Artrite reumatoide

Tofacitinib in associazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) in fase attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti ad uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) (vedere paragrafo 5.1).

Tofacitinib può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX non è appropriato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Artrite psoriasica

Tofacitinib in associazione a MTX è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva (PsA) in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono risultati intolleranti ad una precedente terapia con un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) (vedere paragrafo 5.1).

Spondilite anchilosante

Tofacitinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante (SA) attiva che hanno risposto in modo inadeguato alla terapia convenzionale.

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui tofacitinib è indicato.

Posologia

Artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante

La dose raccomandata è di una compressa da 11 mg a rilascio prolungato da 11 mg somministrata una volta al giorno. Tale dose non deve essere superata.

Non è richiesta alcuna modifica di dose quando usato in associazione a MTX.

Per informazioni sul passaggio da tofacitinib compresse rivestite con film a tofacitinib compresse a rilascio prolungato e viceversa, vedere la Tabella 1.

Tabella 1: Passaggio da tofacitinib compresse rivestite con film a tofacitinib compresse a rilascio prolungato e viceversa

a Vedere paragrafo 5.2 per il confronto della farmacocinetica delle formulazioni a rilascio prolungato e rivestite con film.

Sospensione e interruzione del trattamento

Il trattamento con tofacitinib deve essere sospeso se un paziente sviluppa un’infezione grave fino a quando l’infezione non si sia risolta.

Può essere necessaria l’interruzione del trattamento per la gestione delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio relative alla dose, tra cui linfopenia, neutropenia e anemia. Come descritto nelle Tabelle 1, 2 e 3 sottostanti, le raccomandazioni per una interruzione temporanea o permanente del trattamento sono fatte in relazione alla gravità delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).

Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con una conta linfocitaria assoluta (ALC) inferiore a 750 cellule/mm³.

Tabella 2: Bassa conta linfocitaria assoluta

Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con una conta assoluta dei neutrofili (ANC –

Absolute Neutrophil Count) inferiore a 1 000 cellule/mm³.

Tabella 3: Bassa conta assoluta dei neutrofili

Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con emoglobina inferiore a 9 g/dL.

Tabella 4: Basso valore dell’emoglobina

Interazioni

La dose totale giornaliera di tofacitinib deve essere dimezzata nei pazienti che ricevono i potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (ad es. ketoconazolo) e nei pazienti che ricevono 1 o più medicinali concomitanti che provocano sia una moderata inibizione di CYP3A4 sia una potente inibizione di CYP2C19 (ad es. fluconazolo) (vedere paragrafo 4.5), come segue:

• La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg compressa rivestita con film una volta al giorno nei pazienti che assumono 11 mg compressa a rilascio prolungato una volta al giorno.

  Sospensione del trattamento nella SA

  I dati disponibili suggeriscono che un miglioramento clinico si osserva nella SA entro 16 settimane dall’inizio del trattamento con tofacitinib. La prosecuzione della terapia deve essere attentamente riconsiderata in un paziente che non presenta miglioramenti clinici entro tale periodo.

  Popolazioni speciali

  Anziani

  Non è necessaria alcuna modifica di dose in pazienti di età pari o superiore ai 65 anni. Sono disponibili dati limitati in pazienti di età pari o superiore ai 75 anni. Vedere paragrafo 4.4 per l’Uso in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

  Compromissione epatica

  Tabella 5: Modifica di dose per compromissione epatica

  Categoria di compromissioneepatica	Classificazione	Modifica di dose nella compromissione epatica per compresse a dosaggio diverso
  Lieve	Child Pugh A	Non è necessaria alcuna modifica di dose.
  Moderata	Child Pugh B	La dose deve essere ridotta a 5 mg compresse rivestite con film una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità epatica è di 11 mgcompressa a rilascio prolungato una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
  Severa	Child Pugh C	Tofacitinib non deve essere usato in pazienti affetti da severa compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

  Compromissione renale

  Tabella 6: Modifica di dose per compromissione renale

  Categoria di compromissionerenale	Clearance della creatinina	Modifica di dose nella compromissione renale per compresse a dosaggio diverso
  Lieve	50-80 mL/min	Non è necessaria alcuna modifica di dose.
  Moderata	30-49mL/min	Non è necessaria alcuna modifica di dose.
  Severa (compresi i pazienti sottoposti a emodialisi)	<30 mL/min	La dose deve essere ridotta a 5 mg compressa rivestita con film una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità renale è di 11 mg compressa a rilascio prolungato una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).I pazienti affetti da compromissione renale severa devono mantenere una dose ridotta anche dopol’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

  Popolazione pediatrica

  La sicurezza e l’efficacia della formulazione a rilascio prolungato di tofacitinb nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

  Non ci sono dati disponibili.

  Modo di somministrazione

  Uso orale.

  Tofacitinib viene somministrato per via orale con o senza cibo.

  Tofacitinib 11 mg compressa a rilascio prolungato deve essere assunta intera per assicurarsi che venga assunta la dose completa. Non deve essere frantumata, spaccata o masticata.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Tubercolosi (TB) attiva, infezioni gravi come sepsi o infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

• Compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).

• Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Uso in pazienti di età pari o superiore a 65 anni

In considerazione dell’aumento del rischio di infezioni gravi, infarto miocardico, tumori maligni e mortalità per tutte le cause con tofacitinib in pazienti di età pari o superiore a 65 anni, tofacitinib deve essere usato in questi pazienti solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere ulteriori dettagli di seguito nei paragrafi 4.4 e 5.1).

Associazione con altre terapie

Tofacitinib non è stato studiato e il suo uso deve essere evitato in associazione a farmaci biologici, come gli antagonisti del TNF, gli antagonisti dell’interleuchina (IL)-1R, gli antagonisti dell’IL-6R, gli anticorpi monoclonali anti-CD20, gli antagonisti dell’IL-17, gli antagonisti dell’IL-12/IL-23, gli anti-integrine, i modulatori selettivi della co-stimolazione e gli immunosoppressori potenti, come azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus, a causa del possibile aumento dell’immunosoppressione e dell’aumentato rischio di infezione.

Negli studi clinici sull’AR, vi è stata un’incidenza maggiore di eventi avversi per l’associazione di tofacitinib a MTX, rispetto a tofacitinib in monoterapia.

L’uso di tofacitinib in associazione a inibitori della fosfodiesterasi 4 non è stato esaminato negli studi clinici su tofacitinib.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Eventi gravi di TEV, tra cui embolia polmonare (EP), alcuni dei quali fatali, trombosi dei seni venosi cerebrali (CVST) e trombosi venosa profonda (TVP), sono stati osservati in pazienti che assumevano tofacitinib (vedere Tabella 8 nel paragrafo 4.8). In uno studio randomizzato di sicurezza successivo all’autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento del rischio di TEV dose-dipendente con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

In un’analisi esplorativa a posteriori (post hoc) condotta nell’ambito di questo studio, in pazienti con fattori di rischio di TEV noti, insorgenze di TEV successive sono state osservate più frequentemente nei pazienti trattati con tofacitinib che, a 12 mesi di trattamento, presentavano un livello di D-dimero ≥ 2 volte l’ULN, rispetto a quelli con livello di D-dimero < 2 volte l’ULN; ciò non è stato rilevato nei pazienti trattati con inibitori del TNF. L’interpretazione è limitata dal basso numero di eventi di TEV e dalla disponibilità limitata del test del D-dimero (valutato solo al basale, al mese 12 e alla fine dello studio). Nei pazienti che non hanno manifestato un TEV durante lo studio, i livelli medi di D-dimero erano significativamente ridotti al mese 12 rispetto al basale in tutti i bracci di trattamento. Tuttavia, sono stati osservati livelli di D-dimero ≥ 2 volte l’ULN al mese 12 in circa il 30% dei pazienti senza successivi eventi di TEV, a indicare una specificità limitata del test del D-dimero in questo studio.

Nei pazienti con fattori di rischio di MACE o tumori maligni (vedere anche paragrafo 4.4 “Eventi avversi cardiovascolari maggiori (tra cui infarto del miocardio)” e “Tumori maligni e disordini linfoproliferativi”), tofacitinib deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate.

Nei pazienti con fattori di rischio di TEV diversi da fattori di rischio di MACE o tumori maligni, tofacitinib deve essere usato con cautela. I fattori di rischio di TEV diversi da fattori di rischio di MACE o tumori maligni comprendono TEV precedente, pazienti sottoposti a un intervento chirurgico maggiore, immobilizzazione, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, disturbo ereditario della coagulazione. Durante il trattamento con tofacitinib, i pazienti devono essere sottoposti periodicamente a nuova valutazione per determinare eventuali variazioni del rischio di TEV.

Per i pazienti affetti da artrite reumatoide con fattori di rischio di TEV noti, prendere in considerazione di analizzare i livelli di D-dimero dopo circa 12 mesi di trattamento. Qualora il risultato del test del D-dimero sia ≥ 2 volte l’ULN, accertarsi che i benefici clinici siano superiori ai rischi prima di prendere una decisione in merito alla prosecuzione del trattamento con tofacitinib.

Valutare tempestivamente i pazienti con segni e sintomi di TEV e interrompere la somministrazione di tofacitinib nei pazienti con sospetta TEV, indipendentemente dalla dose o dall’indicazione.

Trombosi venosa retinica

Nei pazienti in trattamento con tofacitinib è stata riportata trombosi venosa retinica (TVR) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente a un medico nel caso in cui manifestino sintomi indicativi di TVR.

Infezioni gravi

Sono state riportate infezioni gravi e talvolta fatali, causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi, virus o altri patogeni opportunisti, in pazienti in trattamento con tofacitinib (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di infezioni opportunistiche è più alto nelle regioni geografiche dell’Asia (vedere

paragrafo 4.8). I pazienti affetti da artrite reumatoide che assumono corticosteroidi possono essere predisposti a infezioni.

Tofacitinib non deve essere somministrato in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni localizzate.

Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di somministrare tofacitinib in pazienti:

• con infezioni ricorrenti,

• con una anamnesi di infezione grave o opportunistica,

• che hanno vissuto o viaggiato in aree di micosi endemica,

• che hanno condizioni di base che possano predisporre all’infezione,

  I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento con tofacitinib. Il trattamento deve essere interrotto se un paziente sviluppa un’infezione grave, un’infezione opportunistica o sepsi. Un paziente che sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con tofacitinib deve essere sottoposto ad esami diagnostici tempestivi e completi, adeguati al paziente immunocompromesso, deve essere avviata un’appropriata terapia antibiotica e il paziente deve essere attentamente monitorato.

  Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni negli anziani e nella popolazione diabetica in generale, si raccomanda cautela nel trattamento degli anziani e dei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, tofacitinib deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere paragrafo 5.1).

  Il rischio di infezione può essere più alto con gradi maggiori di linfopenia e deve essere considerata la conta linfocitaria nel valutare il rischio di infezione dei singoli pazienti. I criteri di interruzione e monitoraggio per la linfopenia sono analizzati nel paragrafo 4.2.

  Tubercolosi

  Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti:

• che sono stati esposti a TB,

• che hanno vissuto o viaggiato in aree di TB endemica.

  I pazienti devono essere valutati ed esaminati per infezione latente o attiva prima e, secondo le linee guida applicabili, durante la somministrazione di tofacitinib.

  I pazienti con TB latente, risultati positivi al test, devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima della somministrazione di tofacitinib.

  La terapia antitubercolare deve essere anche considerata prima della somministrazione di tofacitinib in pazienti che risultino negativi al test per TB, ma che abbiano una pregressa anamnesi di TB latente o attiva, e ove non possa essere confermato un adeguato percorso terapeutico; oppure per i pazienti risultati negativi al test, ma che presentano fattori di rischio per l’infezione tubercolare. Si raccomanda il consulto di un medico con esperienza nel trattamento della TB per decidere se sia opportuno iniziare la terapia antitubercolare per ogni singolo paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di TB, compresi i pazienti che sono risultati negativi al test per l’infezione tubercolare latente prima di iniziare la terapia.

  Riattivazione virale

  Riattivazione virale e casi di riattivazione di herpes virus (ad esempio, herpes zoster) sono stati osservati in pazienti in trattamento con tofacitinib (vedere paragrafo 4.8).

  Nei pazienti trattati con tofacitinib, l’incidenza di herpes zoster sembra essere aumentata in:

• Pazienti giapponesi o coreani;

• Pazienti con un’ALC inferiore a 1 000 cellule/mm³ (vedere paragrafo 4.2);

• Pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) biologici.

• Pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno.

Non è noto l’effetto di tofacitinib sulla riattivazione dell’epatite virale cronica. I pazienti con screening positivo per l’epatite B o C sono stati esclusi dagli studi clinici. Lo screening per l’epatite virale deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con tofacitinib.

È stato segnalato almeno un caso confermato di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti con AR trattati con tofacitinib nella fase successiva all’immissione in commercio. La PML può essere fatale e deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale in pazienti immunodepressi con nuova insorgenza o peggioramento dei sintomi neurologici.

Eventi avversi cardiovascolari maggiori (tra cui infarto del miocardio)

Sono stati osservati eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) in pazienti che assumevano tofacitinib.

In uno studio randomizzato di sicurezza successivo all’autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una maggiore incidenza di infarti del miocardio con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei fumatori o coloro che in passato hanno fumato per lungo tempo e nei pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolare, tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere paragrafo 5.1).

Tumori maligni e disordini linfoproliferativi

Tofacitinib può influenzare le difese dell’ospite contro i tumori maligni.

In uno studio randomizzato di sicurezza successivo all’autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una maggiore incidenza di tumori maligni, in particolare di NMSC, cancro del polmone e linfoma, rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Sono stati osservati NMSC, cancro del polmone e linfoma in pazienti trattati con tofacitinib anche in altri studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio.

Sono stati osservati altri tumori maligni in pazienti trattati con tofacitinib in studi clinici e nella fase post-commercializzazione, tra cui, ma non solo, cancro al seno, melanoma, cancro della prostata e cancro del pancreas.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei fumatori o coloro che in passato hanno fumato per lungo tempo e nei pazienti con altri fattori di rischio di tumore maligno (ad esempio, tumore maligno in corso o anamnesi di tumore maligno escluso il cancro della cute non melanoma trattato con successo), tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere paragrafo 5.1). Esami cutanei periodici sono raccomandati per tutti i pazienti, in particolare per coloro che presentano un rischio maggiore di tumore cutaneo (vedere Tabella 7 nel paragrafo 4.8).

Malattia polmonare interstiziale

Si raccomanda cautela anche nei pazienti con una anamnesi di malattia polmonare cronica, in quanto tali pazienti possono essere più soggetti alle infezioni. Casi di malattia polmonare interstiziale (alcuni dei quali hanno avuto un esito fatale) sono stati riportati in pazienti affetti da AR trattati con tofacitinib negli studi clinici e nella fase successiva alla commercializzazione, sebbene il ruolo dell’inibizione della Janus chinasi (JAK) in questi eventi non sia noto. È noto che i pazienti asiatici affetti da artrite reumatoide sono a più alto rischio di malattia polmonare interstiziale, quindi si deve usare cautela nel trattamento di questi pazienti.

Perforazioni gastrointestinali

Negli studi clinici sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, sebbene il ruolo dell’ inibizione di JAK in questi casi non sia noto.

Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti che possono presentare un aumentato rischio di perforazione gastrointestinale (ad esempio, pazienti con una anamensi di diverticolite, pazienti in trattamento con corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei). I pazienti che presentano segni e sintomi addominali di nuova insorgenza devono essere valutati tempestivamente per l’individuazione precoce di perforazione gastrointestinale.

Fratture

In pazienti trattati con tofacitinib sono stati osservati casi di fratture.

Tofacitinib deve essere usato con cautela in pazienti con noti fattori di rischio di fratture quali pazienti anziani, pazienti di sesso femminile e pazienti in trattamento con corticosteroidi, indipendentemente dall’indicazione e dal dosaggio.

Enzimi epatici

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di innalzamento degli enzimi epatici in alcuni pazienti (vedere test degli enzimi epatici, paragrafo 4.8). Si deve usare cautela nel considerare l’inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti con elevati livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), in particolare quando si inizia il trattamento in associazione a medicinali potenzialmente epatotossici, come il MTX. Dopo l’inizio del trattamento, si consiglia il monitoraggio di routine dei test epatici e una tempestiva indagine sulle cause di ogni eventuale innalzamento degli enzimi epatici osservato, al fine di identificare potenziali casi di traumatismo epatico indotto dal farmaco. Se si sospetta un traumatismo epatico indotto dal farmaco, la somministrazione di tofacitinib deve essere interrotta fino a quando non sia stata esclusa questa diagnosi.

Ipersensibilità

Nell'esperienza post marketing sono stati segnalati casi di ipersensibilità associati alla somministrazione di tofacitinib. Le reazioni allergiche includevano angioedema e orticaria; si sono verificate reazioni gravi. Se si verifica una reazione allergica o anafilattica grave, il tofacitinib deve essere sospeso immediatamente.

Parametri di laboratorio

Linfociti

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di linfopenia rispetto al placebo. Una conta linfocitaria inferiore a 750 cellule/mm³ è stata associata ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi. Si raccomanda di non iniziare o continuare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con una conta linfocitaria confermata inferiore a 750 cellule/mm³. I linfociti devono essere monitorati al basale e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate sulla base della conta linfocitaria, vedere paragrafo 4.2.

Neutrofili

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di neutropenia (meno di 2 000 cellule/mm³) rispetto al placebo. Si raccomanda di non iniziare il trattamento con tofacitinib nei

pazienti con un ANC inferiore a 1 000 cellule/mm³. L’ANC deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base all’ANC, vedere paragrafo 4.2.

Emoglobina

Il trattamento con tofacitinib è stato associato a riduzione dei livelli di emoglobina. E’ raccomandato di non iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con un valore di emoglobina inferiore a

9 g/dL. L’emoglobina deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base al livello di emoglobina, vedere paragrafo 4.2.

Monitoraggio dei lipidi

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, quali colesterolo totale, colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) e colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità). Effetti massimi sono stati osservati generalmente entro 6 settimane. La valutazione dei parametri lipidici deve essere eseguita dopo 8 settimane dall’inizio della terapia con tofacitinib. I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida cliniche per la gestione dell’iperlipidemia. Gli aumenti del colesterolo totale e LDL associati a tofacitinib possono essere ridotti ai livelli pre-trattamento mediante terapia con statine.

Ipoglicemia nei pazienti in trattamento per il diabete

Sono stati segnalati casi di ipoglicemia dopo l’inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti che assumevano farmaci per il diabete. In caso di ipoglicemia può essere necessaria una modifica della dose dei farmaci antidiabetici.

Vaccinazioni

Prima di iniziare il trattamento con tofacitinib, si raccomanda che tutti i pazienti abbiano completato tutte le vaccinazioni, in accordo con le linee guida vigenti sull’immunizzazione. Si raccomanda di non somministrare vaccini vivi in concomitanza con tofacitinib. La decisione di utilizzare vaccini vivi prima del trattamento con tofacitinib deve tener conto dell’immunosoppressione preesistente di un dato paziente.

In base alle linee guida sulla vaccinazione, deve essere presa in considerazione la vaccinazione profilattica per zoster. Va prestata particolare attenzione ai pazienti con AR di lunga durata che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici. Se viene somministrato vaccino vivo per lo zoster, deve essere somministrato solo a pazienti con una storia nota di varicella o a pazienti sieropositivi per il virus della varicella zoster (VZV). Se l’anamnesi di varicella è incerta o inattendibile si raccomanda di testare gli anticorpi contro VZV.

La vaccinazione con vaccini vivi deve essere eseguita almeno 2 settimane prima, ma preferibilmente 4 settimane prima del trattamento con tofacitinib o in accordo alle linee guida vigenti sulla vaccinazione in merito ai medicinali immunomodulanti. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi a pazienti che ricevono tofacitinib.

Ostruzione gastrointestinale con una formulazione a rilascio prolungato non deformabile

Prestare attenzione nella somministrazione di tofacitinib compresse a rilascio prolungato a pazienti con restringimento gastrointestinale (patologico o iatrogeno) severo preesistente. Sono stati riportati rari casi di sintomi ostruttivi in pazienti con stenosi note, in associazione con l’ingestione di altri farmaci a formulazione a rilascio prolungato realizzati con materiali non deformabili.

Eccipienti contenuti:

Tofacitinib compresse a rilascio prolungato contiene sorbitolo. Occorre tener conto dell’effetto additivo dei prodotti somministrati contenenti sorbitolo (o fruttosio) in concomitanza all’assunzione alimentare di sorbitolo (o fruttosio).

Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può influire negativamente sulla biodisponibilità di altri medicinali per uso orale somministrati in concomitanza.

Possibilità da parte di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica (PK) di tofacitinib

Poiché tofacitinib è metabolizzato da CYP3A4, è probabile che si verifichi l’interazione con medicinali che inibiscono o inducono CYP3A4. L’esposizione a tofacitinib è aumentata quando co-somministrato con potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo) o quando la co-somministrazione con uno o più medicinali determina sia l’inibizione moderata di CYP3A4, sia l’inibizione potente di CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo) (vedere paragrafo 4.2).

L’esposizione a tofacitinib è ridotta quando co-somministrato con potenti induttori del CYP (ad esempio, rifampicina). È improbabile che gli inibitori del solo CYP2C19 o della glicoproteina-P alterino significativamente la PK di tofacitinib.

La co-somministrazione con ketoconazolo (forte inibitore di CYP3A4), fluconazolo (inibitore moderato di CYP3A4 e inibitore potente di CYP2C19), tacrolimus (inibitore lieve di CYP3A4) e ciclosporina (inibitore moderato di CYP3A4) ha aumentato l’AUC di tofacitinib, mentre la rifampicina (potente induttore di CYP) ha diminuito l’AUC di tofacitinib. La co-somministrazione di tofacitinib con potenti induttori di CYP (ad esempio, rifampicina) può comportare una riduzione o la perdita della risposta clinica (vedere Figura 1). Si raccomanda di non co-somministrare tofacitinib con potenti

induttori di CYP3A4. La co-somministrazione con ketoconazolo e fluconazolo ha aumentato la Cmax di tofacitinib, mentre tacrolimus, ciclosporina e rifampicina hanno ridotto la Cmax di tofacitinib. La co-somministrazione di MTX 15-25 mg una volta alla settimana non ha avuto alcun effetto sulla PK di tofacitinib in pazienti affetti da AR (vedere Figura 1).

Figura 1. Impatto di altri medicinali sulla PK di tofacitinib

Nota: il gruppo di riferimento è la somministrazione di tofacitinib in monoterapia.

a La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg (sotto forma di compressa rivestita con film) una volta al giorno in pazienti che assumono 11 mg (sotto forma di compressa a rilascio prolungato) una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Possibilità di tofacitinib di influenzare la PK di altri medicinali

La co-somministrazione di tofacitinib in donne volontarie sane non ha avuto effetti sulla PK di contraccettivi orali, levonorgestrel ed etinilestradiolo.

In pazienti con AR, la co-somministrazione di tofacitinib con MTX 15-25 mg una volta alla settimana ha diminuito l’AUC e la Cmax di MTX del 10% e 13%, rispettivamente. L’entità della riduzione dell’esposizione a MTX non giustifica modifiche al dosaggio personalizzato di MTX.

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull’uso di tofacitinib in donne in gravidanza. È stato dimostrato che tofacitinib è teratogeno in ratti e conigli e incide sul parto e sullo sviluppo peri/postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib in gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono essere informate sull’uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con tofacitinib e per almeno 4 settimane dopo l’ultima dose.

Allattamento

Sulla base dei dati pubblicati, tofacitinib è escreto nel latte materno. Dalla letteratura pubblicata e dai dati post-marketing, gli effetti di tofacitinib sui neonati allattati al seno non sono noti e sono limitati a un numero esiguo di casi senza eventi avversi causalmente correlati. Non si può escludere un rischio per il lattante. Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib durante l’allattamento al seno è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto sulla fertilità umana. Nei ratti tofacitinib ha ridotto la fertilità femminile, ma non la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Tofacitinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Artrite reumatoide

Le reazioni avverse gravi più comuni sono state infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4).

Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, le infezioni gravi più comuni riportate con tofacitinib sono state polmonite (1,7%), herpes zoster (0,6%), infezione delle vie urinarie (0,4%), cellulite (0,4%), diverticolite (0,3%) e appendicite (0,2%). Tra le infezioni opportunistiche, sono state segnalate infezioni TB e altre infezioni da micobatteri, criptococco, istoplasmosi, candidosi esofagea, herpes zoster multidermatomerico, infezione da citomegalovirus, infezioni da virus BK e listeriosi. Alcuni pazienti hanno manifestato una malattia disseminata piuttosto che localizzata.

Possono inoltre verificarsi altre infezioni gravi che non sono state riportate negli studi clinici (ad esempio, coccidioidomicosi).

Le reazioni avverse più comunemente riportate durante i primi 3 mesi in studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo o MTX sono stati cefalea (3,9%), infezioni delle vie aeree superiori (3,8%), infezione virale delle vie aeree superiori (3,3%), diarrea (2,9%), nausea (2,7%) e ipertensione (2,2%).

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse durante i primi 3 mesi degli studi in doppio cieco, controllati con placebo o con MTX, è stata del 3,8% per i pazienti che assumevano tofacitinib. Le infezioni più comuni che hanno determinato l’interruzione della terapia nei primi 3 mesi negli studi clinici controllati sono state herpes zoster (0,19%) e polmonite (0,15%).

Artrite psoriasica

Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con PsA attiva trattati con tofacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con AR trattati con tofacitinib.

Spondilite anchilosante

Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da SA attiva trattati con tofacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da AR trattati con tofacitinib.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate nella tabella sottostante provengono da studi clinici su pazienti affetti da AR,PsA, SA e CU e vengono presentate in base alla Classificazione per sistemi e organi (SOC - System Organ Class) e le categorie di frequenza, definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000,

<1/1 000), molto raro (<1/10 000) o non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 7: Reazioni avverse

* Segnalazioni spontanee

** La tromboembolismo venoso comprende EP, TVP, trombosi venosa retinica e trombosi dei seni venosi cerebrali

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Tromboembolismo venoso

Artrite reumatoide

In un ampio studio (N=4 362) randomizzato post-autorizzazione sulla sicurezza in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (CV) aggiuntivo, è stata osservata TEV con un’incidenza aumentata e dose-dipendente nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1). La maggior parte di questi eventi è risultata grave e alcuni eventi hanno causato la morte. I tassi di incidenza (IC al 95%) di EP per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) e 0,06 (0,01-0,17) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per l'EP è risultato rispettivamente pari a 2,93 (0,79-10,83) e 8,26 (2,49-27,43) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). La maggioranza (97%) dei pazienti trattati con tofacitinib in cui è stata osservata EP presentava fattori di rischio di TEV.

Spondilite anchilosante

Negli studi clinici controllati randomizzati combinati di Fase 2 e 3, non si sono verificati eventi di TEV in 420 pazienti (osservazione di 233 pazienti-anno) di trattati con tofacitinib fino a 48 settimane.

Infezioni generali

Artrite reumatoide

In studi clinici di fase 3 controllati, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nei gruppi di tofacitinib in monoterapia 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno (616 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (642 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 16,2% (100 pazienti) e del 17,9% (115 pazienti), paragonati al 18,9% (23 pazienti) nel gruppo placebo (122 pazienti totali). In studi clinici di fase 3 controllati con DMARD di fondo, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nel gruppo tofacitinib più DMARD 5 mg due volte al giorno (973 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (969 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 21,3% (207 pazienti) e del 21,8% (211 pazienti), in confronto al 18,4% (103 pazienti) nel gruppo placebo più DMARD (559 pazienti totali).

Le infezioni più comunemente riportate sono state infezioni delle vie aeree superiori e nasofaringite (3,7% e 3,2%, rispettivamente).

Il tasso di incidenza globale delle infezioni con tofacitinib nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine (4 867 pazienti totali) è stata di 46,1 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno (43,8 e 47,2 pazienti con eventi per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente). Per i pazienti (1.750 totali) in monoterapia, i tassi sono stati 48,9 e 41,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Per i pazienti (3 117 totali) con

DMARD di base, i tassi sono stati 41,0 e 50,3 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente.

Spondilite anchilosante

Negli studi clinici combinati di Fase 2 e Fase 3, durante il periodo controllato con placebo fino a 16 settimane, la frequenza delle infezioni nel gruppo di tofacitinib 5 mg due volte al giorno (185 pazienti) è stata del 27,6% mentre la frequenza nel gruppo placebo (187 pazienti) era del 23,0%. Negli studi clinici combinati di Fase 2 e Fase 3, la frequenza delle infezioni è stata del 35,1% tra i 316 pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno per un massimo di 48 settimane.

Infezioni gravi

Artrite reumatoide

Negli studi clinici controllati della durata di 6 mesi e 24 mesi, il tasso di infezioni gravi nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 5 mg due volte al giorno, è stato di 1,7 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 10 mg due volte al giorno, il tasso è stato di 1,6 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, per il gruppo placebo è stato di 0 eventi per 100 pazienti-anno e per il gruppo MTX di 1,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno.

Negli studi della durata di 6, 12 o 24 mesi, i tassi di infezioni gravi nei gruppi di tofacitinib 5mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno, associato a DMARD, sono stati rispettivamente di 3,6 e 3,4 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, rispetto a 1,7 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno nel gruppo placebo più DMARD.

Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, i tassi globali di infezioni gravi sono stati di 2,4 e 3,0 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per i gruppi di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Le infezioni gravi più comuni comprendono polmonite, herpes zoster, infezione delle vie urinarie, cellulite, gastroenterite e diverticolite. Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

In un ampio studio (N=4 362) randomizzato post-autorizzazione sulla sicurezza condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento dose-dipendente di infezioni gravi nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafo 4.4).

I tassi di incidenza (IC al 95%) di infezioni gravi per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) e 2,44 (2,02; 2,92) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per le infezioni gravi è risultato rispettivamente pari a 1,17 (0,92; 1,50) e 1,48 (1,17; 1,87) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e tofacitinib 5 mg due volte al giorno.

Spondilite anchilosante

Negli studi clinici combinati di Fase 2 e Fase 3, tra 316 pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno per un massimo di 48 settimane, si è verificata un'infezione grave (meningite asettica) con un tasso di 0,43 pazienti con eventi su 100 pazienti-anno

Infezioni gravi negli anziani

Dei 4 271 pazienti arruolati negli Studi I-VI (vedere paragrafo 5.1) sull’AR, 608 pazienti affetti da AR in totale avevano un’età pari o superiore a 65 anni, tra cui 85 pazienti con età pari o superiore a

75 anni. La frequenza di infezioni gravi tra i pazienti trattati con tofacitinib di età pari o superiore a 65 anni è stata superiore rispetto a quella tra pazienti di età inferiore a 65 anni (4,8 per 100 pazienti-anno rispetto a 2,4 per 100 pazienti-anno).

In un ampio studio (N=4 362) randomizzato post-autorizzazione sulla sicurezza condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è

stato osservato un aumento delle infezioni gravi in pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF e tofacitinib

5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). I tassi di incidenza (IC al 95%) per le infezioni gravi in pazienti ≥65 anni sono stati rispettivamente 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) e 3,73 (2,81; 4,85) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF.

Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per le infezioni gravi in pazienti di età ≥65 anni è risultato rispettivamente pari a 1,08 (0,74; 1,58) e 1,55 (1,10; 2,19) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno.

Infezioni gravi in uno studio post-autorizzativo non interventistico sulla sicurezza

I dati ottenuti nell’ambito di uno studio di sicurezza non interventistico post-approvazione volto a valutare tofacitinib in pazienti con artrite reumatoide da un registro (Corrona statunitense) hanno mostrato che è stato osservato un tasso di incidenza di infezioni gravi numericamente superiore per la compressa rivestita a rilascio prolungato da 11 mg somministrata una volta al giorno rispetto alla compressa rivestita con film da 5 mg somministrata due volte al giorno. I tassi grezzi di incidenza (IC al 95%) (ovvero non aggiustati per età o sesso) dalla disponibilità di ciascuna formulazione sono stati, a 12 mesi dopo l’inizio del trattamento, di 3,45 (1,93, 5,69) e 2,78 (1,74, 4,21) e, a 36 mesi, di 4,71

(3,08, 6,91) e 2,79 (2,01, 3,77) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo compresse a rilascio prolungato da 11 mg una volta al giorno e il gruppo compresse rivestite con film da 5 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il rapporto di rischio (hazard ratio) non aggiustato è stato di 1,30 (IC al 95%: 0,67, 2,50) a 12 mesi e 1,93 (IC al 95%: 1,15, 3,24) a 36 mesi per la dose a rilascio prolungato da 11 mg una volta al giorno rispetto alla dose rivestita con film da 5 mg due volte al giorno. I dati si basano su un numero ridotto di pazienti con eventi osservati e intervalli di confidenza relativamente ampi e un follow-up limitato.

Riattivazione virale

I pazienti trattati con tofacitinib giapponesi o coreani o i pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici o i pazienti con ALC inferiore a 1 000 cellule/mm³ o i pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno possono presentare un aumentato rischio di herpes zooster (vedere paragrafo 4.4).

In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento degli eventi di herpes zoster nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF. I tassi di incidenza (IC al 95%) di herpes zoster per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) e 1,18 (0,90; 1,52) pazienti con eventi per 100 anni-paziente.

Test di laboratorio

Linfociti

Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate di ALC al di sotto di 500 cellule/mm³ nello 0,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm³ nell’1,9% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno.

Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, si sono verificate diminuzioni confermate di ALC al di sotto di 500 cellule/mm³ nell’1,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm³ nell’8,4% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno.

ALC confermate inferiori a 750 cellule/mm³ sono state associate ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4).

Neutrofili

Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate di ANC al di sotto di 1 000 cellule/mm³ nello 0,08% dei pazienti per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Non sono state osservate diminuzioni confermate di ANC al di sotto di

500 cellule/mm³ in nessun gruppo di trattamento. Non è stata individuata una chiara relazione tra la neutropenia e la comparsa di infezioni gravi.

Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, l’andamento e l’incidenza delle diminuzioni confermate di ANC sono rimasti in linea con quanto è stato osservato negli studi clinici controllati (vedere paragrafo 4.4).

Piastrine

Per essere idonei all’arruolamento i pazienti negli studi clinici controllati di Fase 3 (AR, PsA, SA,) dovevano presentare una conta piastrinica ≥ 100 000 cellule/mm³, pertanto non sono disponibili informazioni per i pazienti con conta piastrinica < 100 000 cellule/mm³ prima di iniziare il trattamento con tofacitinib.

Test degli enzimi epatici

Nei pazienti con AR sono stati osservati raramente aumenti confermati degli enzimi epatici maggiori di 3 volte il limite superiore del valore normale (3x ULN). In quei pazienti che hanno presentato un aumento degli enzimi epatici, la modifica del regime di trattamento, come la riduzione della dose di DMARD concomitante, l’interruzione di tofacitinib o la riduzione della dose di tofacitinib, ha portato alla diminuzione o alla normalizzazione degli enzimi epatici.

Nella parte controllata dello studio di fase 3 in monoterapia (0-3 mesi) sull’AR, (studio I, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Nello studio di fase 3 in monoterapia (0-24 mesi) sull’AR, (studio VI, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nel 7,1%, 3,0% e 3,0% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nel 3,3%, 1,6% e 1,5% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Nella parte controllata degli studi di fase 3 sull’AR con DMARD di fondo (0-3 mesi) (Studio II-V, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nello 0,9%, 1,24% e 1,14% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questi studi, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nello 0,72%, 0,5% e 0,31% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR, in monoterapia, sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,1% e 1,4% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in <1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR con DMARD di base sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,8% e 1,6% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in < 1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori o uguali a 3 volte l’ULN nel 6,01%,

6,54% e 3,77% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF. Innalzamenti dell’AST superiori o uguali a 3 volte l’ULN sono stati osservati nel 3,21%, 4,57% e 2,38% dei pazienti che ricevevano rispettivamente tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF.

Lipidi

Gli innalzamenti dei parametri lipidici (colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi) sono stati valutati inizialmente 1 mese dopo l’inizio del trattamento con tofacitinib negli studi clinici controllati in doppio cieco sull’ AR. In questo punto temporale sono stati osservati aumenti, successivamente stabilizzati.

Di seguito sono riepilogate le variazioni dei parametri lipidici rispetto al basale, fino alla fine dello studio (6-24 mesi) negli studi clinici controllati sull’ AR:

• Il colesterolo LDL medio è aumentato del 15% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 16% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 19% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 24.

• Il colesterolo HDL medio è aumentato del 17% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 18% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 19% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 24.

Al momento dell’interruzione del trattamento con tofacitinib, i livelli di lipidi sono tornati ai valori basali.

I rapporti di colesterolo LDL/colesterolo HDL medi e i rapporti di apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 sono rimasti sostanzialmente invariati nei pazienti trattati con tofacitinib.

In uno studio clinico controllato sull’AR, l’innalzamento di colesterolo LDL e ApoB è sceso ai livelli pretrattamento in risposta alla terapia con statine.

Nelle popolazioni con AR di sicurezza a lungo termine, l’innalzamento dei parametri lipidici è rimasto in linea con ciò che è stato osservato negli studi clinici controllati.

In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, le variazioni dei parametri lipidici dal basale a 24 mesi sono riassunte di seguito:

• Il colesterolo LDL medio è aumentato del 13,80%, 17,04% e 5,50% nei pazienti che ricevevano rispettivamente tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e un inibitore del TNF, al mese 12. Al mese 24, l’innalzamento è risultato rispettivamente del 12,71%, 18,14% e 3,64%.

• Il colesterolo HDL medio è aumentato dell’11,71%, 13,63% e 2,82% nei pazienti che ricevevano rispettivamente tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e un inibitore del TNF, al mese 12. Al mese 24, l’innalzamento è risultato rispettivamente dell’11,58%, 13,54% e 1,42%.

Infarto del miocardio

Artrite reumatoide

In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, i tassi di incidenza (95% IC) di infarto miocardico non fatale per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,37 (0,22-0,57), 0,33 (0,19-0,53) e 0,16 (0,07-0,31) pazienti con eventi per 100

pazienti-anno. Sono stati segnalati pochi casi di infarto miocardico fatale con tassi simili nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Lo studio richiedeva almeno 1 500 pazienti da seguire per 3 anni.

Tumori maligni, escluso NMSC

Artrite reumatoide

In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, i tassi di incidenza (95% IC) di cancro del polmone per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,23 (0,12-0,40), 0,32 (0,18-0,51) e 0,13 (0,05-0,26) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Lo studio richiedeva almeno 1 500 pazienti da seguire per 3 anni.

I tassi di incidenza (IC al 95%) di linfoma per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,07 (0,02-0,18), 0,11 (0,04-0,24) e 0,02 (0,00-0,10) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di reazioni avverse. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con tofacitinib. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

I dati farmacocinetici, fino ad una singola dose di 100 mg, in volontari sani indicano che oltre il 95% della dose somministrata dovrebbe essere eliminata entro 24 ore.