CARVEDILOLO RATIOPHARM. 25 MG COMPRESSE

Ipertensione essenziale. Angina pectoris cronica stabile.

Trattamento aggiuntivo dell’insufficienza cardiaca cronica stabile da moderata a severa.

Posologia

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Ipertensione Essenziale

Nel trattamento dell’ipertensione il carvedilolo può essere utilizzato in monoterapia o in associazione con altri antiipertensivi, in particolare con i diuretici tiazidici. Si consiglia la somministrazione di una dose singola giornaliera, tuttavia la massima dose singola raccomandata è 25 mg e la dose massima giornaliera raccomandata è 50 mg.

Adulti

La dose raccomandata iniziale è di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni. In seguito, il trattamento è continuato con una dose di 25 mg al giorno. Se necessario la dose può essere ulteriormente aumentata ogni due settimane o più raramente.

Anziani

La dose iniziale raccomandata nell’ipertensione è 12,5 mg una volta al giorno che può anche essere sufficiente per il proseguimento del trattamento. Tuttavia se la risposta a questa dose fosse inadeguata, la dose può essere successivamente aumentata progressivamente a intervalli di due settimane o più raramente.

Angina pectoris cronica stabile

Si raccomanda di somministrare il farmaco due volte al giorno.

Adulti

La dose iniziale è di 12,5 mg per due volte al giorno per i primi due giorni. In seguito il trattamento è continuato alla dose di 25 mg due volte al giorno. Se necessario la dose può essere successivamente aumentata progressivamente a intervalli di due settimane o più raramente fino alla dose massima raccomandata di 100 mg al giorno divisa in due dosi (due volte al giorno).

Anziani

La dose iniziale è di 12,5 mg per due volte al giorno per i primi due giorni. Quindi il trattamento è continuato alla dose di 25 mg due volte al giorno, che è la dose giornaliera massima raccomandata.

Insufficienza cardiaca

Carvedilolo viene utilizzato nell’insufficienza cardiaca moderata e/o severa in aggiunta alla terapia base convenzionale con diuretici, ACE inibitori, digitale e/o vasodilatatori. Il paziente deve essere clinicamente stabile (nessuna modifica della classe NYHA, nessuna ospedalizzazione dovuta all’insufficienza cardiaca) e la terapia base deve essere stabile per almeno 4 settimane prima del trattamento. Inoltre, il paziente deve avere una frazione d’eiezione del ventricolo sinistro ridotta ed il ritmo cardiaco deve essere >50 battiti per minuto e la pressione sistolica >85 mmHg (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).

La dose iniziale è 3,125 mg due volte al giorno per due settimane. Se questa dose viene tollerata, la dose può essere aumentata lentamente a intervalli non minori di due settimane fino a 6,25 mg due volte al giorno, poi fino a 12,5 mg due volte al giorno e quindi fino a 25 mg due volte al giorno. Il dosaggio deve essere aumentato al livello massimo tollerato.

In caso di insufficienza cardiaca non severa, il dosaggio massimo raccomandato è 25 mg due volte al giorno per i pazienti con peso corporeo minore di 85 kg e 50 mg due volte al giorno per

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i pazienti con peso corporeo maggiore di 85 kg. L’aumento della dose fino a 50 mg due volte al giorno deve essere eseguito sotto attenta sorveglianza medica del paziente.

Il peggioramento transitorio dei sintomi dell’insufficienza cardiaca può avvenire all’inizio del trattamento o a causa dell’aumento della dose, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca severa e/o in trattamento con diuretici ad alte dosi. Questo peggioramento di solito non richiede l’interruzione della terapia, ma la dose non deve essere aumentata. Il paziente deve essere monitorato da un medico/cardiologo, per due ore, dopo l’inizio del trattamento o l’aumento della dose. Prima di ogni aumento del dosaggio, il paziente deve eseguire un esame volto a rilevare sintomi potenziali del peggioramento dell’insufficienza cardiaca o sintomi della vasodilatazione eccessiva (per esempio funzione renale, peso corporeo, pressione sanguigna, ritmo e battito cardiaco). Il peggioramento dell’insufficienza cardiaca o la ritenzione dei liquidi viene trattata aumentando la dose del diuretico mentre la dose del carvedilolo non può essere aumentata fino alla stabilizzazione delle condizioni del paziente. In caso di comparsa di bradicardia o in caso di prolungamento della conduzione atrio-ventricolare, deve essere monitorato il livello di digossina. Occasionalmente può essere necessario ridurre il dosaggio di carvedilolo o interrompere temporaneamente il trattamento. Anche in questi casi, l’aggiustamento del dosaggio di carvedilolo può proseguire con successo.

Funzionalità renale, piastrine e glucosio (in caso di NIDDM e/o IDDM) devono essere monitorati regolarmente durante l’aggiustamento del dosaggio. Comunque, dopo l’aggiustamento del dosaggio la frequenza del monitoraggio può essere ridotta.

Nel caso in cui il carvedilolo sia stato interrotto per più di due settimane, la terapia deve essere ripresa con 3,125 mg due volte al giorno ed aumentata gradualmente come descritto sopra.

Compromissione renale

Il dosaggio deve essere definito individualmente per ogni paziente sebbene, in base ai parametri farmacocinetici, non c’è evidenza che l’aggiustamento della dose di carvedilolo sia necessario nei pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Carvedilolo è controindicato nei pazienti con compromissione epatica clinicamente manifesta (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza del carvedilolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. Il carvedilolo non è quindi raccomandato per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere anche la sezione 5.2).

Anziani

I pazienti anziani possono essere più suscettibili agli effetti del carvedilolo e quindi devono essere monitorati più attentamente.

Come per gli altri beta-bloccanti e specialmente in pazienti con patologia delle arterie coronarie, l’interruzione di carvedilolo deve essere fatta gradualmente (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

Modo di somministrazione

Uso orale.

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Le compresse devono essere prese con adeguata quantità di liquido. Non è necessario prendere le compresse durante il pasto. Comunque, si raccomanda che i pazienti con insufficienza cardiaca assumano le comprese durante i pasti per rallentare l’assorbimento e ridurre il rischio dell’ipotensione ortostatica.

• Insufficienza cardiaca instabile/scompensata

• Compromissione epatica clinicamente manifesta

• Asma bronchiale o altre malattie respiratorie con una componente broncospastica (ad esempio malattia polmonare ostruttiva cronica)

• -Embolia polmonare acuta

• Angina di Prinzmetal

• Cuore polmonare

• Feocromocitoma non trattato

• Blocco AV di grado 2 o 3 (salvo presenza di un pacemaker permanente)

• Bradicardia severa (<50 battiti per minuto)

• Sindrome del seno (incluso blocco seno-atriale)

• Shock cardiogenico

• Ipotensione severa (pressione sistolica minore di 85 mmHg)

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

• Acidosi metabolica

• Trattamento concomitante con verapamil o diltiazem o altri antiaritmici per via endovenosa (vedere paragrafo 4.5)

• Terapia concomitante con inibitori delle MAO (ad eccezione degli inibitori MAO-B)

• Allattamento

Avvertenze da considerare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia

Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica il carvedilolo deve essere somministrato principalmente in aggiunta ai diuretici, ACE inibitori, digitale e/o vasodilatatori. La terapia deve essere iniziata sotto la supervisione di un medico ospedaliero. La terapia deve essere iniziata soltanto se il paziente viene stabilizzato tramite terapia base convenzionale per almeno 4 settimane. Pazienti con insufficienza cardiaca severa (NYHA ≥ classe III), riduzione dei sali e del volume (ad esempio, con dosi elevate di diuretici), gli anziani (≥ 70 anni) o i pazienti con pressione arteriosa bassa devono essere monitorati per circa due ore dopo la prima dose o dopo l’aumento della dose, in quanto può manifestarsi ipotensione. L’ipotensione dovuta all’eccessiva vasodilatazione va inizialmente trattata riducendo la dose del diuretico. Se i sintomi persistono, si può ridurre la dose dell’ACE-inibitore. All’inizio della terapia o durante l’aggiustamento del carvedilolo può comparire un peggioramento dell’insufficienza cardiaca o una ritenzione dei liquidi. In questi casi, la dose del diuretico deve essere aumentata e la dose di carvedilolo non deve essere aumentata fino al raggiungimento della stabilità clinica. Occasionalmente potrebbe essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o interrompere il trattamento.

A causa dell'effetto negativo sulla conduzione atrioventricolare, il carvedilolo deve essere usato con cautela nei pazienti con blocco atrioventricolare di 1° grado. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica trattata con digitale, carvedilolo deve essere somministrato con cautela, in

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quanto digitalici e carvedilolo prolungano il tempo di conduzione AV (vedere 4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme d’interazione).

ngano il tempo di conduzione AV (vedere 4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme d’interazione).

Funzionalità renale nell’insufficienza cardiaca congestizia

Nei pazienti con insufficienza cardiaca con pressione arteriosa bassa (pressione sistolica <100 mmHg), cardiopatia ischemica, malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale sottostante è stato osservato durante la terapia con carvedilolo un reversibile deterioramento della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca e tali fattori di rischio, la funzione renale deve essere monitorata durante l’aggiustamento del dosaggio di carvedilolo. Qualora si verificasse un significativo peggioramento della funzione renale, la dose del carvedilolo deve essere ridotta oppure la terapia deve essere interrotta.

Disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto acuto del miocardio

Prima dell’inizio del trattamento con carvedilolo, il paziente deve essere clinicamente stabile e deve aver ricevuto un ACE inibitore almeno per le 48 ore precedenti e la dose dell’ACE inibitore deve essere stabile almeno dalle 24 ore precedenti.

Il carvedilolo deve essere usato con cautela nei pazienti con angina pectoris instabile, poiché l'esperienza clinica relativa al suo utilizzo in questa condizione è limitata.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Nei pazienti con una tendenza a broncospasmo, può verificarsi sofferenza respiratoria a seguito di un possibile aumento della resistenza delle vie aeree.

I pazienti affetti da malattie respiratorie con componente broncospastica non devono quindi essere trattati con carvedilolo (vedere paragrafo 4.3).

Diabete

Carvedilolo può mascherare o attenuare i segni precoci e i sintomi dell’ipoglicemia acuta. In seguito all’uso di carvedilolo può occasionalmente verificarsi un’alterata compensazione della glicemia in pazienti con diabete mellito e insufficienza cardiaca. Quindi, nei pazienti diabetici che prendono carvedilolo è richiesto un monitoraggio attento tramite controlli regolari della glicemia, specialmente durante l’aggiustamento della dose, e la regolazione della terapia antidiabetica secondo la necessità (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). I livelli della glicemia devono essere monitorati attentamente anche dopo un prolungato periodo di digiuno.

I beta-bloccanti possono aumentare la resistenza all'insulina e mascherare i sintomi dell'ipoglicemia. Tuttavia, numerosi studi hanno dimostrato che i beta-bloccanti vasodilatatori come il carvedilolo hanno un effetto più favorevole sul profilo glicemico e lipidico.

Ipertiroidismo

Carvedilolo può mascherare i sintomi dell’ipertiroidismo.

Bradicardia

Carvedilolo può causare bradicardia. Qualora ci fosse una riduzione della frequenza del polso a meno di 55 battiti al minuto, la dose di carvedilolo deve essere ridotta.

Uso concomitante di calcio antagonisti

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Quando carvedilolo viene utilizzato in concomitanza con i calcio-antagonisti quali verapamil e diltiazem o con altri antiaritmici, specificatamente l’amiodarone, devono essere attentamente monitorati la pressione arteriosa e l’ECG del paziente.

Cimetidina deve essere co-somministrata con cautela in quanto gli effetti di carvedilolo possono aumentare (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Lenti a contatto

È necessario informare i soggetti portatori di lenti a contatto della possibilità di ridotta secrezione lacrimale.

Ipersensibilità

Nella somministrazione del carvedilolo è opportuno prestare attenzione a pazienti con una storia di gravi reazioni d’ipersensibilità e in quelli sottoposti a terapia di desensibilizzazione, in quanto i beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità verso gli allergeni sia la gravità delle reazioni anafilattiche.

Rischio di reazione anafilattica

Durante l’assunzione di beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi di reazioni anafilattiche gravi causate da allergeni di varia natura possono essere più reattivi all’esposizione ripetuta, sia essa accidentale, diagnostica o terapeutica. Tali pazienti possono non rispondere alle dosi abituali di epinefrina per il trattamento delle reazioni allergiche.

Reazioni cutanee gravi

Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni cutanee gravi, quali necrolisi epidermica tossica (TEN) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS), durante il trattamento con carvedilolo (vedere anche paragrafo 4.8). Il carvedilolo deve essere sospeso definitivamente nei pazienti che manifestano reazioni cutanee gravi potenzialmente attribuibili al carvedilolo.

Psoriasi

Bisogna prestare cautela nella prescrizione dei beta-bloccanti a pazienti con psoriasi in quanto le reazioni cutanee possono aggravarsi. Pazienti con una storia di psoriasi associata alla terapia con beta-bloccanti devono assumere carvedilolo solo dopo aver considerato il rapporto rischio/beneficio.

Malattia vascolare periferica e fenomeno di Raynaud

Il carvedilolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con malattia vascolare periferica, in quanto i beta-bloccanti possono aggravare i sintomi della patologia. Lo stesso vale anche per i pazienti che soffrono della sindrome di Raynaud in quanto possono verificarsi un’esacerbazione o un aggravamento dei sintomi.

Ipertensione

Nell'ipertensione essenziale, il carvedilolo può essere usato da solo o in combinazione con altri agenti antipertensivi, in particolare i diuretici tiazidici. Se è già in corso un (pre)trattamento con un diuretico, si raccomanda di sospenderlo brevemente, se possibile, prima di iniziare la terapia con carvedilolo, per evitare un calo eccessivo della pressione sanguigna.

Vista la limitata esperienza clinica, il carvedilolo non deve essere somministrato in pazienti con ipertensione labile o secondaria, ortostasi, cardiopatia infiammatoria acuta, ostruzione emodinamica importante delle valvole cardiache o del tratto di efflusso, arteriopatia periferica

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in fase finale, trattamento concomitante con gli antagonisti dei recettori alfa-1 oppure gli agonisti dei recettori alfa-2.

Feocromocitoma

Nei pazienti con feocromocitoma, deve essere somministrato un agente alfa-bloccante prima dell’uso di qualsiasi agente beta-bloccante. Sebbene carvedilolo eserciti blocco alfa e beta non esiste esperienza sufficiente in questa malattia, pertanto viene raccomandata cautela in questi pazienti.

Angina variante (di Prinzmetal)

Le sostanze con attività beta-bloccante non selettiva possono provocare dolore toracico nei pazienti con angina variante (di Prinzmetal). Non esiste esperienza clinica con carvedilolo in questi pazienti, sebbene l’attività alfa-bloccante di carvedilolo possa prevenire questi sintomi. Il carvedilolo è controindicato nei pazienti con angina di Prinzmetal confermata (vedere paragrafo 4.3). È necessaria cautela nella somministrazione di carvedilolo ai pazienti con sospetta angina variante di Prinzmetal.

Anestesia e chirurgia maggiore

I beta-bloccanti riducono il rischio di comparsa delle aritmie durante l’anestesia, tuttavia possono aumentare il rischio di ipotensione. Quindi, deve essere usata molta cautela in pazienti sottoposti a chirurgia generale, a causa degli effetti sinergici inotropi negativi dei farmaci anestetici e del carvedilolo. Tuttavia, studi più recenti suggeriscono un beneficio dei beta-bloccanti nella prevenzione della patologia cardiaca peri-operatoria e nella riduzione dell’incidenza delle complicazioni cardiovascolari.

Sindrome da astinenza

Come gli altri beta-bloccanti, carvedilolo non deve essere interrotto improvvisamente. La terapia con carvedilolo deve essere interrotta gradualmente entro due settimane, per esempio riducendo la dose giornaliera a metà ogni tre giorni. Nello stesso tempo deve essere iniziata la terapia sostitutiva per prevenire l’esacerbazione della angina pectoris, se necessario.

Popolazione pediatrica

L'uso di carvedilolo non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza.

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono essere più sensibili al carvedilolo e devono essere monitorati con maggiore attenzione. Come con altri beta-bloccanti, il carvedilolo deve essere sospeso gradualmente, specialmente nei pazienti coronarici.

Compromissione renale

Durante il trattamento cronico con carvedilolo, l'autoregolazione del flusso sanguigno renale viene preservata e la filtrazione glomerulare rimane invariata. Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, non è necessario modificare il dosaggio raccomandato di carvedilolo (vedere paragrafo 4.2).

Eccipienti

Lattosio

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Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni farmacocinetiche

Carvedilolo è un substrato e un inibitore della glicoproteina P. Pertanto, la biodisponibilità di farmaci trasportati dalla glicoproteina P può essere aumentato con la somministrazione concomitante di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità del carvedilolo può essere modificata da induttori o inibitori della glicoproteina P.

Inibitori così come induttori del CYP2D6 e CYP2C9 possono modificare il metabolismo sistemico e/o presistemico di carvedilolo stereoselettivamente, portando ad un aumento o ad una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di R- e S-carvedilolo. Alcuni esempi osservati nei pazienti o nei soggetti sani sono elencati di seguito, ma l'elenco non è esaustivo.

Digossina: Durante l’uso concomitante di carvedilolo e digossina nei pazienti ipertesi è stato riscontrato un aumento fino al 20% dei livelli di digossina allo stato stazionario e di circa il 13% dei livelli di digitossina. Sia la digossina che il carvedilolo rallentano la conduzione AV. Si raccomanda un aumento del monitoraggio dei livelli di digossina quando si inizia, si regola o si interrompe il carvedilolo.

Rifampicina: In uno studio su 12 soggetti sani, la somministrazione di rifampicina ha diminuito i livelli plasmatici di carvedilolo di circa il 70%, molto probabilmente per induzione della glicoproteina P, determinando una diminuzione dell'assorbimento intestinale di carvedilolo.

Ciclosporina e tacrolimus: Due studi in pazienti con trapianto renale e cardiaco trattati con ciclosporina orale hanno mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizio del trattamento con carvedilolo. In circa il 30% dei pazienti, è stato necessario diminuire la dose di ciclosporina per mantenere le concentrazioni di ciclosporina nel range terapeutico, mentre nei restanti casi non è stato necessario alcun adeguamento. In media, la dose di ciclosporina è stata ridotta del 20% circa in questi pazienti. Data l’ampia variabilità interindividuale nell’adeguamento della dose richiesto, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni di ciclosporina dopo l’inizio della terapia con carvedilolo e di adeguare la dose di ciclosporina come necessario.

Per la ciclosporina somministrata per via endovenosa, non è prevista alcuna interazione con il carvedilolo.

Inoltre, vi sono indicazioni che il CYP3A4 sia coinvolto nel metabolismo del carvedilolo. Poiché tacrolimus è un substrato della P-glicoproteina e del CYP3A4, anche la sua farmacocinetica può essere influenzata dal carvedilolo a causa di questi meccanismi di interazione.

Amiodarone: Nei pazienti con insufficienza cardiaca, amiodarone ha diminuito la clearance di S-carvedilolo probabilmente per inibizione del CYP2C9. La concentrazione plasmatica media di R-carvedilolo non è stata alterata. Di conseguenza, vi è un potenziale rischio di aumento del β-blocco causato da un aumento della concentrazione plasmatica di S-carvedilolo.

Fluoxetina: In uno studio randomizzato, cross-over, in 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di fluoxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato

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l'inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un incremento del 77% dell’AUC media dell’enantiomero R(+). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza negli eventi avversi, nella pressione sanguigna o nella frequenza cardiaca tra i gruppi di trattamento.

Cimetidina: Cimetidina ha aumentato la AUC del 30% ma non ha provocato alcuna alterazione della Cmax. Può essere necessaria attenzione nei pazienti che ricevono induttori delle ossidasi a funzione mista come ad es. rifampicina, in quanto i livelli sierici di carvedilolo possono diminuire, oppure inibitori delle ossidasi a funzione mista come ad es. cimetidina, poiché i livelli sierici di carvedilolo possono aumentare. Tuttavia, sulla base dell’effetto relativamente ridotto di cimetidina sui livelli di carvedilolo, la probabilità di un’interazione clinicamente importante è minima.

Alcol: l'assunzione concomitante di alcol può influenzare l’effetto antipertensivo del carvedilolo e provocare l’insorgenza di varie reazioni avverse. Il consumo di alcol determina infatti effetti ipotensivi acuti che possono potenziare l’effetto antipertensivo del carvedilolo. Poichè il carvedilolo è scarsamente solubile in acqua ma si dissolve facilmente in etanolo, la presenza di alcol potrebbe influenzarne la velocita e/o l'entità dell'assorbimento intestinale del carvedilolo aumentandone la solubilità. lnoltre, il carvedilolo ha dimostrato di essere parzialmente metabolizzato dal CYP2E1, un enzima noto per essere sia indotto che inibito dall'alcol.

Succo di pompelmo: è stato dimostrato che il consumo di una singola dose di 300 ml di succo di pompelmo determina un aumento di 1,2 volte dell'AUC del carvedilolo rispetto all'acqua. Sebbene la rilevanza clinica non sia chiara, si raccomanda di evitare l'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con carvedilolo, almeno fino a che non sia stato raggiunto un rapporto dose-effetto stabile.

Interazioni farmacodinamiche

Riduttori delle catecolamine: Il trattamento concomitante con reserpina, guanetidina, metildopa, guanfacina e inibitori delle monoamine ossidasi può portare ad un incremento aggiuntivo del ritmo cardiaco. I pazienti devono essere strettamente monitorati per segni di ipotensione e / o bradicardia severa.

Diidropiridine: Attenta supervisione deve essere eseguita nel caso di somministrazione di diidropiridine e carvedilolo in quanto sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca e di ipotensione severa.

Nitrati: Aumentano l’effetto ipotensivo.

Altri farmaci antiipertensivi: Il carvedilolo può potenziare l’effetto degli altri farmaci ad azione antiipertensiva somministrati in concomitanza (quali gli antagonisti degli alfa1-recettori) e dei farmaci ad effetto collaterale ipotensivo quali barbiturati, fenotiazine, antidepressivi triciclici, agenti vasodilatatori e alcol.

Clonidina: La somministrazione concomitante di clonidina con farmaci dalle proprietà beta-bloccanti può potenziare gli effetti ipotensivi e di rallentamento della frequenza cardiaca.

Laddove occorre interrompere il trattamento concomitante con farmaci dalle proprietà beta-bloccanti e clonidina, sospendere prima i beta-bloccanti. La terapia con clonidina può quindi essere sospesa diversi giorni dopo, diminuendo gradualmente la dose.

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Calcioantagonisti o altri antiaritmici: (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego) sono stati segnalati casi isolati di disturbi della conduzione (emodinamica raramente compromessa) con la somministrazione concomitante di carvedilolo orale e diltiazem, verapamile e/o amiodarone per via orale. Come con altri beta-bloccanti, ECG e pressione arteriosa devono essere monitorati attentamente in caso di somministrazione concomitante di calcioantagonisti del tipo di verapamile e diltiazem a causa del rischio di disturbo della conduzione AV o rischio di insufficienza cardiaca (effetto sinergico). È necessario un attento monitoraggio in caso di somministrazione concomitante di carvedilolo e di terapia (orale) con amiodarone o antiaritmici di classe I. Sono stati segnalati bradicardia, arresto cardiaco e fibrillazione ventricolare poco dopo l’inizio del trattamento con beta-bloccanti nei pazienti trattati con amiodarone. Esiste un rischio di insufficienza cardiaca in caso di terapia concomitante per via endovenosa con antiaritmici di classe Ia o Ic.

Antidiabetici, incluso insulina: L’effetto ipoglicemico dell’insulina e degli antidiabetici orali può intensificarsi. I segni dell’ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia). Quindi, nei pazienti che assumono insulina o ipoglicemizzanti orali, è necessario il monitoraggio ad intervalli regolari dei livelli plasmatici del glucosio.

Agenti anestetici: Un attento monitoraggio dei segni vitali è raccomandato durante l'anestesia a causa degli effetti inotropi sinergici negativi e ipotensivi del carvedilolo e dei farmaci anestetici (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). FANS, estrogeni e corticosteroidi: L’effetto antiipertensivo del carvedilolo è ridotto a causa della ritenzione idrica e sodica. L'uso concomitante di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e beta-bloccanti adrenergici può provocare un aumento della pressione del sangue e un controllo inferiore della pressione sanguigna.

Simpaticomimetici con effetti alfa-mimetici e beta-mimetici: Rischio di ipertensione e bradicardia eccessiva. I beta-bloccanti non cardioselettivi si oppongono agli effetti broncodilatatori dei broncodilatatori beta-agonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti.

Ergotamina: Aumenta la vasocostrizione.

Agenti che bloccano la giunzione neuromuscolare: Aumentano il blocco neuromuscolare.

Gravidanza

Non c'è esperienza clinica adeguata con carvedilolo nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

L’uso di carvedilolo non è raccomandato in gravidanza e durante l’allattamento, salvo che il beneficio potenziale per la madre superi il rischio potenziale per il feto/neonato. Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto.

I beta-bloccanti riducono la perfusione placentare che può determinare morte fetale intrauterina, aborto e parto prematuro. Inoltre, possono verificarsi effetti avversi (in particolare

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ipoglicemia, bradicardia) nel feto e nel neonato. Vi può essere un maggiore rischio di complicanze cardiache e polmonari nel neonato nel periodo postnatale.

Il trattamento deve essere interrotto 48-72 ore prima del parto previsto. Se questo non dovesse essere possibile, il nascituro deve essere monitorato nelle prime 48-72 ore di vita.

Allattamento

Carvedilolo è lipofilo e in base agli studi fatti sugli animali che allattano, esso e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non è noto se il carvedilolo sia escreto nel latte umano. Il carvedilolo è controindicato durante l'allattamento. In caso di trattamento con carvedilolo, pertanto, l'allattamento deve essere interrotto.

Non sono stati condotti studi relativi agli effetti di carvedilolo sulla capacità dei pazienti di condurre veicoli o di usare macchinari. A causa della variabilità individuale delle reazioni (ad es. capogiri, stanchezza), la capacità di guidare, usare macchinari o lavorare senza un supporto stabile può essere compromessa. Questo accade in particolare all’inizio del trattamento, dopo aumenti della dose, in caso di variazione di prodotti e in associazione con alcool.

1. Riassunto del profilo di sicurezza

   La frequenza delle reazioni avverse non è dose-dipendente, a eccezione di capogiri, compromissione della visione, bradicardia e un peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

2. Elenco delle reazioni avverse

   Il rischio della maggior parte delle reazioni avverse associate a carvedilolo è simile per tutte le indicazioni. Le eccezioni sono descritte nel sottoparagrafo (c).

   Le categorie di frequenza sono le seguenti:

   Molto comune 1/10

   Comune 1/100 e <1/10 Non comune 1/ .000 e <1/100)

   Raro 1/10 000 e <1/1 000

   Molto raro <1/10 000

   Non nota non può essere stimata sulla base dei dati disponibili

   Sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
   Infezioni ed infestazioni	Bronchite	Comune
   	Infezione polmonare	Comune
   	Infezioni delle vie respiratorie superiori	Comune
   	Infezioni delle vie urinarie	Comune
   Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia	Comune
   	Trombocitopenia	Raro
   	Leucopenia	Molto raro

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   Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (reazioni allergiche)	Molto raro
   Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Peso aumentato	Comune
   	Ipercolesterolemia	Comune
   	Deterioramento dei meccanismi di regolazione del glucosio ematico (iperglicemia, ipoglicemia) nei pazienti con diabete mellito	Comune
   Disturbi psichiatrici	Depressione, umore depresso	Comune
   	Disturbo del sonno	Non comune
   	Incubi	Non comune
   	Allucinazioni	Non comune
   	Confusione	Non comune
   	Psicosi	Molto raro
   Patologie del sistema nervoso	Capogiro	Molto comune
   	Cefalea	Molto comune
   	Presincope, sincope	Comune
   	Parestesia	Non comune
   Patologie dell’occhio	Compromissione della visione	Comune
   	Lacrimazione diminuita (occhio secco)	Comune
   	Irritazione oculare	Comune
   Patologie cardiache	Insufficienza cardiaca	Molto comune
   	Bradicardia	Comune
   	Ipervolemia (ritenzione di liquidi)	Comune
   	Blocco atrioventricolare	Non comune
   	Angina pectoris	Non comune
   Patologie vascolari	Ipotensione	Molto comune
   	Ipotensione ortostatica	Comune
   	Disturbi della circolazione periferica (estremità fredde, arteriopatia periferica, peggioramento della claudicatio intermittens e fenomeno di Reynaud)	Comune
   Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Comune
   	Edema polmonare	Comune
   	Asma nei pazienti predisposti	Comune
   	Congestione nasale	Raro
   Patologie gastrointestinali	Nausea	Comune
   	Diarrea	Comune
   	Vomito	Comune

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   	Dispepsia	Comune
   	Dolore addominale	Comune
   	Stipsi	Non comune
   	Bocca secca	Raro
   Patologie epatobiliari	Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gammaglutamiltransferasi (GGT) aumentate	Molto raro
   Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazioni cutanee (ad es. esantema allergico, dermatite, orticaria, prurito, lesioni cutanee psoriache e lesioni cutanee simil-lichen planus)	Non comune
   	Reazioni avverse cutanee gravi (es. eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica)	Molto raro
   	Alopecia	Non nota
   Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore a un arto	Comune
   Patologie renali e urinarie	Insufficienza renale e funzione renaleanormale nei pazienti con malattia vascolare diffusa e/o compromissione renale	Comune
   	Disturbi della minzione	Comune
   	Incontinenza urinaria nelle donne	Molto raro
   Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Disfunzione erettile	Non comune
   Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (stanchezza)	Molto comune
   	Dolore	Comune
   	Edema	Comune

3. Descrizione di reazioni avverse selezionate

Capogiro, sincope, cefalea e astenia sono normalmente lievi e possono verificarsi con maggiore probabilità all'inizio del trattamento.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, possono verificarsi peggioramento dell'insufficienza cardiaca e ritenzione idrica con l'aumento graduale della dose di carvedilolo (vedere il paragrafo 4.4).

L'insufficienza cardiaca è un evento avverso segnalato comunemente nei pazienti trattati sia con il placebo, sia con carvedilolo (rispettivamente 14,5% e 15,4%, nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto).

È stato osservato il deterioramento reversibile della funzionalità renale con la terapia a base di carvedilolo nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica con ipotensione arteriosa, cardiopatia ischemica e vasculopatia diffusa e/o insufficienza renale di base (vedere il paragrafo 4.4).

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Generalmente, i bloccanti dei recettori beta adrenergici possono scatenare la manifestazione del diabete latente, l'aggravamento del diabete manifesto e l'inibizione della controregolazione glicemica.

Carvedilolo può causare incontinenza urinaria nelle donne che si risolve con la sospensione del farmaco.

Arresto senoatriale in pazienti predisposti (ad esempio, pazienti anziani o pazienti con bradicardia preesistente, disfunzione del nodo senoatriale o blocco atrioventricolare).

Iperidrosi

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi

Il sovradosaggio può causare ipotensione grave, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, arresto sinusale e arresto cardiaco. Possono comparire anche problemi respiratori, vomito, alterazioni della coscienza e convulsioni generalizzate.

Trattamento

Oltre al trattamento di supporto generale, bisogna monitorare e, se necessario, correggere, i segni vitali in condizioni di terapia intensiva e in alcuni casi può essere necessaria la ventilazione meccanica.

L'assorbimento del carvedilolo nel tratto gastrointestinale può essere limitato dalla lavanda gastrica, dalla somministrazione di carbone attivo e dall'uso di un lassativo.

I pazienti devono essere posti in posizione supina. Le contromisure includono:

• per la bradicardia:

  atropina da 0,5 mg a 2 mg per via endovenosa; per la bradicardia refrattaria al trattamento, è necessario ricorrere a un pacemaker.

• per ipotensione o shock:

sostituzione del plasma con simpaticomimetici, se necessario.

L'effetto beta-bloccante del carvedilolo può essere ridotto o addirittura contrastato in modo dose-dipendente attraverso la somministrazione endovenosa lenta di simpaticomimetici adeguati al peso corporeo, quali isoprenalina, dobutamina, orciprenalina o adrenalina. Se è necessario un effetto inotropico positivo, si può prendere in considerazione la somministrazione di un inibitore della fosfodiesterasi, come il milrinone. Se necessario, si può somministrare

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glucagone (da 1 mg a 10 mg e.v.), eventualmente seguito da un'infusione continua da 2 mg a 5 mg/ora.

Se il quadro di intossicazione tende alla vasodilatazione periferica, è necessaria la somministrazione di norfenefrina o norepinefrina con monitoraggio continuo della circolazione.

In caso di broncospasmo, possono essere somministrati beta-simpaticomimetici (come aerosol o per via endovenosa se l'effetto è insufficiente) o aminofillina per via endovenosa come iniezione lenta o infusione.

In caso di convulsioni, si raccomanda la somministrazione endovenosa lenta di diazepam o clonazepam.

Nota importante:

In caso di intossicazione grave con sintomi di shock, il trattamento con contromisure deve essere protratto per un periodo di tempo sufficientemente lungo, poiché è prevedibile un prolungamento dell'emivita di eliminazione e una ridistribuzione del carvedilolo dai compartimenti più profondi. La durata del trattamento con le contromisure dipende dalla gravità del sovradosaggio. Le contromisure devono essere protratte fino alla stabilizzazione del paziente.

Il carvedilolo non viene eliminato mediante dialisi, poiché il farmaco, presumibilmente a causa del suo elevato legame con le proteine plasmatiche, non è dializzabile.