BALVERSA 3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Balversa in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale (UC) non resecabile o metastatico, portatori di alterazioni genetiche suscettibili di FGFR3, che abbiano precedentemente ricevuto almeno una linea di terapia con un inibitore di PD-1 o PD-L1 per malattia non resecabile o metastatica (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con Balversa deve essere avviato e monitorato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali.

Prima di prescrivere Balversa, il medico deve ricevere conferma della presenza di una o più alterazioni genetiche suscettibili del gene FGFR3 (vedere paragrafo 5.1) valutata tramite dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE e corrispondente destinazione d’uso. Se non è disponibile un IVD con marchio CE, deve essere utilizzato un test alternativo validato.

Posologia

La dose iniziale raccomandata di Balversa è di 8 mg per via orale una volta al giorno.

È necessario mantenere questa dose e valutare il livello sierico di fosfato da 14 a 21 giorni dopo l’avvio del trattamento. Aumentare la dose a 9 mg una volta al giorno in presenza di un livello sierico di fosfato < 9,0 mg/dL (<2,91 mmol/L), e se non si osserva alcuna tossicità correlata al farmaco.

Seguire le modifiche della dose pertinenti di cui alla Tabella 2 se il livello di fosfato è 9,0 mg/dL o più alto. Dopo il Giorno 21, non deve essere usato il livello sierico di fosfato per orientare una decisione di titolazione verso l’alto.

In caso di vomito, in qualsiasi momento dopo l’assunzione di Balversa, la dose successiva deve essere assunta il giorno dopo.

Durata del trattamento

Il trattamento deve proseguire fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Mancata assunzione di una dose

Se una dose di Balversa viene dimenticata, questa va assunta il prima possibile. Il normale schema posologico giornaliero deve essere ripreso il giorno successivo. Non devono essere assunte compresse in più per compensare la dimenticanza della dose.

Riduzione della dose e gestione delle reazioni avverse

Per lo schema di riduzione della dose raccomandata, consultare le Tabelle da 1 a 5.

Tabella 1. Schema di riduzione della dose di Balversa

Gestione dell’iperfosfatemia

L’iperfosfatemia è un effetto farmacodinamico atteso e transitorio degli inibitori di FGFR (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Le concentrazioni di fosfato devono essere valutate prima della somministrazione della prima dose, ed in seguito monitorate mensilmente. In presenza di concentrazioni elevate di fosfato in pazienti trattati con Balversa, devono essere seguite le linee guida per la modifica della dose riportate nella Tabella 2. Se persistono concentrazioni elevate di fosfato, deve essere presa in considerazione l’aggiunta di un legante del fosfato non contenente calcio (per es., sevelamer carbonato) secondo necessità (vedere Tabella 2).

Tabella 2. Modifiche della dose raccomandate in base alle concentrazioni sieriche di fosfato associate all’uso di Balversa dopo l’aumento della dose

Gestione delle patologie dell’occhio

Il trattamento con Balversa deve essere interrotto o modificato in funzione della tossicità correlata a erdafitinib come descritto nella Tabella 3.

Tabella 3. Linee guida per la gestione delle patologie dell’occhio associate all’uso di Balversa

a RSC: retinopatia sierosa centrale, vedere paragrafo 4.4.

Alterazioni ungueali, cutanee e mucose

In associazione a Balversa sono state osservate alterazioni a carico delle unghie, della cute e delle mucose. Il trattamento con Balversa deve essere interrotto o modificato in funzione della tossicità correlata a erdafitinib come descritto nella Tabella 4.

Tabella 4. Modifiche della dose raccomandate per le reazioni avverse ungueali, cutanee e mucose associate all’uso di Balversa

Tabella 5. Modifiche della dose raccomandate per altre reazioni avverse associate all’uso di Balversa

a Aggiustamento della dose valutato in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE v5.0).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

In base alle analisi di farmacocinetica (PK) della popolazione, non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi all’uso di Balversa in pazienti con compromissione renale severa. In questi pazienti, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Vi sono pochi dati disponibili sull’uso di Balversa in pazienti con compromissione epatica severa. In questi pazienti, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Non si ritengono necessari specifici adeguamenti della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Sono disponibili dati limitati nei pazienti di età superiore a 85 anni. Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di erdafitinib nella popolazione pediatrica per il

trattamento del carcinoma uroteliale.

Modo di somministrazione

Balversa è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere, con o senza cibo, all’incirca alla stessa ora ogni giorno.

Il consumo di pompelmo o arance di Siviglia durante l’assunzione di Balversa deve essere evitato a causa della forte inibizione di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Patologie dell’occhio

Prima di iniziare il trattamento con Balversa, deve essere eseguita una visita oftalmologica basale comprensiva di test della griglia di Amsler, fondoscopia, test dell’acuità visiva e, se disponibile, tomografia a coerenza ottica (OCT).

Balversa può causare patologie dell’occhio, tra cui retinopatia sierosa centrale (RSC) (un termine raggruppato che comprende il distacco dell’epitelio pigmentato della retina [DEP] con conseguente difetto del campo visivo [vedere paragrafi 4.7 e 4.8]). L’incidenza complessiva di retinopatia sierosa centrale è risultata maggiore nei pazienti di età ≥ 65 anni (33,3%) rispetto ai pazienti di età < 65 anni (28,8%). Eventi di DEP sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti di età ≥ 65 anni (6,3%) rispetto ai pazienti di età < 65 anni (2,1%). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nonché nei pazienti con patologie mediche dell’occhio clinicamente significative, per esempio disturbi retinici, tra cui, a titolo esemplificativo, retinopatia sierosa centrale, degenerazione maculare/retinica, retinopatia diabetica e pregresso distacco retinico (vedere

paragrafo 4.8).

Il 16,7% dei pazienti ha manifestato sintomi di occhio secco durante il trattamento con Balversa, di grado 3 o 4 nello 0,3% dei casi (vedere paragrafo 4.8). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a profilassi o trattamento dell’occhio secco con demulcenti oculari (per esempio sostituti lacrimali artificiali, gel o unguenti oculari idratanti o lubrificanti) almeno ogni 2 ore durante le ore di veglia. L’occhio secco severo correlato al trattamento deve essere valutato da un oftalmologo.

Eseguire visite oftalmologiche comprensive di test della griglia di Amsler ogni mese durante i primi 4 mesi di trattamento, e successivamente ogni 3 mesi, nonché su base urgente in qualsiasi momento

dovessero manifestarsi sintomi visivi (vedere paragrafo 4.2). Se si osservano anomalie, seguire le linee guida di gestione riportate nella Tabella 3. La visita oftalmologica deve includere la valutazione dell’acuità visiva, l’esame con lampada a fessura, la fondoscopia e la tomografia a coerenza ottica. I pazienti che hanno ricominciato il trattamento con Balversa dopo un evento avverso oculare devono essere sottoposti a uno stretto monitoraggio, inclusi esami clinici oftalmologici.

Balversa deve essere sospeso all’insorgenza di un quadro di RSC e interrotto definitivamente in caso di mancata risoluzione entro 4 settimane o se è di severità di grado 4. Per le reazioni avverse oculari, seguire le linee guida per la modifica della dose (vedere paragrafo 4.2, Gestione delle patologie dell’occhio).

Iperfosfatemia

Balversa può causare iperfosfatemia. L’iperfosfatemia prolungata può provocare mineralizzazione dei tessuti molli, calcinosi cutanea, calcifilassi non uremica, ipocalcemia, anemia, iperparatiroidismo secondario, crampi muscolari, attività convulsiva, prolungamento dell’intervallo QT e aritmie.

L’iperfosfatemia è stata segnalata precocemente durante il trattamento con Balversa, con la maggior parte degli eventi osservati entro i primi 3-4 mesi ed eventi di grado 3 osservati entro il primo mese.

Monitorare l’iperfosfatemia per tutta la durata del trattamento. L’apporto dietetico di fosfato (600-800 mg al giorno) deve essere limitato e l’uso concomitante di agenti che possano aumentare i livelli sierici di fosfato deve essere evitato per livelli sierici di fosfato ≥5,5 mg/dL (vedere paragrafo 4.2). Non è raccomandata l’integrazione con vitamina D nei pazienti in terapia con erdafitinib, in quanto potrebbe contribuire all’aumento dei livelli sierici di fosfato e calcio.

In presenza di un livello sierico di fosfato superiore a 7,0 mg/dL, valutare l’aggiunta di un legante del fosfato orale fino al ritorno a valori < 7,0 mg/dL. Valutare la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva di Balversa in base a durata e severità dell’iperfosfatemia secondo le indicazioni riportate nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2).

Uso con prodotti noti per prolungare l’intervallo QT

Si raccomanda cautela nella somministrazione di Balversa con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o medicinali in grado di indurre torsioni di punta come i medicinali antiritmici di classe IA (per es. chinidina, disopiramide) o classe III (per es. amiodarone, sotalolo, ibutilide), antibiotici macrolidi, SSRI (per es. citalopram, escitalopram), metadone, moxifloxacina e antipsicotici (per es. aloperidolo e tioridazina).

Ipofosfatemia

Durante il trattamento con Balversa può verificarsi ipofosfatemia. Il livello sierico di fosfato deve essere monitorato durante il trattamento con erdafitinib e le eventuali interruzioni. Se il livello sierico di fosfato scende sotto la norma, la terapia per la riduzione dei fosfati e le restrizioni alimentari relative ai fosfati (se presenti) devono essere sospese. L’ipofosfatemia severa può manifestarsi con confusione, crisi convulsive, reperti neurologici focali, insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria, debolezza muscolare, rabdomiolisi e anemia emolitica. Per le modifiche della dose vedere il paragrafo 4.2. Le reazioni di ipofosfatemia sono state di Grado 3-4 nell’1,0% dei pazienti.

Patologie delle unghie

Patologie delle unghie incluse onicolisi, alterazione del colore delle unghie e paronichia possono verificarsi molto comunemente con il trattamento con Balversa (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità ungueali. I pazienti devono essere informati sul trattamento preventivo incluse buone pratiche igieniche, rinforzanti per unghie acquistabili senza prescrizione medica, secondo necessità, e monitoraggio dei segni di infezione. Il trattamento con Balversa deve essere interrotto o modificato sulla base delle tossicità associate a erdafitinib, come descritto nella Tabella 4.

Patologie della cute

Patologie della cute tra cui cute secca, eritrodisestesia palmo-plantare (Palmar-Plantar Erythrodysaesthesia Syndrome, PPES), alopecia e prurito possono verificarsi molto comunemente con il trattamento con Balversa (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati e ricevere cure di supporto come evitare l’esposizione non necessaria alla luce del sole e l’uso eccessivo di sapone e bagni. I pazienti devono usare regolarmente idratanti ed evitare prodotti profumati. Il trattamento con Balversa deve essere interrotto o modificato sulla base delle tossicità associate a erdafitinib, come descritto nella Tabella 4.

Reazioni di fotosensibilità

A causa del potenziale rischio di reazioni di fototossicità associate al trattamento con Balversa, è necessario prestare attenzione all’esposizione al sole, indossando indumenti protettivi e/o utilizzando creme solari.

Patologie delle mucose

Stomatite e bocca secca possono verificarsi molto comunemente con il trattamento con Balversa (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere invitati a rivolgersi a un medico in caso di peggioramento dei sintomi. I pazienti devono essere monitorati e ricevere cure di supporto tra cui una buona igiene orale, risciacqui orali con bicarbonato 3-4 volte al giorno secondo necessità ed evitare alimenti piccanti e/o acidi. Il trattamento con Balversa deve essere interrotto o modificato sulla base delle tossicità associate a erdafitinib, come descritto nella Tabella 4.

Test di laboratorio

Nei pazienti trattati con Balversa sono stati segnalati aumenti della creatinina, iponatremia, aumenti delle transaminasi e anemia (vedere paragrafo 4.8). Emocromo ed ematochimica completi devono essere eseguiti regolarmente durante il trattamento con Balversa per monitorare questi cambiamenti.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

In base al meccanismo d’azione e ai risultati degli studi sulla riproduzione animale, erdafitinib è embriotossico e teratogeno (vedere paragrafo 5.3). Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere istruite ad adottare misure contraccettive altamente efficaci prima e durante il trattamento, nonché per 1 mese dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Ai pazienti di sesso maschile deve essere raccomandato di usare misure contraccettive efficaci (per es., preservativo) e astenersi dalla donazione di sperma o dalla sua conservazione durante il trattamento e per 1 mese dopo l’ultima dose di Balversa (vedere paragrafo 4.6).

Prima di iniziare il trattamento con Balversa, si raccomanda che le donne in età fertile eseguano un test di gravidanza ad alta sensibilità.

Combinazione con inibitori forti o moderati di CYP2C9 o CYP3A4

L’uso concomitante di Balversa con inibitori moderati di CYP2C9 o forti di CYP3A4 richiede un adeguamento della dose (vedere paragrafo 4.5).

Combinazione con induttori forti o moderati di CYP3A4

L’uso concomitante di Balversa con induttori potenti di CYP3A4 non è raccomandato. L’uso concomitante di Balversa con induttori moderati di CYP3A4 richiede un adeguamento della dose (vedere paragrafo 4.5).

Combinazione con contraccettivi ormonali

La somministrazione concomitante di Balversa può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Le pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali devono essere istruite ad adottare misure contraccettive alternative non influenzate dall’assunzione di induttori enzimatici (per es., dispositivo intrauterino non ormonale) oppure un contraccettivo non ormonale aggiuntivo (per es., preservativo) durante il trattamento e fino a 1 mese dopo l’ultima dose di Balversa (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

Eccipienti con effetto noto

Ogni compressa rivestita con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Effetto di altri medicinali su Balversa

Inibitori moderati di CYP2C9 o forti di CYP3A4

La co-somministrazione con un inibitore moderato di CYP2C9 o forte di CYP3A4 aumenta l’esposizione a erdafitinib e può portare a un aggravamento della tossicità correlata al farmaco. I rapporti medi (intervallo di confidenza [IC] al 90%) di concentrazione massima (Cmax) e area sotto la curva (AUC∞) per erdafitinib sono risultati pari rispettivamente al 121% (99,9; 147) e 148% (120; 182) in caso di co-somministrazione con fluconazolo, un inibitore moderato di CYP2C9 e CYP3A4, rispetto a erdafitinib da solo. La Cmax di erdafitinib era del 105% (IC al 90%: 86,7; 127) e l’AUC∞ del 134% (IC 90%: 109; 164) quando è stato somministrato con itraconazolo, un inibitore forte di CYP3A4 e inibitore di P-gp, rispetto a erdafitinib da solo. Considerare agenti alternativi con un potenziale di inibizione enzimatica minimo o nullo. Se Balversa viene co-somministrato con un inibitore moderato di CYP2C9 o forte di CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, fluconazolo, miconazolo, ceritinib, claritromicina, telitromicina, elvitegravir, ritonavir, paritaprevir, saquinavir, nefazodone, nelfinavir, tipranavir, lopinavir, amiodarone, piperina), ridurre la dose di Balversa alla dose immediatamente inferiore in base alla tollerabilità (vedere paragrafo 4.2). Se l’inibitore moderato di CYP2C9 o potente di CYP3A4 viene interrotto, la dose di Balversa può essere adeguata secondo tollerabilità (vedere paragrafo 4.4).

Il consumo di pompelmo o arance di Siviglia durante l’assunzione di Balversa deve essere evitato a causa della forte inibizione di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2).

Induttori forti o moderati di CYP3A4

La co-somministrazione con carbamazepina, un induttore potente di CYP3A4 e debole di CYP2C9, comporta una diminuzione dell’esposizione a erdafitinib. I rapporti medi di Cmax e AUC∞ per erdafitinib sono risultati rispettivamente del 65,4% (IC al 90%: 60,8; 70,5) e del 37,7% (IC al 90%: 35,4; 40,2) in caso di co-somministrazione con carbamazepina rispetto a erdafitinib da solo. Evitare la co-somministrazione di Balversa con induttori potenti di CYP3A4 (come apalutamide, enzalutamide, lumacaftor, ivosidenib, mitotane, rifapentina, rifampicina, carbamazepina, fenitoina e iperico). Se Balversa viene co-somministrato con un induttore moderato di CYP3A4 (come dabrafenib, bosentan, cenobamato, elagolix, efavirenz, etravirina, lorlatinib, mitapivat, modafinil, pexidartinib, fenobarbital, primidone, repotrectinib, rifabutina, sotorasib, telotristat etile), la dose deve essere aumentata con cautela di 1-2 mg e aggiustata gradualmente ogni due-tre settimane in base al monitoraggio clinico delle reazioni avverse, senza superare i 9 mg. Se l’induttore moderato di CYP3A4 viene interrotto, la dose di Balversa può essere aggiustata secondo tollerabilità (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Effetto di Balversa su altri medicinali

Substrati delle isoforme principali di CYP (compresi i contraccettivi ormonali)

I rapporti medi di Cmax e AUC∞ per midazolam (un substrato sensibile di CYP3A4) sono risultati rispettivamente dell’86,3% (IC al 90%: 73,5; 101) e dell’82,1% (IC al 90%: 70,8; 95,2) in caso di co-somministrazione con erdafitinib rispetto a midazolam da solo. Erdafitinib non ha un effetto clinicamente significativo sulla PK di midazolam. Tuttavia, non si può escludere che l’induzione di CYP3A4 dopo la somministrazione di Balversa in monoterapia o in concomitanza con altri induttori di CYP3A4 possa ridurre l’efficacia della contraccezione ormonale.

Le pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali devono essere istruite ad adottare misure contraccettive alternative non influenzate dall’assunzione di induttori enzimatici (per es., dispositivo intrauterino non ormonale) oppure un contraccettivo non ormonale aggiuntivo (per es., preservativo) durante il trattamento e fino a 1 mese dopo l’ultima dose di Balversa (vedere paragrafo 4.4).

Substrati della glicoproteina P (P-gp)

Erdafitinib è un inibitore di P-gp. La somministrazione concomitante di Balversa con substrati di P-gp può aumentare la loro esposizione sistemica. Per ridurre al minimo il potenziale di interazioni, i substrati orali di P-gp con indice terapeutico ristretto (come colchicina, digossina, dabigatran e apixaban) devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo erdafitinib.

Substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2)

I rapporti medi di Cmax e AUC∞ per metformina (un substrato sensibile di OCT2) sono risultati rispettivamente del 109% (IC al 90%: 90,3; 131) e del 114% (IC al 90%: 93,2; 139), nella somministrazione concomitante con erdafitinib rispetto a metformina da sola. Erdafitinib non ha un effetto clinicamente significativo sulla PK di metformina.

Medicinali che possono alterare i livelli sierici di fosfato

Nei pazienti in terapia con Balversa, è necessario evitare l’uso di medicinali che possano alterare i livelli sierici di fosfato fino alla valutazione dei livelli sierici di fosfato prevista a 14-21 giorni dopo l’avvio del trattamento, a causa del potenziale impatto sulle decisioni relative alla titolazione verso l’alto.

Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile

In base al meccanismo d’azione e ai risultati degli studi sulla riproduzione animale, erdafitinib può causare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere istruite ad adottare misure contraccettive altamente efficaci prima e durante il trattamento, nonché per 1 mese dopo l’ultima dose di Balversa. I pazienti di sesso maschile devono essere avvertiti di usare misure contraccettive efficaci (per es., preservativo) e astenersi dalla donazione di sperma o dalla sua conservazione durante il trattamento e per 1 mese dopo l’ultima dose di Balversa.

La somministrazione concomitante di Balversa può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Le pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali devono essere istruite ad adottare misure contraccettive alternative non influenzate dall’assunzione di induttori enzimatici (per es., dispositivo intrauterino non ormonale) oppure un contraccettivo non ormonale aggiuntivo (per es., preservativo) durante il trattamento e per 1 mese dopo l’ultima dose di Balversa (vedere paragrafo 4.5).

Test di gravidanza

Prima di avviare il trattamento con Balversa, si raccomanda che le donne in età fertile eseguano un test di gravidanza ad alta sensibilità.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di erdafitinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In base al meccanismo d’azione di erdafitinib e ai risultati degli studi sulla riproduzione animale, Balversa non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non richieda un trattamento con erdafitinib.

Se Balversa viene usato durante la gravidanza, o in caso di gravidanza avviata durante il trattamento con Balversa, informare la paziente del potenziale pericolo per il feto e consigliarla in merito alle opzioni cliniche e terapeutiche a sua disposizione. Alle pazienti deve essere raccomandato di contattare il proprio medico in caso di gravidanza o sospetta gravidanza durante il trattamento con Balversa e fino a 1 mese dopo.

Allattamento

I dati relativi alla presenza di erdafitinib nel latte materno o agli effetti di erdafitinib sul lattante o sulla produzione di latte non esistono.

Il rischio per il lattante non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 1 mese dopo l’ultima dose di Balversa.

Fertilità

I dati relativi all’impatto di erdafitinib sulla fertilità negli esseri umani non sono disponibili. Non sono stati condotti studi sulla fertilità animale specificamente dedicati a erdafitinib (vedere paragrafo 5.3).

In base alla valutazione preliminare della fertilità negli studi generali sugli animali (vedere paragrafo 5.3) e alla farmacologia di erdafitinib, non si può escludere una compromissione della fertilità maschile e femminile.

Balversa altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In associazione agli inibitori di FGFR e al trattamento con Balversa sono state osservate patologie dell’occhio come retinopatia sierosa centrale o cheratite. Si raccomanda che il paziente con sintomi visivi correlati al trattamento non guidi veicoli o usi macchinari fino alla risoluzione dell’effetto (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono state iperfosfatemia (78,5%), diarrea (55,5%), stomatite (52,8%), bocca secca (39,9%), appetito ridotto (31,7%), cute secca (28,0%), retinopatia sierosa centrale (28,0%), anemia (28,2%), stipsi (27,3%), disgeusia (26,3%), eritrodisestesia palmo-plantare (EPP)

(25,5%), alopecia (23,2%), astenia (23,0%), alanina aminotransferasi aumentata (21,7%), onicolisi

(21,7%), stanchezza (20,3%), nausea (18,6%), peso diminuito (18,4%), aspartato aminotransferasi aumentato (18,0%), occhio secco (16,7%), alterazione del colore delle unghie (15,9%), vomito (13,8%), creatinina ematica aumentata (13,8%), iponatremia (13,4%), paronichia (12,5%), distrofia

ungueale (11,9%), onicomadesi (11,5%), epistassi (10,6%), patologia delle unghie (10,2%) e dolore

addominale (10,0%).

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) di grado 3 o superiore più comuni sono state stomatite (10,6%), iponatremia (8,8%), eritrodisestesia palmo-plantare (7,9%), onicolisi (4,8%), diarrea (4,0%), iperfosfatemia (2,9%), appetito ridotto (2,5%) e distrofia ungueale (2,5%). TEAE correlati di Grado 3 o 4 (47,6% vs 43,5%) ed eventi avversi gravi correlati (14,6% vs. 10,5%) sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti < 65 anni.

Il 59,7% dei pazienti ha manifestato reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose. Stomatite (15,4%), eritrodisestesia palmo-plantare (9,6%), onicolisi (7,3%) e iperfosfatemia (5,2%) sono state gli eventi avversi più comuni che hanno portato a una riduzione della dose.

Il 19,4% dei pazienti ha sviluppato reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento. Distacco dell’epitelio pigmentato della retina (1,7%) e stomatite (1,5%) sono stati gli eventi avversi più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento.

Tabella delle reazioni avverse

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 479 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico trattati con Balversa nell’ambito di studi clinici. I pazienti sono stati trattati con Balversa alla dose iniziale di 8/9 mg per via orale una volta al giorno. La durata mediana del trattamento è stata pari a 4,8 mesi (intervallo 0,1-43,4 mesi).

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate nella Tabella 6 di seguito per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 6. Reazioni avverse riportate negli studi clinici

1. La retinopatia sierosa centrale include distacco retinico, distacco vitreale, edema retinico, retinopatia, corioretinopatia, distacco dell’epitelio pigmentato della retina, distacco dell’epitelio pigmentato retinico maculare, distacco maculare, distacco sieroso della retina, fluido subretinico, ispessimento retinico, corioretinite, retinopatia sierosa, maculopatia, effusione coroideale, visione offuscata, compromissione della visione, acuità visiva ridotta.

2. La stomatite include ulcerazione della bocca.

   Descrizione di reazioni avverse selezionate

   Retinopatia sierosa centrale (RSC)

   Reazioni avverse di RSC sono state segnalate nel 31,5% dei pazienti, con un tempo mediano al primo episodio di un evento di qualsiasi grado pari a 51 giorni (vedere paragrafo 4.4). Gli eventi più comunemente riportati sono stati visione offuscata, corioretinopatia, distacco dell’epitelio pigmentato della retina (EPR), acuità visiva ridotta, compromissione della visione, distacco retinico, retinopatia e fluido subretinico. Il 2,7% dei pazienti ha manifestato RSC di grado 3 o 4. La maggior parte degli eventi di retinopatia sierosa centrale si è verificata entro i primi 90 giorni di trattamento. Al momento del cut-off dei dati, la RSC si era risolta nel 43,0% dei pazienti. Nei pazienti con RSC, l’11,3% ha

   interrotto la dose, e il 14,6% ha ridotto la dose. Il 3,3% dei pazienti ha interrotto Balversa a causa di: distacco dell’EPR (1,7%), corioretinopatia (0,6%), acuità visiva ridotta (0,6%), maculopatia (0,4%), visione offuscata (0,2%), compromissione della visione (0,2%), distacco retinico (0,2%) e fluido subretinico (0,2%).

   Altre patologie dell’occhio

   Patologie dell’occhio (diverse dalla retinopatia sierosa centrale) sono state segnalate nel 36,3% dei pazienti. Gli eventi più comunemente riportati sono stati occhio secco (16,7%), congiuntivite (9,8%) e lacrimazione aumentata (9,2%). La dose è stata ridotta nel 4,8% dei pazienti con eventi ed interrotta nel 6,7%. L’1,3% ha interrotto erdafitinib a causa di patologie dell’occhio. Il tempo mediano al primo episodio di patologie dell’occhio è stato pari a 53 giorni (vedere paragrafo 4.4).

   Patologie ungueali

   Patologie ungueali sono stati segnalati nel 62,6% dei pazienti. Gli eventi più comunemente riportati sono stati onicolisi (21,7%), alterazione del colore delle unghie (15,9%), paronichia (12,5%), distrofia ungueale (11,9%) e onicomadesi (11,5%). L’incidenza di patologie ungueali è aumentata dopo il primo mese di esposizione. Il tempo mediano all’insorgenza di patologie ungueali di qualsiasi grado è stato di 63 giorni.

   Patologie della cute

   Patologie della cute sono state segnalate nel 54,5% dei pazienti. Gli eventi più comunemente riportati sono stati cute secca (28%) ed eritrodisestesia palmo-plantare (25,5%). Il tempo mediano all’insorgenza di patologie della cute di qualsiasi grado è stato di 47 giorni.

   Patologie gastrointestinali

   Patologie gastrointestinali sono state segnalate nell’83,9% dei pazienti. Gli eventi più comunemente riportati sono stati diarrea (55,5%), stomatite (52,8%) e bocca secca (39,9%). Il tempo mediano all’insorgenza di patologie gastrointestinali di qualsiasi grado è stato di 15 giorni.

   Iperfosfatemia e mineralizzazione dei tessuti molli

   Erdafitinib può causare iperfosfatemia. L’aumento delle concentrazioni di fosfato è un effetto farmacodinamico atteso e transitorio (vedere paragrafo 5.1). L’iperfosfatemia è stata segnalata come evento avverso nel 78,5% dei pazienti trattati con Balversa. L’iperfosfatemia è stata segnalata precocemente durante il trattamento con erdafitinib, con eventi di grado 1-2 a insorgenza generalmente entro i primi 3 o 4 mesi ed eventi di grado 3 osservati entro il primo mese. Il tempo mediano all’insorgenza di eventi di iperfosfatemia di qualsiasi grado è stato di 16 giorni. Eventi di calcificazione vascolare sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con Balversa (vedere paragrafo 4.2). Ipercalcemia e iperparatiroidismo sono stati osservati rispettivamente nel 6,1% e 2,9% dei pazienti trattati con Balversa (vedere paragrafo 4.2, Tabella 2).

   Ipofosfatemia

   Erdafitinib può causare ipofosfatemia. L’ipofosfatemia si è verificata nel 5,6% dei pazienti. Le reazioni di ipofosfatemia sono state di Grado 3-4 nel 1,0% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza di eventi di Grado 3 è stato di 140 giorni. Nessun evento è stato grave, né ha portato alla sospensione o alla riduzione della dose. L’interruzione della dose si è verificata nello 0,2% dei pazienti.

   Risultati di laboratorio anomali

   Risultati di laboratorio anomali (oltre all’iperfosfatemia, che è descritta separatamente) si sono verificati nel 53,4% dei pazienti. Le anomalie di laboratorio più frequentemente segnalate sono state anemia [28,2% - 135 pazienti; tempo mediano all’insorgenza di 44 giorni, nel 38,5% (52/135) si è risolta], alanina aminostransferasi aumentata [21,7% - 104 pazienti; tempo mediano all’insorgenza di 41 giorni; nel 75% (78/104) si è risolta], aspartato aminotransferasi aumentata [18% - 86 pazienti; tempo mediano all’insorgenza di 37 giorni; nel 73,3% (63/86) si è risolta], creatinina ematica aumentata [14,2% - 68 pazienti; tempo mediano all’insorgenza di 57 giorni; nel 44,1% (30/68) si è risolta] e iponatremia [13,4% - 64 pazienti; tempo mediano all’insorgenza di 55 giorni; nel 51,6% (33/64) si è risolta].

   Segnalazione delle reazioni avverse sospette

   La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non esiste alcun antidoto specifico noto per il sovradosaggio di Balversa. In caso di sovradosaggio, interrompere Balversa e adottare misure di supporto generali fino all’attenuazione o risoluzione della tossicità clinica.