PLITAGAMMA 50 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE

Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (2-18 anni) per:

• Sindromi da immunodeficienza primaria (PID) con alterata produzione di anticorpi

  - Immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti con infezioni gravi o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace e che presentano insufficienza anticorpale specifica comprovata (PSAF)* o livelli sierici di IgG < 4 g/l

  *PSAF = incapacità di produrre un aumento di almeno 2 volte del titolo di anticorpi IgG ai vaccini pneumococcici con antigene polisaccaridico e polipeptidico

  Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (2-18 anni) per:

• Trombocitopenia Immune Primaria (ITP), in pazienti ad alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici, per il ripristino della conta piastrinica

• Sindrome di Guillain Barré

• Malattia di Kawasaki (in concomitanza con acido acetilsalicilico; vedere 4.2)

• Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

• Neuropatia motoria multifocale (MMN)

La terapia con IVIg deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di uno specialista nel trattamento dei disturbi del sistema immunitario.

Posologia

La dose e il regime posologico dipendono dall’indicazione.

La dose deve essere personalizzata per ogni paziente in base alla risposta clinica. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento nei pazienti sottopeso o sovrappeso.

I regimi posologici di seguito riportati vengono forniti come guida.

Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria.

Il regime posologico deve indurre il raggiungimento di una concentrazione minima di IgG (misurata prima della successiva infusione) di almeno 6 g/l o all’interno dell’intervallo di riferimento normale per età della popolazione. Sono necessari 3-6 mesi dall’inizio della terapia per raggiungere l’equilibrio (livelli di IgG allo stato stazionario). La dose iniziale raccomandata è compresa tra 0,4 e 0,8 g/kg da somministrare una volta, seguita da almeno 0,2 g/kg da somministrare ogni 3-4 settimane.

La dose necessaria per ottenere una concentrazione minima di IgG di 6 g/l è compresa tra

0,2 e 0,8 g/kg/mese. L’intervallo tra le dosi dopo il raggiungimento dello stato stazionario è compreso tra 3 e 4 settimane.

È necessario misurare e valutare le concentrazioni minime di IgG congiuntamente all’incidenza di infezioni. Per ridurre il tasso di infezioni batteriche, può essere necessario l’aumento della dose e puntare a concentrazioni minime più alte.

Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze secondarie (come definite al paragrafo 4.1)

La dose raccomandata è compresa tra 0,2 e 0,4 g/kg ogni 3-4 settimane.

Le concentrazioni minime di IgG devono essere misurate e valutate congiuntamente all’incidenza di infezioni. La dose deve essere aggiustata nella misura necessaria a ottenere una protezione ottimale dalle infezioni; un aumento della dose può essere necessario nei pazienti con infezioni persistenti, mentre una riduzione può essere considerata quando il paziente rimane libero da infezioni.

Immunomodulazione in:

Trombocitopenia Immune Primaria

Esistono due schemi di trattamento alternativi:

• 0,8-1 g/kg il giorno 1; questa dose può essere ripetuta una volta entro 3 giorni; 0,4 g/kg ogni giorno per 2-5 giorni. Il trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva.

Sindrome di Guillain Barré

0,4 g/kg/giorno per 5 giorni (possibile ripetizione della somministrazione in caso di recidiva).

Malattia di Kawasaki

Somministrare 2,0 g/kg in dose singola. I pazienti devono essere trattati contemporaneamente con acido acetilsalicilico.

Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

Dose iniziale: 2 g/kg frazionata nell’arco di 2-5 giorni consecutivi.

Dosi di mantenimento: 1 g/kg nell’arco di 1-2 giorni consecutivi ogni 3 settimane.

L’effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; se non si osserva alcun effetto dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto.

In caso di efficacia, il trattamento a lungo termine deve essere soggetto alla discrezione del medico, in base alla risposta del paziente e al mantenimento della risposta. È possibile che la posologia e gli intervalli debbano essere adattati secondo il decorso individuale della malattia.

Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Dose iniziale: 2 g/kg frazionata nell’arco di 2-5 giorni consecutivi.

Dose di mantenimento: 1 g/kg ogni 2-4 settimane, oppure 2 g/kg ogni 4-8 settimane.

L’effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; se non si osserva alcun effetto dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto.

In caso di efficacia, il trattamento a lungo termine deve essere soggetto alla discrezione del medico, in base alla risposta del paziente e al mantenimento della risposta. È possibile che la posologia e gli intervalli debbano essere adattati secondo il decorso individuale della malattia.

I dosaggi raccomandati sono riassunti nella seguente tabella:

Popolazione pediatrica

Plitagamma è controindicato nei bambini da 0 a 2 anni (vedere paragrafo 4.3).

Dal momento che la posologia per ogni indicazione viene calcolata in base al peso corporeo e deve essere aggiustata in base al risultato clinico delle sopramenzionate condizioni, la posologia nei bambini e negli adolescenti (2-18 anni) non è considerata diversa da quella degli adulti.

Compromissione epatica

Non sono disponibili evidenze per richiedere un aggiustamento della dose.

Compromissione renale

Nessun aggiustamento della dose, se non clinicamente giustificato, vedere paragrafo 4.4.

Anziani

Nessun aggiustamento della dose, se non clinicamente giustificato, vedere paragrafo 4.4. Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

L’immunoglobulina umana normale deve essere somministrata per via endovenosa ad una velocità iniziale di 0,01-0,02 ml/kg/minuto per i primi trenta minuti. Vedere paragrafo 4.4. In caso di reazione avversa, si deve ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l’infusione. Se ben tollerata, la velocità di somministrazione può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di

0,1 ml/kg/minuto.

Ipersensibilità al principio attivo (immunoglobulina umana) o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1).

Intolleranza al fruttosio (vedere il paragrafo 4.4).

Nei neonati e nei bambini piccoli (0-2 anni) l’intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF) può non essere stata ancora diagnosticata e in tali soggetti l’assunzione di questo medicinale può essere fatale. Perciò neonati e bambini piccoli non devono ricevere questo medicinale.

Pazienti con deficit selettivo di IgA che hanno sviluppato anticorpi anti-IgA, poiché la somministrazione di un prodotto contenente IgA può provocare anafilassi.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, la denominazione e il numero del lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Precauzioni per l’uso

Spesso è possibile evitare potenziali complicazioni verificando che i pazienti:

• non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale somministrando inizialmente il prodotto lentamente (ad una velocità iniziale di 0,01–0,02 ml/kg/min)

• siano attentamente monitorati per rilevare eventuali sintomi durante l’intero periodo d’infusione. In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobulina umana normale, i pazienti trattati precedentemente con un altro prodotto IVIg o per i quali sia trascorso un lungo periodo dalla precedente infusione, devono essere monitorati durante la prima infusione e nella prima ora successiva in un contesto sanitario controllato per rilevare potenziali reazioni avverse e per garantire che il trattamento di emergenza possa essere somministrato immediatamente in caso di problemi. Tutti gli altri pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

  In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede:

• adeguata idratazione prima dell’inizio dell’infusione di IVIg

• monitoraggio della diuresi

• monitoraggio dei livelli sierici di creatinina

• di evitare l’utilizzo concomitante di diuretici dell’ansa (vedere 4.5).

  In caso di reazione avversa, si deve ridurre la velocità d’infusione o interrompere l’infusione. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa.

  Reazione all’infusione

  Alcune reazioni avverse (ad esempio cefalea, rossore, brividi, mialgia, respiro sibilante, tachicardia, dolore dorso-lombare, nausea e ipotensione) possono essere correlate alla velocità d’infusione. La velocità d’infusione raccomandata nel paragrafo 4.2 deve essere seguita scrupolosamente. I pazienti devono essere strettamente monitorati e attentamente osservati per rilevare qualsiasi sintomo durante l’intero periodo dell’infusione.

  Le reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente

• in pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta oppure, in rari casi, quando il prodotto a base di immunoglobulina umana normale viene cambiato o quando è trascorso un lungo periodo dalla precedente infusione

• nei pazienti con infezione attiva o infiammazione cronica sottostante

  Ipersensibilità

  Le reazioni d’ipersensibilità sono rare. Anafilassi può svilupparsi in pazienti

• con IgA irrilevabili che hanno anticorpi anti-IgA

• che hanno tollerato precedenti trattamenti con immunoglobulina umana normale In caso di shock, deve essere messo in atto il trattamento medico standard per lo shock. Tromboembolismo

Esistono evidenze cliniche di un’associazione tra somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici, quali infarto miocardico, accidente cerebro-vascolare (incluso l’ictus), embolia polmonare e trombosi venose profonde, che si ritiene siano correlati ad un relativo aumento della viscosità ematica per l’elevato afflusso di immunoglobulina in pazienti a rischio. Bisogna prestare attenzione nel prescrivere ed infondere IVIg in pazienti obesi e in pazienti con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici (come età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con trombofilia acquisita o congenita, pazienti con prolungati periodi d’immobilità, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con patologie che provocano un aumento della viscosità ematica).

In pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità d’infusione e alla dose minima praticabili.

Insufficienza renale acuta

Sono stati riportati casi d’insufficienza renale acuta in pazienti che seguono una terapia con IVIg. Nella maggior parte dei casi, sono stati identificati dei fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, concomitante assunzione di farmaci nefrotossici o età superiore a 65 anni.

I parametri renali devono essere valutati prima dell’infusione di IVIg, in particolare nei pazienti ritenuti potenzialmente a maggior rischio di sviluppare insufficienza renale acuta, e nuovamente a opportuni intervalli. In pazienti a rischio d’insufficienza renale acuta, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità d’infusione e alla dose minima praticabili. In caso d’insufficienza renale, deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con IVIg.

Sebbene gli episodi di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano stati associati all’uso di molti prodotti IVIg autorizzati, contenenti vari eccipienti quali saccarosio, glucosio e maltosio, quelli che contengono saccarosio come stabilizzante rappresentano un’altissima percentuale del numero complessivo. Nei pazienti a rischio, può essere considerato uso di prodotti IVIg che non contengano questi eccipienti. Plitagamma non contiene saccarosio, maltosio o glucosio.

Sindrome da Meningite Asettica (AMS)

La meningite asettica è stata segnalata in associazione al trattamento con IVIg. La sindrome di solito inizia entro un periodo che va dadiverse ore a 2 giorni dopo il trattamento con IVIg. Gli studi sul liquido cerebro-spinale (LCS) sono spesso positivi con pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm³, prevalentemente della serie granulocitaria e livelli elevati di proteine, fino a diverse centinaia di mg/dl.

L’AMS può verificarsi più frequentemente in associazione con trattamenti con alte dosi (2 g/kg) di IVIg.

I pazienti che manifestano tali segni e sintomi devono essere sottoposti a un esame neurologico approfondito, comprendente studi del LCS, per escludere altre cause di meningite.

L’interruzione del trattamento con IVIg ha portato a remissione di AMS entro alcuni giorni senza postumi.

Anemia emolitica

I prodotti IVIg possono contenere anticorpi gruppo sanguigno-specifici che possono agire da emolisine ed indurre in vivo il rivestimento dei globuli rossi con immunoglobuline, causando una reazione antiglobulinica diretta positiva (test di Coombs) e, raramente, emolisi. L’anemia emolitica si può sviluppare in seguito a terapia con IVIg a causa dell’aumentato sequestro di globuli rossi. I soggetti che ricevono IVIg devono essere monitorati per segni clinici e sintomi di emolisi (vedere paragrafo 4.8).

Neutropenia/Leucopenia

Una riduzione transitoria della conta dei neutrofili e/o episodi di neutropenia, talvolta gravi, sono stati segnalati dopo il trattamento con IVIg. Ciò si verifica in genere entro alcune ore o giorni dopo la somministrazione di IVIg e si risolve spontaneamente entro 7-14 giorni.

Danno polmonare acuto associato alla trasfusione (TRALI)

Nei pazienti trattati con IVIg, vi sono state alcune segnalazioni di edema polmonare acuto non cardiogeno [danno polmonare acuto associato alla trasfusione (TRALI)]. TRALI è caratterizzato da ipossia severa, dispnea, tachipnea, cianosi, febbre e ipotensione. I sintomi di TRALI si sviluppano tipicamente durante la trasfusione o entro le 6 ore successive, spesso entro 1-2 ore. Pertanto, i pazienti trattati con IVIg devono essere monitorati e l’infusione di IVIg deve essere interrotta immediatamente in caso di reazioni avverse polmonari. TRALI è una condizione clinica potenzialmente letale, che richiede una gestione immediata in unità di terapia intensiva.

Interferenza con test sierologici

Dopo la somministrazione di immunoglobulina, il transitorio incremento dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può condurre a risultati falsi positivi nei test sierologici.

La trasmissione passiva di anticorpi verso antigeni eritrocitari, ad esempio A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per anticorpi eritrocitari, ad esempio il test diretto dell’antiglobulina (DAT, test diretto di Coombs).

Agenti trasmissibili

Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei lotti di plasma per individuare la presenza di marker d’infezione e l’inclusione di passaggi produttivi efficaci per l’inattivazione/rimozione di virus. Nonostante ciò, quando sono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere un agente infettivo non può essere completamente esclusa. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti ed altri agenti patogeni.

Le misure messe in atto sono considerate efficaci per virus capsulati come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV), e per virus non capsulati, come il virus dell’epatite A (HAV) e il parvovirus B19.

Esiste una rassicurante esperienza clinica in merito alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline e si ritiene anche che il contenuto anticorpale dia un importante contributo alla sicurezza virale.

È fortemente raccomandato che, ogni qualvolta sia somministrato Plitagamma ad un paziente, il nome ed il numero di lotto del prodotto siano registrati per mantenere un legame tra il paziente ed il lotto del prodotto.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 7,4 mg di sodio per 100 ml,

equivalente a 0,37% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Contenuto di Sorbitolo

Un ml di questo medicinale contiene 50 mg di sorbitolo.

Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale, in quanto i medicinali contenenti sorbitolo/fruttosio somministrati per via endovenosa possono mettere in pericolo la vita di questi pazienti.

Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicinale.

Nei bambini con meno di 2 anni di età può non essere ancora diagnosticata l'intolleranza ereditaria al fruttosio. Plitagamma è controindicato nei bambini di età inferiore ai 2 anni.

In caso di somministrazione accidentale e sospetta intolleranza al fruttosio, la somministrazione deve essere immediatamente sospesa, la normale glicemia deve essere ristabilita e la funzione degli organi deve essere stabilizzata tramite terapia intensiva.

Non si prevedono interferenze con la determinazione della glicemia. Popolazione pediatrica

Quando si somministra Plitagamma a pazienti pediatrici (> 2 anni), si raccomanda di eseguire il monitoraggio dei parametri vitali del paziente.

Vaccini con virus vivi attenuati

La somministrazione di immunoglobulina può compromettere per un periodo minimo di 6 settimane e un periodo massimo di 3 mesi l’efficacia di vaccini con virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo medicinale, deve trascorrere un periodo di 3 mesi prima di sottoporsi a vaccinazione con virus vivi attenuati. In caso di morbillo, tale compromissione può persistere fino ad 1 anno. Pertanto è necessario controllare lo stato degli anticorpi nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo.

Diuretici dell’ansa

Evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa. Popolazione pediatrica

Le interazioni elencate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Gravidanza

La sicurezza di questo medicinale in gravidanza non è stata stabilita in studi clinici controllati e pertanto deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza. È stato dimostrato che le IVIg attraversano la placenta, in misura maggiore durante il terzo trimestre.

L’esperienza clinica con immunoglobuline suggerisce che non sono prevedibili effetti nocivi sul decorso della gravidanza o sul feto e il neonato.

Allattamento

La sicurezza di questo medicinale nelle madri che allattano al seno non è stata stabilita in studi clinici controllati e pertanto deve essere somministrato con cautela alle madri che allattano al seno. Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno umano. Non si ritiene che possano causare effetti negativi su neonati/lattanti.

Fertilità

L’esperienza clinica con immunoglobuline suggerisce che non ci sono effetti dannosi sulla fertilità.

La capacità di guidare e usare macchinari può essere compromessa da alcune reazioni avverse associate all’uso di Plitagamma. I pazienti che hanno manifestato reazioni avverse durante il trattamento dovranno attendere che tali reazioni terminino prima di guidare o usare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse causate dalle immunoglobuline umane normali (in ordine di frequenza decrescente) comprendono (vedere anche paragrafo 4.4):

• brividi, cefalea, capogiri, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e moderata lombalgia

• reazioni emolitiche reversibili, specialmente nei pazienti che possiedono gruppi sanguigni A, B, e AB e (raramente) anemia emolitica che richiede una trasfusione

• (raramente) un brusco abbassamento della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità ad una precedente somministrazione

• (raramente) reazioni cutanee transitorie (compreso il lupus eritematoso cutaneo - frequenza non nota)

• (molto raramente) reazioni tromboemboliche quali infarto del miocardio, ictus, embolia polmonare, trombosi venose profonde

• casi di meningite asettica reversibile

• casi di aumento del livello sierico di creatinina e/o comparsa di insufficienza renale acuta

• casi di danno polmonare acuto associato alla trasfusione (TRALI)

Per informazioni sulla sicurezza riguardo gli agenti trasmissibili, vedere il paragrafo 4.4. Tabella degli eventi avversi

La tabella presentata di seguito è in accordo alla Classificazione MedDRA per sistemi e organi (SOC e Preferred Term Level).

Le frequenze sono state determinate secondo la seguente convenzione:

- molto comune (≥1/10)

- comune (≥1/100, <1/10)

- non comune (≥1/1.000, <1/100)

- raro (≥1/10.000, <1/1.000)

- molto raro (<1/10.000)

- non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Fonte del database della sicurezza derivante da studi clinici in un totale di 94 pazienti (per un totale di 1183 infusioni) esposti a un prodotto a base di immunoglobulina umana normale endovenosa, che ha la stessa forma farmaceutica, composizione quali-quantitativa (e processo produttivo) di Plitagamma

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nel corso dell’esperienza post-commercializzazione sono stati riportati anche i seguenti eventi avversi con frequenza non nota: dispnea, dolore toracico, malessere.

Popolazione pediatrica

Sono stati valutati i risultati di sicurezza per i 29 pazienti pediatrici (quelli ≤ 17 anni) inclusi negli studi nella Sindrome da Immunodeficienza Primaria (PID). È stato osservato che la percentuale di cefalea, piressia, tachicardia e ipotensione nei bambini è più elevata rispetto a quella rilevata negli adulti. La valutazione dei parametri vitali negli studi clinici condotti con un prodotto a base di immunoglobulina umana normale endovenosa, che ha la stessa forma farmaceutica, composizione quali-quantitativa (e processo produttivo) di Plitagamma, nella popolazione pediatrica non ha indicato alcun pattern di alterazioni clinicamente rilevanti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite , Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Il sovradosaggio può portare al sovraccarico idrico e all’iperviscosità, particolarmente nei pazienti a rischio, inclusi bambini, i pazienti anziani o pazienti con compromissione cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Informazioni sul sovradosaggio nei bambini non sono state stabilite con Plitagamma. Tuttavia, come nella popolazione adulta, il sovradosaggio può portare al sovraccarico idrico e all’iperviscosità, come con qualsiasi altra immunoglobulina endovenosa.