CICLOFOSFAMIDE SEACROSS 500 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE

La ciclofosfamide può essere utilizzata da sola o in combinazione con altri agenti chemioterapici, a seconda dell'indicazione. CICLOFOSFAMIDE SEACROSS è indicato nel trattamento di:

• Leucemia linfocitica cronica (CLL),

• Leucemia linfocitica acuta (ALL),

• Come condizionamento per un trapianto di midollo osseo, nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta, della leucemia mielogena cronica e della leucemia mielogena acuta in combinazione con irradiazione dell’intero corpo o busulfano,

• linfoma di Hodgkin, linfoma non-Hodgkin e mieloma multiplo,

• carcinoma ovarico e mammario metastatico,

• trattamento adiuvante del carcinoma mammario,

• sarcoma di Ewing,

• cancro del polmone a piccole cellule,

• neuroblastoma avanzato o metastatico,

• malattie autoimmuni potenzialmente letali: forme gravi e progressive di nefrite lupica e granulomatosi di Wegener.

CICLOFOSFAMIDE SEACROSS deve essere utilizzato esclusivamente da medici esperti nell’impiego della chemioterapia oncologica. CICLOFOSFAMIDE SEACROSS deve essere somministrato solo se esistono strutture per il monitoraggio regolare dei parametri clinici, biochimici ed ematologici prima, durante e dopo la somministrazione e sotto la direzione di un servizio oncologico specializzato.

Posologia

Il dosaggio deve essere personalizzato. Dosi e durata del trattamento e/o degli intervalli di trattamento dipendono dall'indicazione terapeutica, dallo schema di una terapia in combinazione, dallo stato generale di salute del paziente e dalla funzionalità degli organi e dai risultati del monitoraggio di laboratorio (in particolare, il monitoraggio delle cellule ematiche).

In combinazione con altri citostatici di tossicità simile, può rendersi necessaria una riduzione della dose o un’estensione degli intervalli liberi da terapia.

L’uso di agenti stimolanti l’ematopoiesi (fattori stimolanti le colonie e agenti stimolanti l’eritropoiesi) può essere preso in considerazione per ridurre il rischio di complicanze mielosoppressive e/o facilitare l’erogazione della dose prevista.

Prima, durante e immediatamente dopo la somministrazione devono essere ingerite o infuse quantità adeguate di liquido per forzare la diuresi al fine di ridurre il rischio di tossicità per le vie urinarie. Pertanto, CICLOFOSFAMIDE SEACROSS deve essere somministrato al mattino. Si veda paragrafo 4.4.

Ricade sotto la responsabilità del medico decidere in merito all'uso della ciclofosfamide in base alle linee guida per il trattamento operativo.

Le dosi che seguono possono essere considerate linee guida generali:

Tumori ematologici e solidi

1. Per trattamento giornaliero:

   3 – 6 mg/kg di peso corporeo (= 120 – 240 mg/m² di superficie corporea), iniettati per via endovenosa,

2. Per trattamento intermittente:

   10 – 15 mg/kg di peso corporeo (= 400 – 600 mg/m² di superficie corporea), iniettato per via endovenosa, con intervalli senza terapia di 2-5 giorni.

3. Per trattamento intermittente a dose elevata:

20 – 40 mg/kg di peso corporeo (= 800 – 1600 mg/m² di superficie corporea), iniettato per via endovenosa, con intervalli senza terapia di 21-28 giorni.

Come preparazione per un trapianto di midollo osseo

2 giorni 60 mg/kg o 4 giorni 50 mg/kg di peso corporeo iniettato per via endovenosa.

Se si applica un regime di busulfano-ciclofosfamide (Bu/Cy), la prima dose di ciclofosfamide deve essere somministrata almeno 24 ore dopo l’ultima dose di busulfano (si vedano paragrafi 4.4 e 4.5).

Malattie autoimmuni

Al mese 500 – 1000 mg/m² di superficie corporea.

Pazienti con compromissione epatica

Una grave compromissione epatica può essere associata a una ridotta attivazione della ciclofosfamide. Ciò può alterare l’efficacia del trattamento con ciclofosfamide e deve essere tenuto in considerazione quando si seleziona la dose e si interpreta la risposta alla dose selezionata. (Si veda paragrafo 4.4). La dose deve essere ridotta in pazienti con grave compromissione epatica.

Pazienti con compromissione renale

In pazienti con compromissione renale, in particolare nei pazienti con compromissione renale grave, una riduzione dell'escrezione renale può determinare un aumento dei livelli plasmatici di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti. Ciò può comportare un aumento della tossicità e deve essere tenuto in considerazione nel determinare il dosaggio in tali pazienti. (Si veda paragrafo 4.4). Si raccomanda una riduzione della dose del 50% per una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 10 ml/minuto.

La ciclofosfamide e i suoi metaboliti sono dializzabili, anche se possono esserci differenze nella clearance a seconda del sistema di dialisi utilizzato. Nei pazienti che necessitano di dialisi, si deve prendere in considerazione l’uso di un intervallo coerente tra somministrazione di ciclofosfamide e dialisi. Si veda paragrafo 4.4.

Anziani

In pazienti anziani, il monitoraggio della tossicità e la necessità di aggiustamento della dose devono riflettere la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale, cardiaca o di altri organi, nonché le malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche in questa popolazione.

Popolazione pediatrica

La ciclofosfamide è stata somministrata a bambini. Il profilo di sicurezza della ciclofosfamide in pazienti pediatrici è simile a quello della popolazione adulta.

Modifica della dose dovuta a mielosoppressione

Durante il trattamento con ciclofosfamide si deve eseguire regolarmente una conta dei leucociti e delle piastrine.

Si consiglia di regolare la dose, se necessario, se si manifestano segni di mielosoppressione.

Fare riferimento alla tabella che segue. Anche i sedimenti urinari devono essere controllati regolarmente per rilevare la presenza di eritrociti.

Nella terapia in combinazione possono essere prese in considerazione ulteriori riduzioni della dose. Metodo di somministrazione

La ciclofosfamide è inerte fino a quando non viene attivata dagli enzimi nel fegato. Tuttavia, come per tutti gli agenti citotossici, si raccomanda che la ricostituzione venga eseguita da personale addestrato, in un’area designata

Precauzioni da adottare prima di manipolare o somministrare il prodotto

Chi manipola la preparazione deve indossare guanti protettivi. Prestare attenzione a non spruzzare materiale negli occhi. Il materiale non deve essere maneggiato da donne incinte o che stano allattando.

La scelta del solvente per ricostituire il CICLOFOSFAMIDE SEACROSS contenente ciclofosfamide dipende dalla via di somministrazione da utilizzare.

Infusione:

Se la soluzione deve essere utilizzata per infusione endovenosa, CICLOFOSFAMIDE SEACROSS (contenente ciclofosfamide) va ricostituito aggiungendo acqua sterile per iniezione o soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione.

Prima dell’infusione, il CICLOFOSFAMIDE SEACROSS ricostituito deve essere ulteriormente diluito in

una soluzione di glucosio al 5% o cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione.

Iniezione diretta:

Se la soluzione deve essere utilizzata per iniezione diretta, il CICLOFOSFAMIDE SEACROSS (contenente ciclofosfamide) va ricostituito aggiungendo una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Si noti che solo CICLOFOSFAMIDE SEACROSS ricostituito in soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione è adatto per l’iniezione in bolo.

Il CICLOFOSFAMIDE SEACROSS (contenente ciclofosfamide) ricostituito in acqua è ipotonico e non deve essere iniettato direttamente.

Uso endovenoso

La somministrazione endovenosa deve essere preferibilmente effettuata come infusione.

Per ridurre la probabilità di reazioni avverse che sembrano dipendere dalla velocità di somministrazione (ad esempio gonfiore facciale, cefalea, congestione nasale, bruciore del cuoio capelluto), la ciclofosfamide deve essere iniettata o infusa molto lentamente. La durata dell'infusione (da 30 minuti a 2 ore) deve essere adeguata al volume e al tipo di fluido vettore da infondere.

Per istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione di CICLOFOSFAMIDE SEACROSS prima della somministrazione, si veda il paragrafo 6.6.

CICLOFOSFAMIDE SEACROSS è controindicato in pazienti con:

• ipersensibilità alla ciclofosfamide, a uno qualsiasi dei suoi metaboliti

• infezioni acute;

• aplasia del midollo osseo o depressione del midollo osseo prima del trattamento,

• infezione delle vie urinarie;

• tossicità uroteliale acuta da chemioterapia citotossica o radioterapia;

• ostruzione del deflusso urinario

• allattamento al seno (si veda paragrafo 4.6)

  La ciclofosfamide non deve essere utilizzata nella gestione di malattie non maligne, a eccezione dell’immunosoppressione in situazioni di pericolo di vita.

ATTENZIONE:

Reazioni anafilattiche, sensibilità incrociata con altri agenti alchilanti

Sono state segnalate reazioni anafilattiche, anche con esiti fatali, in associazione con la ciclofosfamide. È stata segnalata una possibile sensibilità crociata con altri agenti alchilanti.

Mielosoppressione, immunosoppressione, infezioni

Il trattamento con ciclofosfamide può causare mielosoppressione (anemia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia) e una significativa soppressione delle risposte immunitarie, il che può dar luogo a infezioni gravi e talvolta fatali, sepsi e shock settico. Le infezioni segnalate con ciclofosfamide includono polmoniti e anche altre infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie.

Possono riattivarsi infezioni latenti. La riattivazione è stata segnalata per varie infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie.

Le infezioni che si verificano durante il trattamento con ciclofosfamide, compresa la neutropenia febbrile, devono essere trattate in modo appropriato. La profilassi antimicrobica può essere indicata in alcuni casi di neutropenia (a discrezione del medico curante). In caso di neutropenia febbrile devono essere somministrati antibiotici e/o antimicotici. La ciclofosfamide deve essere somministrata con la necessaria cautela (o per nulla) in pazienti con grave compromissione funzionale del midollo osseo e in pazienti con immunosoppressione severa.

Durante il trattamento, è necessario un monitoraggio ematologico accurato per tutti i pazienti. I parametri ematologici devono essere controllati prima di ogni somministrazione e regolarmente durante il trattamento. Può essere necessario un monitoraggio più frequente se la conta dei leucociti scende al di sotto di 3000 cellule/microlitro (cellule/mm³).

Si raccomanda di regolare la dose a motivo della mielosoppressione (si veda paragrafo 4.2)

A meno che non sia essenziale, la ciclofosfamide non deve essere somministrata a pazienti con conta leucocitaria inferiore a 2500 cellule/microlitro (cellule/ mm³ e/o conta piastrinica inferiore a 50.000 cellule/microlitro (cellule/mm³).

In linea di principio, la diminuzione della conta delle cellule ematiche periferiche e dei trombociti e il tempo necessario per il recupero possono accentuarsi con l’aumento delle dosi di ciclofosfamide.

I nadir della riduzione della conta dei leucociti e della conta delle piastrine vengono solitamente raggiunti nelle settimane 1 e 2 del trattamento. Il midollo osseo si riprende relativamente in fretta e i livelli di conta delle cellule ematiche periferiche si normalizzano, solitamente, dopo circa 20 giorni.

Il trattamento con ciclofosfamide può non essere indicato, o deve essere interrotto, o la dose ridotta, nei pazienti che hanno o sviluppano un’infezione grave,

Va prevista una grave mielosoppressione, in particolare in pazienti pre-trattati con chemioterapia e/o radioterapia concomitante.

Tossicità renale e delle vie urinarie

Con la terapia con ciclofosfamide sono state segnalate cistite emorragica, pielite, ureterite ed ematuria. Possono svilupparsi ulcerazione/necrosi vescicale, fibrosi/contrattura e cancro secondario.

L’urotossicità può richiedere l’interruzione del trattamento. Sono stati segnalati casi di urotossicità con esiti fatali.

L’urotossicità può verificarsi con l'uso a breve e a lungo termine di ciclofosfamide. È stata segnalata cistite emorragica dopo somministrazione di singole dosi di ciclofosfamide. La cistectomia può rendersi necessaria a causa di fibrosi, sanguinamento o neoplasia maligna secondaria. Il trattamento pregresso o concomitante con radiazioni o busulfano può aumentare il rischio di cistite emorragica indotta da ciclofosfamide. La cistite è, in generale, inizialmente abatterica. Può seguire una colonizzazione batterica secondaria.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario escludere o correggere eventuali ostruzioni delle vie urinarie. Si veda paragrafo 4.3. I sedimenti urinari devono essere controllati regolarmente per rilevare la presenza di eritrociti e altri segni di uro/nefrotossicità. Un trattamento adeguato con Mesna e/o una forte idratazione per forzare la diuresi possono ridurre notevolmente la frequenza e la gravità della tossicità vescicale. È importante assicurarsi che i pazienti svuotino la vescica a intervalli regolari. L'ematuria si risolve in genere pochi giorni dopo l'interruzione del trattamento con ciclofosfamide, ma può persistere. La cistite emorragica grave di solito impone un’interruzione del trattamento con ciclofosfamide.

La ciclofosfamide è stata anche associata a nefrotossicità, compresa la necrosi tubulare renale.

In associazione alla somministrazione di ciclofosfamide sono state segnalate iponatriemia associata a un aumento dell’acqua totale, intossicazione acuta da acqua e una sindrome simile alla SIADH (sindrome di secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico). Sono stati segnalati esiti fatali.

Cardiotossicità, uso in pazienti con malattia cardiaca

Con la terapia con ciclofosfamide sono state segnalate miocarditi e miopericarditi, che possono essere accompagnate da un significativo versamento pericardico e tamponamento cardiaco, e che hanno portato a insufficienza cardiaca congestizia grave, talvolta fatale. L’esame istopatologico ha mostrato principalmente miocardite emorragica. È stato segnalato emopericardio secondario a miocardite emorragica e necrosi miocardica. È stata segnalata tossicità cardiaca acuta con dosi singole di almeno 20 mg/kg di ciclofosfamide.

In seguito all'esposizione a regimi di trattamento che includevano la ciclofosfamide sono state segnalate aritmie sopraventricolari (tra cui fibrillazione atriale e flutter) e aritmie ventricolari (tra cui un severo prolungamento del QT associato a tachiaritmia ventricolare) in pazienti con e senza altri segni di cardiotossicità.

Il rischio di cardiotossicità da ciclofosfamide in seguito a trattamento con ciclofosfamide può, ad esempio, essere aumentato dopo dosi elevate di ciclofosfamide in pazienti in età avanzata e in pazienti con precedente radioterapia della regione cardiaca e/o trattamento precedente o concomitante con altri agenti cardiotossici. Si veda paragrafo 4.5.

È necessario usare particolare cautela in pazienti con fattori di rischio per la cardiotossicità e in pazienti con una preesistente malattia cardiaca.

Tossicità polmonare

Sono state segnalate polmonite e fibrosi polmonare durante e dopo il trattamento con ciclofosfamide. Sono anche state segnalate malattia polmonare veno-occlusiva e altre forme di tossicità polmonare. È stata segnalata tossicità polmonare che ha portato a insufficienza respiratoria. Anche se l’incidenza della tossicità polmonare associata alla ciclofosfamide è bassa, la prognosi per i pazienti che ne sono affetti è infausta. L’insorgenza tardiva di polmonite (più di 6 mesi dopo l’inizio della ciclofosfamide) sembra essere associata a una mortalità particolarmente elevata. La polmonite può svilupparsi anche anni dopo il trattamento con ciclofosfamide.

Dopo una singola dose di ciclofosfamide è stata segnalata tossicità polmonare acuta.

Neoplasie maligne secondarie

Come per tutte le terapie citotossiche, il trattamento con ciclofosfamide comporta il rischio di tumori secondari e di loro precursori come sequele.

Il rischio di cancro delle vie urinarie, come pure il rischio di alterazioni mielodisplastiche, in parte progredenti a leucemie acute, sono aumentati. Altre neoplasie maligne segnalate dopo l'uso di ciclofosfamide o regimi con ciclofosfamide includono linfomi, cancro della tiroide e sarcomi.

In alcuni casi, la seconda neoplasia maligna si è sviluppata diversi anni dopo la sospensione del trattamento con ciclofosfamide. Sono stati anche segnalati casi di malignità dopo esposizione in utero.

Il rischio di cancro della vescica può essere notevolmente ridotto dalla profilassi della cistite emorragica.

Malattia veno-occlusiva epatica

La malattia veno-occlusiva epatica (VOLD) è stata riferita in pazienti trattati con ciclofosfamide, principalmente in pazienti in terapia citoriduttiva in preparazione al trapianto di midollo osseo in combinazione con irradiazione corporea totale, busulfano o altri agenti (si veda paragrafo 4.5). Dopo terapia citoriduttiva, la sindrome clinica si sviluppa in genere da 1 a 2 settimane dopo il trapianto ed è caratterizzata da un improvviso aumento di peso, epatomegalia dolorosa, ascite e iperbilirubinemia/ittero. Tuttavia, è stato segnalato che la VOLD si sviluppa gradualmente anche in pazienti che ricevono dosi immunosoppressive a basso dosaggio a lungo termine di ciclofosfamide.

Come complicazione di VOLD, possono svilupparsi sindrome epatorenale e insufficienza multiorgano. È stato segnalato un esito fatale di VOLD associato a ciclofosfamide. I fattori di rischio che predispongono un paziente allo sviluppo di VOLD includono disturbi preesistenti della funzionalità epatica, una precedente radioterapia dell’addome e un basso punteggio di performance.

È stato segnalato che l'incidenza di VOLD si riduce se si osserva un intervallo di tempo di almeno 24 ore tra l’ultima somministrazione di busulfano e la prima somministrazione di ciclofosfamide (si vedano paragrafi 4.2 e 4.5).

Genotossicità

La ciclofosfamide è genotossica e mutagena, sia nelle cellule somatiche che nelle cellule germinali maschili e femminili. Pertanto, le donne non devono rimanere incinte e gli uomini non devono avere figli durante la terapia con ciclofosfamide.

Le donne non devono rimanere incinte durante il trattamento e per un periodo di 6 mesi dopo l'interruzione della terapia.

Gli uomini non devono avere figli durante il trattamento e per un periodo di 3 mesi dopo l'interruzione della terapia.

I dati su animali indicano che l'esposizione degli ovociti durante lo sviluppo follicolare può comportare una diminuzione del tasso di impianti e gravidanze vitali, e un aumento del rischio di malformazioni. Questo effetto deve essere tenuto in considerazione in caso di fecondazione prevista o di gravidanza dopo interruzione di terapia con ciclofosfamide. La durata esatta dello sviluppo follicolare nell’uomo non è nota, ma può essere superiore a 12 mesi. Le donne e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante questi periodi di tempo (si veda paragrafo 4.6.).

Fertilità

La ciclofosfamide interferisce con l’ovogenesi e la spermatogenesi. Può causare sterilità in entrambi i sessi.

Gli uomini trattati con ciclofosfamide devono essere informati sulla conservazione dello sperma prima del trattamento (si veda paragrafo 4.6).

Compromissione della guarigione di ferite

La ciclofosfamide può interferire con la normale guarigione delle ferite.

PRECAUZIONI

Alopecia

È stata segnalata alopecia, che può verificarsi più comunemente con l’aumento delle dosi. L’alopecia può progredire fino alla calvizie. Ci si può aspettare che i capelli ricrescano dopo il trattamento con il farmaco o anche durante il trattamento farmacologico continuato, anche se possono essere diversi per consistenza o colore.

Nausea e vomito

La somministrazione di ciclofosfamide può causare nausea e vomito. Si prendano in considerazione le attuali linee guida sull’uso di antiemetici per la prevenzione e il miglioramento della nausea e del vomito.

Il consumo di alcol può aumentare il vomito e la nausea indotti dalla ciclofosfamide.

Stomatite

La somministrazione di ciclofosfamide può causare stomatite (mucosite orale). Si prendano in considerazione le attuali linee guida sulle misure di prevenzione e miglioramento della stomatite.

Somministrazione paravenosa

L’effetto citostatico della ciclofosfamide si verifica dopo la sua attivazione, che avviene principalmente nel fegato. Pertanto, il rischio di lesioni tissutali dovute a somministrazione paravenosa accidentale è basso.

In caso di somministrazione paravenosa accidentale di ciclofosfamide, l'infusione deve essere interrotta immediatamente, la soluzione extravascolare di ciclofosfamide deve essere aspirata con la cannula in posizione e devono essere adottate altre misure appropriate. L’area deve essere successivamente risciacquata con soluzione fisiologica salina e il braccio o la gamba devono riposare.

Uso in pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, in particolare nei pazienti con compromissione renale grave, una diminuita escrezione renale può determinare un aumento dei livelli plasmatici di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti. Ciò può comportare un aumento della tossicità, il che deve essere tenuto in considerazione nel determinare il dosaggio in tali pazienti. Si veda paragrafo 4.2.

Uso in pazienti con compromissione epatica

Una grave compromissione epatica può essere associata a un effetto ridotto della ciclofosfamide. Ciò può alterare negativamente l’efficacia del trattamento con ciclofosfamide e deve essere tenuto in considerazione quando si seleziona la dose e si interpreta la risposta alla dose selezionata. Si veda paragrafo 4.2. Dato l’effetto porfirogeno della ciclofosfamide, i pazienti con porfiria acuta devono essere trattati con cautela.

Uso in pazienti adrenalectomizzati

I pazienti con insufficienza surrenalica possono necessitare di un aumento della dose sostitutiva di corticoidi se esposti a stress da tossicità dovuta a citostatici, compresa la ciclofosfamide.

Uso in pazienti con diabete mellito

Si raccomanda cautela anche nei pazienti con diabete mellito, poiché la ciclofosfamide può interagire con l'insulina e altri agenti ipoglicemizzanti (si veda anche paragrafo 4.5).

Uso in pazienti recentemente sottoposti a intervento chirurgico

In generale, i citostatici (tra cui la ciclofosfamide) non devono essere somministrati a pazienti che abbiano subito un intervento chirurgico meno di 10 giorni prima.

La ciclofosfamide è inattiva, ma viene metabolizzata nel fegato, principalmente da CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 e 3A4, in due metaboliti attivi.

La co-somministrazione programmata o la somministrazione sequenziale di altre sostanze o trattamenti con ciclofosfamide che potrebbero aumentare la probabilità o la gravità degli effetti tossici (mediante interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche) richiede un’attenta valutazione individuale dei benefici e dei rischi prospettati.

I pazienti che ricevono tali combinazioni devono essere monitorati attentamente per individuare eventuali segni di tossicità al fine di consentire un intervento tempestivo. I pazienti trattati con ciclofosfamide e agenti che ne riducono l'attivazione devono essere monitorati per una potenziale riduzione dell’efficacia terapeutica e la necessità di aggiustare la dose.

Interazioni che influiscono negativamente sulla farmacocinetica della ciclofosfamide e dei suoi metaboliti

• Una ridotta attivazione della ciclofosfamide può alterare l'efficacia del trattamento con ciclofosfamide. Le sostanze che ritardano l'attivazione della ciclofosfamide comprendono:

  • Aprepitant

  • Bupropione

  • Busulfano: è stata segnalata una diminuzione dell’eliminazione della ciclofosfamide con emivita prolungata in pazienti che hanno ricevuto ciclofosfamide ad alte dosi meno di 24 ore dopo busulfano ad alte dosi. È stata segnalata una maggiore incidenza di malattia veno-occlusiva epatica e di mucosite con somministrazione concomitante (si vedano paragrafi 4.2 e 4.4).

  • Ciprofloxacina: se somministrata prima del trattamento con ciclofosfamide (per il condizionamento in previsione del trapianto di midollo osseo), la ciprofloxacina può causare regressione della malattia sottostante.

  • Cloramfenicolo

  • Antimicotici azolici (fluconazolo, itraconazolo): È noto che gli antimicotici azolici inibiscono gli enzimi del citocromo P450. In combinazione con itraconazolo è stato segnalato un aumento delle quantità di prodotti di degradazione tossici della ciclofosfamide.

  • Inibitori del CYP2B6 e del CYP3A4 (nevirapin, ritonavir): la somministrazione concomitante può ridurre l’efficacia della ciclofosfamide.

  • Prasugrel

  • Sulfonamidi, ad esempio sulfadiazina, sulfametossazolo e sulfapiridina.

  • Tiotepa: una forte inibizione della bioattivazione della ciclofosfamide da parte del tiotepa nei regimi chemioterapici ad alto dosaggio è stata riportata quando il tiotepa è stato somministrato 1 ora prima della ciclofosfamide.

  • Ondansetron: Vi sono state segnalazioni di interazione farmacocinetica tra ondansetron e ciclofosfamide a dose elevata con conseguente riduzione dell’AUC della ciclofosfamide.

  • Pompelmo (frutto o succo), rifampicina, erba di San Giovanni: La somministrazione concomitante con inibitori o induttori del CYP3A4 può ridurre l’efficacia o aumentare la tossicità della ciclofosfamide.

• Un aumento della concentrazione di metaboliti citotossici può verificarsi con:

  • Allopurinolo: è stato segnalato un aumento di soppressione del midollo osseo.

  • Azatioprina: aumento del rischio di epatotossicità (necrosi epatica).

  • Idrato di cloralio

  • Cimetidina

  • Disulfiram

  • Gliceraldeide

  • Inibitori della proteasi: l’uso concomitante di inibitori della proteasi può aumentare la concentrazione di metaboliti citotossici. L’uso di regimi basati su inibitore della proteasi è risultato

    essere associato a una maggiore incidenza di infezioni e neutropenia nei pazienti trattati con ciclofosfamide, doxorubicina e etoposide (CDE) rispetto all’uso di un regime basato su NNRTI. Nella terapia combinata di ciclofosfamide (CDE) e saquinavir è stata segnalata un’aumentata incidenza di mucosite.

  • Induttori di enzimi microsomiali epatici ed extraepatici umani (ad esempio, enzimi del citocromo P450): Il potenziale di induzione degli enzimi microsomiali epatici ed extraepatici deve essere considerato in caso di trattamento pregresso o concomitante con sostanze note per indurre un aumento dell’attività di enzimi, quali rifampicina, fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni, benzodiazepine e corticosteroidi.

  • Dabrafenib

    Interazioni farmacodinamiche e interazioni dal meccanismo sconosciuto che influenzano l’uso della ciclofosfamide

    L’uso combinato o sequenziale di ciclofosfamide e altri agenti con tossicità simili può causare effetti tossici combinati (aumentati).

• Un aumento dell’ematotossicità e/o dell’immunosoppressione può derivare da un effetto combinato di ciclofosfamide e, per esempio

  • ACE-inibitori: Gli ACE-inibitori possono causare leucopenia.

  • Natalizumab

  • Paclitaxel: È stato segnalato un aumento dell’ematotossicità quando la ciclofosfamide è stata somministrata dopo infusione di paclitaxel.

  • Diuretici tiazidici (ad esempio idroclorotiazide): È stato segnalato un aumento di soppressione del midollo osseo.

  • Zidovudina

  • Clozapina

• Un aumento della cardiotossicità può derivare da un effetto combinato di ciclofosfamide e, per esempio

  • Antracicline

  • Mitomicina

  • Citarabina

  • Pentostatina

  • Radioterapia della regione cardiaca o irradiazione del corpo intero in combinazione con alte dosi di ciclofosfamide

  • Trastuzumab

• Un aumento della tossicità polmonare può derivare da un effetto combinato di ciclofosfamide e, ad esempio

  • Amiodarone

  • G-CSF, GM-CSF (fattore stimolante colonie granulociti, fattore di stimolazione delle colonie di granulociti macrofagi): le segnalazioni suggeriscono un aumento del rischio di tossicità polmonare in pazienti trattati con chemioterapia citotossica che include ciclofosfamide e G-CSF o GMCSF.

• Un aumento della nefrotossicità può derivare da un effetto combinato di ciclofosfamide e, ad esempio, di

  • Amfotericina B

  • Indometacina: è stata segnalata intossicazione acuta da acqua con uso concomitante di indometacina.

  Altre interazioni

• Alcol

  In animali portatori di tumore è stata osservata una ridotta attività antitumorale durante il consumo di etanolo (alcol) e la somministrazione concomitante di farmaci orali a basso dosaggio di ciclofosfamide. In alcuni pazienti, l’alcol può aumentare il vomito e la nausea indotti dalla ciclofosfamide.

• Etanercept

  Nei pazienti con granulomatosi di Wegener, l’aggiunta di etanercept al trattamento standard, comprendente la ciclofosfamide, è stata associata a una maggiore incidenza di neoplasie maligne solide non cutanee.

• Metronidazolo

  È stata segnalata encefalopatia acuta in un paziente che riceveva ciclofosfamide e metronidazolo. L’associazione causale non è chiara.

  In uno studio su animali, la combinazione di ciclofosfamide con metronidazolo è stata associata a un aumento della tossicità della ciclofosfamide.

• Tamoxifene

  L'uso concomitante di tamoxifene e chemioterapia può aumentare il rischio di complicanze tromboemboliche.

  Interazioni che influenzano la farmacocinetica e/o l’azione di altri farmaci

• Bupropione

  Il metabolismo della ciclofosfamide da parte del CYP2B6 può inibire il metabolismo del bupropione.

• Cumarine

  Nei pazienti riceventi warfarin e ciclofosfamide sono stati segnalati sia un aumento che una diminuzione degli effetti del warfarin.

• Ciclosporina

  In pazienti riceventi una combinazione di ciclofosfamide e ciclosporina sono state osservate concentrazioni sieriche più basse di ciclosporina rispetto ai pazienti riceventi solo ciclosporina. Questa interazione può determinare un aumento dell’incidenza della malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD).

• Miorilassanti depolarizzanti

  Il trattamento con ciclofosfamide provoca un’inibizione marcata e persistente dell'attività della colinesterasi. Con la concomitanza di miorilassanti depolarizzanti (ad es. succinilcolina, sussametonio) si può verificare apnea prolungata a causa della diminuzione del livello di pseudocolinesterasi. Se un paziente è stato trattato con ciclofosfamide entro 10 giorni dall’anestesia generale, l’anestesista deve essere avvertito.

• Digossina, β-acetildigossina

  Durante un trattamento citotossico concomitante è stato segnalato assorbimento alterato di compresse di digossina e β-acetildigossina

• Vaccini

  Gli effetti immunosoppressivi della ciclofosfamide possono ridurre la risposta alla vaccinazione. L’uso di vaccini vivi può condurre a infezioni indotte dal vaccino.

• Verapamil

  È stata segnalata un’alterazione dell’assorbimento intestinale del verapamil somministrato per via orale.

• Derivati della sulfonilurea

  I livelli di zucchero nel sangue possono scendere se si utilizzano contemporaneamente ciclofosfamide e derivati della sulfonilurea.

Donne in età fertile

Le ragazze trattate con ciclofosfamide durante la prepubertà generalmente sviluppano normalmente le caratteristiche sessuali secondarie e hanno mestruazioni regolari.

Le ragazze trattate con ciclofosfamide durante la prepubertà hanno successivamente concepito.

Le ragazze trattate con ciclofosfamide che hanno mantenuto la funzione ovarica dopo aver completato il trattamento sono a maggior rischio di sviluppare menopausa prematura (cessazione delle mestruazioni prima dei 40 anni di età)

Contraccezione in maschi e femmine

Le donne non devono rimanere incinte durante il trattamento e per un periodo di 6 mesi dopo l'interruzione della terapia.

Gli uomini non devono avere figli durante il trattamento e per un periodo di 3 mesi dopo l'interruzione della terapia.

Le donne e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante questi periodi di tempo.

Gravidanza

I dati relativi all’uso della ciclofosfamide in donne gravide sono molto limitati. Ci sono segnalazioni di gravi aberrazioni congenite multiple dopo l’uso durante il primo trimestre.

Studi su animali hanno dimostrato teratogenicità e altra tossicità riproduttiva (si veda paragrafo 5.3). Tenuto conto dei dati ricavati dalle relazioni sui casi umani, dagli studi sugli animali e del meccanismo d’azione della ciclofosfamide, il suo uso durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre, è sconsigliato.

In ogni singolo caso, il potenziale beneficio del trattamento deve essere soppesato rispetto al potenziale rischio per il feto.

Allattamento al seno

La ciclofosfamide viene escreta nel latte materno e può causare neutropenia, trombocitopenia, bassa emoglobina e diarrea nei bambini. La ciclofosfamide è controindicata durante l’allattamento al seno (si veda paragrafo 4.3).

Fertilità

La ciclofosfamide interferisce con l’ovogenesi e la spermatogenesi. Può causare sterilità in entrambi i sessi. Nelle donne la ciclofosfamide può causare amenorrea transitoria o permanente e nei ragazzi trattati con ciclofosfamide durante la prepubertà, oligospermia o azoospermia. Gli uomini trattati con ciclofosfamide possono sviluppare oligospermia o azoospermia. Prima del trattamento con ciclofosfamide, gli uomini devono essere informati della possibilità di conservare e mantenere vitale lo sperma raccolto prima del trattamento.

I pazienti sottoposti a trattamento con ciclofosfamide possono manifestare effetti indesiderati (tra cui nausea, vomito, vertigini, visione offuscata, compromissione della vista) che potrebbero influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La decisione di guidare o azionare macchinari deve essere presa su base individuale.

La frequenza delle reazioni avverse riportate nella tabella seguente deriva da trial clinici e dall'esperienza post- marketing e viene definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (> 1/100 a

<1/10), non comune (> 1/1.000 a <1/100), raro (> 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (< 1/10,000), non nota.

1. Aumento del rischio e della gravità di polmoniti (compresi esiti fatali), altre infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie; riattivazione di infezioni latenti, tra cui epatite virale, tubercolosi, virus JC con leucoencefalopatia multifocale progressiva (compresi esiti fatali), polmonite da pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongiloidosi, sepsi e shock settico (compresi esiti fatali).

2. Compresi esiti fatali

3. Tra cui leucemia mieloide acuta, leucemia promielocitica acuta

4. Manifestata come insufficienza midollare, pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi, granulocitopenia, trombocitopenia (complicata da sanguinamento), leucopenia, anemia

5. Manifestata come mielopatia, neuropatia periferica, polineuropatia, nevralgia, disestesia, ipoestesia, parestesia, tremore, disgeusia, ipogeusia, parosmia.

6. Manifestata come mal di testa, alterazione del funzionamento mentale, convulsioni e visione anomala, dalla sfocatura alla perdita della vista

7. Osservata in relazione a una reazione allergica

8. Compresi esiti fatali

9. Anche se l’incidenza della tossicità polmonare associata alla ciclofosfamide è bassa, la prognosi per i pazienti affetti è infausta.

10. Insufficienza epatica, encefalopatia epatica, ascite, epatomegalia, ittero, bilirubina ematica aumentata, enzimi epatici aumentati (ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT)

11. Può progredire fino alla calvizie

12. Dei palmi e dei talloni

13. Persistente

Nota:

Alcune complicanze come tromboembolismo, coagulazione intravascolare disseminata e sindrome emolitico- uremica possono verificarsi come conseguenza dei disturbi sottostanti, ma la frequenza di queste complicanze può aumentare a causa della chemioterapia con CICLOFOSFAMIDE SEACROSS.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravi conseguenze di sovradosaggio includono manifestazioni di tossicità dose-dipendenti come mielosoppressione, urotossicità, cardiotossicità (inclusa insufficienza cardiaca), malattia epatica veno- occlusiva e stomatite. Si veda paragrafo 4.4.

I pazienti che hanno ricevuto un sovradosaggio devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di tossicità e in particolare di ematotossicità.

Non esiste un antidoto specifico per un sovradosaggio di ciclofosfamide.

La ciclofosfamide e i suoi metaboliti sono dializzabili. Pertanto, l’emodialisi rapida è indicata nel trattamento di sovradosaggio o intossicazione suicidaria o accidentale.

Il sovradosaggio deve essere gestito con misure di supporto, compreso un trattamento appropriato e allo stato dell’arte per qualsiasi infezione concomitante, mielosoppressione o altra tossicità, qualora si verifichi.

La profilassi della cistite con Mesna può aiutare a prevenire o ridurre gli effetti urotossici in caso di sovradosaggio di ciclofosfamide.