non viene esclusa una gravidanza. La gravidanza deve essere evitata se uno dei partner sta assumendo irinotecan.

Allattamento

I dati disponibili sono limitati ma suggeriscono che l'irinotecan e il suo metabolita sono escreti nel latte materno. Di conseguenza, a causa di potenziali effetti indesiderati nel lattante, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con irinotecan (vedere paragraf 4.3 e 4.4).

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’uomo circa l’effetto di irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati gli effetti avversi di irinotecan sulla fertilità dei cuccioli (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare a prendere Irinotecan Accord considerare di informare i pazienti sulla conservazione dei gameti.

Irinotecan Accord ha una influenza moderata sulla capacità di guidare ed usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di capogiri o di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore seguenti la somministrazione di Irinotecan Accord e di non guidare o non utilizzare macchinari nel caso in cui compaiano questi sintomi.

I dati relativi agli effetti indesiderati sono stati ampiamente raccolti da studi nel tumore del colon-retto metastatico; le frequenze sono descritte di seguito. Ci si aspetta che le reazioni avverse per altre indicazioni siano simili a quelle per il cancro colorettale.

I più comuni (≥ 1/10) effetti indesiderati dose-limitante di irinotecan sono diarrea ritardata (che si verifica più di 24 ore dopo la somministrazione) e malattie del sangue, tra cui neutropenia, anemia e trombocitopenia.

La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir è stato di 8 giorni qualunque sia l’uso in monoterapia o in terapia combinata.

Molto spesso è stata osservata sindrome colinergica acuta transitoria. I principali sintomi sono stati definiti come diarrea precoce e altri vari sintomi come dolori addominali, sudorazione, meiosi e aumento della salivazione che si verificano durante o entro le prime 24 ore dopo infusione di irinotecan. Questi sintomi scompaiono dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).

Le seguenti reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente associate alla somministrazione di irinotecan sono state segnalate da 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000;

<1/100), raro (≥1/10.000; <1/1000), e molto raro (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti. Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³ compreso un 7,6% con conta dei neutrofili <500 cellule/mm³. La ripresa totale è generalmente raggiunta entro il ventiduesimo giorno.

Si sono verificate infezioni in circa il 10,3% dei pazienti (2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli), con esito fatale in due casi.

< 6,5g/l).

Trombocitopenia (<100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, con lo 0,9 % con conta delle piastrine < 50.000 cellule/mm³ corrispondente allo 0,2 % dei cicli. Quasi tutti i pazienti hanno mostrato ripresa entro il ventiduesimo giorno.

É stata segnalata una grave sindrome colinergica acuta transitoria nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia.

con irinotecan non è stata chiaramente stabilita. Si è verificata piressia senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia.

In monoterapia sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina nel 7,3% dei pazienti.

Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo si riferiscono a irinotecan. Non ci sono prove che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In combinazione con cetuximab, ulteriori reazioni avverse segnalate sono state quelle attese per cetuximab (come dermatite acneiforme 88%). Per informazioni sulle reazioni avverse di irinotecan in combinazione con cetuximab, fare riferimento anche ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto.

Le reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo con frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia: Molto comuni, tutte le reazioni avverse al farmaco di grado: trombosi/embolismo; Comuni, tutte le reazioni avverse al farmaco di grado: reazione di ipersensibilità, ischemia miocardica/infarto; Comuni, di Grado 3 e 4 reazioni avverse al farmaco: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.

Reazioni avverse di Grado 3 e 4 riportate nei pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo con frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia comprendono: Comune, reazioni avverse al farmaco di Grado 3 e Grado 4: neutropenia, trombosi/embolismo, ipertensione, ischemia cardiaca e/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab, fare riferimento ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto di capecitabina e bevacizumab.

L’ipertensione di Grado 3 è stato il principale rischio significativo derivato dall'aggiunta di bevacizumab al bolo di irinotecan/5-FU/AF.

Inoltre, con questo regime vi è stato un piccolo aumento nelle reazioni avverse alla chemioterapia di Grado ¾, per la diarrea e la leucopenia, rispetto ai pazienti trattati con bolo di irinotecan/5-FU/AF da solo. Per altre informazioni sulle reazioni avverse in combinazione con bevacizumab, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab.

Irinotecan è stato studiato in combinazione con 5-FU e AF per il tumore del colon-retto metastatico. I dati di sicurezza delle reazioni avverse derivate da studi clinici mostrano eventi avversi di grado 3 o 4 NCI molto comunemente osservati possibilmente o probabilmente correlati al sangue e al sistema linfatico, ai disturbi gastrointestinali, alla pelle e al tessuto sottocutaneo secondo la classificazione organo-sistemica MedDRA.

Le seguenti reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di irinotecan sono state riportati da 145 pazienti trattati con irinotecan in associazione con 5-FU/AF in ogni programma di 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².

È stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).

Neutropenia è stata osservata nell’82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti. Nel 67,3% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³ compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³. La ripresa totale è stata ottenuta generalmente entro 7-8 giorni.

Si sono verificate infezioni in circa il 2 % dei pazienti (0,5 % dei cicli) e sono risultate associate a grave neutropenia nel 2,1 % circa dei pazienti (0,5 % dei cicli), con esito fatale in un caso.

Trombocitopenia è stata osservata (<100.000 cellule/mm³) nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia grave (<50.000 cellule/mm³).

É stata segnalata una grave sindrome colinergica acuta transitoria nell’1,4 % dei pazienti trattati in terapia di associazione.

Sono stati osservati livelli sierici transitori (Grado 1 e 2) anche di SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di metastasi

epatiche in progressione. Un livello transitorio di Grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Nessun Grado 4 è stato osservato.

Sono stati segnalati rari casi di aumenti delle amilasi e/o delle lipasi.

Sono stati segnalati rari casi di ipokaliemia e iponatriemia in gran parte in relazione a diarrea e vomito.

Negli studi clinici con irinotecan sono stati inoltre riportati i seguenti eventi correlati al farmaco: dolore, sepsi, patologia ano-rettale, infezione gastrointestinale da candida, ipomagnesemia, rash, segni sulla pelle, disturbi dell’andatura, confusione, cefalea, sincope, vampate, bradicardia, infezione del tratto urinario, dolore mammario, aumento della Gamma-glutamiltransferasi, stravaso, e sindrome da

lisi tumorale, patologie cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio, ischemia del miocardio, patologie vascolari periferiche, patologie vascolari) ed eventi tromboembolici (trombosi arteriosa, infarto cerebrale, accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda, emboliaperiferica, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa) (vedere paragrafo 4.4).

Non sono note le frequenze derivanti dalla farmacovigilanza post-marketing (non possono essere valutate sulla base dei dati disponibili).

*Ad es. polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi broncopolmonare, candida sistemica.

†Ad es. herpes zoster, influenza, riattivazione di epatite B, colite da Citomegalovirus.

‡Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con dosi fino a circa il doppio della dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. I principali effetti indesiderati segnalati sono stati neutropenia grave e diarrea grave.

Gestione

Non ci sono antidoti noti per Irinotecan Accord. Una terapia di supporto massima deve essere stabilita per prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e per trattare eventuali complicazioni causate da infezioni.

1. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE