GLINDESIA 85 MICROGRAMMI/43 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie, associazione di farmaci adrenergici con farmaci anticolinergici, comprese le associazioni triple con corticosteroidi, indacaterolo e glicopirronio bromuro codice ATC: R03AL04

Meccanismo d'azione

Indacaterolo/glicopirronio

Quando indacaterolo e glicopirronio sono somministrati in combinazione in Glindesia, forniscono un’efficacia additiva dovuta al loro diverso meccanismo d’azione che ha come bersaglio recettori e vie differenti per ottenere il rilassamento della muscolatura liscia. A causa della differente densità dei beta2-adrenocettori e dei recettori M3 nelle vie aeree centrali rispetto a quelle periferiche, i beta2-agonisti dovrebbero essere più efficaci nel rilassamento delle vie aeree periferiche, mentre il componente anticolinergico può essere più efficace nelle vie aeree centrali. Per una broncodilatazione nelle vie aeree polmonari umane sia centrali che periferiche può quindi essere di beneficio l’associazione di un agonista beta2-adrenergico e di un antagonista muscarinico.

Indacaterolo

L'indacaterolo è un agonista beta2-adrenergico a lunga durata d'azione da somministrare una volta al giorno. Gli effetti farmacologici degli agonisti beta2-adrenocettori, incluso l'indacaterolo, sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione dell'adenil ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione dell'adenosin trifosfato (ATP) in ciclo-3', 5'-adenosin monofosfato ciclico (AMP ciclico). Gli aumenti dei livelli di AMP ciclico causano il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l'indacaterolo ha un'attività agonista molte volte superiore a livello dei recettori beta2- rispetto ai recettori beta1 e beta3.

Quando inalato, l'indacaterolo agisce localmente nei polmoni come broncodilatatore. L'indacaterolo è un agonista parziale del recettore beta2-adrenergico umano con potenza nanomolare.

Sebbene i recettori beta2-adrenergici siano i principali recettori adrenergici nella muscolatura liscia bronchiale e i recettori beta1-adrenergici siano i recettori predominanti a livello cardiaco nell’uomo, esistono anche recettori beta2-adrenergici a livello cardiaco nell’uomo, pari al 10-50% del totale dei recettori adrenergici. La loro presenza nel cuore potrebbe rendere conto della possibilità che gli agonisti beta2-adrenergici altamente selettivi abbiano anche effetti cardiaci.

Glicopirronio

Il glicopirronio è un antagonista del recettore muscarinico (anticolinergico) a lunga azione d’azione per via inalatoria, per il trattamento della BPCO in monosomministrazione giornaliera nella terapia broncodilatatrice di mantenimento. Le terminazioni nervose parasimpatiche rappresentano la principale via neurale di broncocostrizione delle vie aeree e il tono colinergico è il componente essenziale alla base della reversibilità dell’ostruzione del flusso delle vie aeree nella BPCO. Il glicopirronio agisce bloccando l’azione broncocostrittrice dell’acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, dilatando in questo modo le vie aeree.

Il glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità del recettore muscarinico. Utilizzando studi di legame con radioligandi è stata dimostrata una selettività 4 volte maggiore per i recettori umani M3 rispetto ai recettori umani M2.

Effetti farmacodinamici

L’associazione di indacaterolo e glicopirronio ha mostrato una rapida insorgenza di azione entro 5 minuti dalla somministrazione. L’effetto rimane costante lungo l’intero intervallo di 24 ore tra le dosi. L'effetto broncodilatatore medio ottenuto dalle misurazioni seriali del FEV1 nel corso di 24 ore è stato di 320 ml dopo 26 settimane di trattamento. L'effetto è stato significativamente maggiore per indacaterolo/glicopirronio, se paragonato a indacaterolo, glicopirronio o tiotropio da soli (differenza di 110 ml, per ciascun confronto).

Non c’è stata evidenza di tachifilassi nell'effetto di indacaterolo/glicopirronio nel tempo, quando paragonato al placebo o ai suoi componenti in monoterapia.

Effetti sulla frequenza cardiaca

Gli effetti sulla frequenza cardiaca nei volontari sani sono stati studiati dopo una dose singola 4 volte superiore alla dose terapeutica raccomandata di indacaterolo/glicopirronio, somministrata in quattro frazioni successive separate da un intervallo di un’ora, e sono stati confrontati con gli effetti di placebo, indacaterolo, glicopirronio e salmeterolo.

L’aumento maggiore della frequenza cardiaca a parità di tempo nei confronti del placebo è stato di

+5,69 bpm (IC 90% [2,71; 8,66]), la riduzione maggiore è stata di -2,51 bpm (IC 90% [-5,48; 0,47]). In generale, l'effetto sulla frequenza cardiaca nel tempo non ha mostrato un effetto farmacodinamico costante di indacaterolo/glicopirronio.

La frequenza cardiaca nei pazienti con BPCO è stata esaminata per dosi a livelli sovraterapeutici. Non sono stati osservati effetti rilevanti di indacaterolo/glicopirronio sulla frequenza cardiaca media per 24 ore e sulla frequenza cardiaca misurata dopo 30 minuti, 4 ore e 24 ore.

Intervallo QT

Uno studio sul QT approfondito (TQT) in volontari sani con dosi elevate di indacaterolo per inalazione (fino a due volte la dose terapeutica massima raccomandata) non ha dimostrato un effetto clinicamente rilevante sull'intervallo QT. Analogamente, per glicopirronio, in uno studio TQT condotto dopo inalazione di una dose 8 volte la dose terapeutica raccomandata, non si è osservato alcun prolungamento dell’intervallo QT.

Gli effetti di indacaterolo/glicopirronio sull'intervallo QTc sono stati esaminati in volontari sani dopo l'inalazione di indacaterolo/glicopirronio fino a 4 volte la dose terapeutica raccomandata, in quattro frazioni di dose successive separate da intervalli di un’ora. La maggiore differenza a parità di tempo rispetto al placebo è stata di 4,62 ms (90% IC 0,40; 8,85 ms), la riduzione maggiore a parità di tempo è stata -2,71 ms (90% IC -6,97; 1,54 ms), indicando che indacaterolo/glicopirronio non ha conseguenze rilevanti sull’intervallo QT, come atteso in base alle proprietà dei suoi componenti.

Nei pazienti con BPCO, dosi sovraterapeutiche comprese tra 116 microgrammi/86 microgrammi e 464 microgrammi/86 microgrammi di indacaterolo/glicopirronio hanno mostrato una maggiore proporzione (che varia dal 16,0% al 21,6% rispetto all’1,9% per il placebo) di pazienti con incrementi del QTcF tra 30 ms e 60 ms rispetto al basale, ma non sono stati rilevati incrementi del QTcF >60 ms rispetto al basale. Il livello di dose più elevato di indacaterolo/glicopirronio 464 microgrammi/86 microgrammi ha mostrato anche una maggiore proporzione di casi con valori assoluti di QTcF >450 ms (12,2% rispetto a 5,7% per il placebo).

Potassio e glucosio sierici

Nei volontari sani, dopo la somministrazione di 4 volte la dose terapeutica raccomandata di indacaterolo/glicopirronio, l'effetto sul potassio sierico è stato molto piccolo (differenza massima – 0,14 mmol/l rispetto al placebo). L'effetto massimo sulla glicemia è stato di 0,67 mmol/l.

Efficacia e sicurezza clinica

Il programma di sviluppo clinico di Fase III di indacaterolo/glicopirronio comprende sei studi in cui sono stati arruolati più di 8.000 pazienti: 1) uno studio controllato verso controllo attivo e verso placebo della durata di 26 settimane (indacaterolo in monosomministrazione giornaliera, glicopirronio in monosomministrazione giornaliera, tiotropio in aperto in monosomministrazione giornaliera); 2) uno studio controllato verso controllo attivo della durata di 26 settimane (fluticasone/salmeterolo due volte al giorno); 3) uno studio controllato verso controllo attivo della durata di 64 settimane (glicopirronio in monosomministrazione giornaliera, tiotropio in aperto in monosomministrazione giornaliera); 4) uno studio controllato verso placebo della durata di 52 settimane; 5) uno studio di tolleranza allo sforzo controllato verso controllo attivo e verso placebo della durata di 3 settimane (tiotropio in monosomministrazione giornaliera) e 6) uno studio controllato verso controllo attivo (fluticasone/salmeterolo due volte al giorno) della durata di 52 settimane.

In quattro di questi studi sono stati arruolati pazienti con diagnosi clinica di BPCO da moderata a severa. Nello studio di 64 settimane sono stati arruolati pazienti con BPCO da severa a molto severa con una storia di ≥1 riacutizzazioni moderate o gravi di BPCO nell'anno precedente. Nello studio di 52 settimane verso controllo attivo sono stati arruolati pazienti con BPCO da moderata a molto severa con storia di ≥1 riacutizzazioni moderate o gravi della BPCO nell’anno precedente.

Effetti sulla funzionalità polmonare

Indacaterolo/glicopirronio ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi sulla funzionalità polmonare (misurata come volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1) in numerosi studi clinici. Negli studi di Fase III, gli effetti broncodilatatori si sono manifestati entro 5 minuti dalla somministrazione della prima dose e si sono mantenuti nel corso dell’intervallo di somministrazione di 24 ore dalla prima dose. Non si è verificata alcuna attenuazione dell’effetto broncodilatatore nel tempo.

L’entità dell’effetto era dipendente dal grado di reversibilità della limitazione al flusso delle vie aeree al basale (testato con la somministrazione di un broncodilatatore antagonista muscarinico a breve durata d'azione e di un broncodilatatore beta2 agonista a breve durata d’azione): i pazienti con un più basso grado di reversibilità al basale (<5%) hanno generalmente mostrato una risposta broncodilatatrice inferiore rispetto ai pazienti con un più elevato grado di reversibilità al basale (≥ 5%). Alla settimana 26 (endpoint primario), l'indacaterolo/glicopirronio ha aumentato il trough FEV1 di 80 ml nei pazienti (indacaterolo/glicopirronio n=82; placebo n=42) con il più basso grado di reversibilità (<5%) (p = 0,053) e di 220 ml nei pazienti (indacaterolo/glicopirronio n=392, placebo n=190) con un più alto grado di reversibilità al basale (≥ 5%) rispetto al placebo (p <0,001).

Trough e valori di picco FEV1:

Indacaterolo/glicopirronio ha aumentato il trough FEV1 post-dose di 200 ml rispetto al placebo all’endpoint primario di 26 settimane (p<0,001) e ha mostrato un aumento statisticamente significativo rispetto a ciascun braccio di trattamento con la monoterapia (indacaterolo e glicopirronio) così come rispetto al braccio di trattamento con tiotropio, come mostrato nella tabella che segue.

Trough FEV1 post-dose (media dei minimi quadrati) al giorno 1 e alla settimana 26 (endpoint primario)

La media del FEV1 pre-dose (media dei valori misurati a -45 e -15 minuti prima della dose mattutina del medicinale dello studio) è risultata essere statisticamente significativa in favore di indacaterolo/glicopirronio alla settimana 26 rispetto a fluticasone/salmeterolo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 100 ml, p<0,001), alla settimana 52 rispetto al placebo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 189 ml, p<0,001) e in tutte le visite fino alla settimana 64 rispetto a glicopirronio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 70-80 ml, p<0,001) e tiotropio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 60-80 ml, p<0,001). Nello studio di 52 settimane controllato verso controllo attivo, il FEV1 medio pre-dose è risultato statisticamente significativo in favore di indacaterolo/glicopirronio in tutte le visite fino alla settimana 52 rispetto a fluticasone/salmeterolo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 62-86 ml, p<0,001). Alla settimana 26, indacaterolo/glicopirronio ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi dei valori di picco del FEV1 rispetto al placebo nelle prime 4 ore dopo

somministrazione della dose (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 330 ml) (p<0,001).

FEV1 AUC:

Indacaterolo/glicopirronio ha aumentato il FEV1 AUC0-12 post dose (endpoint primario) di 140 ml alla settimana 26 (p<0,001) rispetto a fluticasone/salmeterolo.

Esiti sintomatici

Mancanza di respiro

Indacaterolo/glicopirronio ha ridotto in modo statisticamente significativo la mancanza di respiro valutata attraverso l’indice di dispnea transitorio (TDI); ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio TDI focale alla settimana 26 rispetto a placebo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 1,09, p<0,001), tiotropio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 0,51, p=0,007) e fluticasone/salmeterolo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 0,76, p=0,003). I miglioramenti verso indacaterolo e glicopirronio sono stati rispettivamente 0,26 e 0,21.

Una percentuale maggiore e statisticamente significativa di pazienti tra quelli che hanno ricevuto indacaterolo/glicopirronio ha risposto con un miglioramento di 1 o più punti al punteggio TDI focale alla settimana 26 rispetto al placebo (68,1% e 57,5% rispettivamente, p=0,004). Una maggiore proporzione di pazienti ha dimostrato una risposta clinicamente significativa alla settimana 26 con indacaterolo/glicopirronio rispetto al tiotropio (68,1% indacaterolo/glicopirronio verso 59,2% tiotropio, p=0,016) e fluticasone/salmeterolo (65,1% indacaterolo/glicopirronio verso 55,5% fluticasone/salmeterolo, p=0,088).

Qualità della vita correlata allo stato di salute

Indacaterolo/glicopirronio ha mostrato un effetto statisticamente significativo sulla qualità della vita correlata allo stato di salute misurata utilizzando il St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), come indicato dalla riduzione del punteggio totale del SGRQ alla settimana 26 rispetto a placebo (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati -3,01; p=0.002) e a tiotropio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati -2,13; p=0,009), e le riduzioni rispetto a indacaterolo e glicopirronio sono state rispettivamente -1,09 e -1,18. A 64 settimane la riduzione rispetto a tiotropio è risultata statisticamente significativa (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati -2,69, p<0,001). Alla settimana 52, la riduzione rispetto a salmeterolo/fluticasone è risultata statisticamente significativa (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati -1,3, p=0,003).

Una maggiore percentuale di pazienti tra quelli che hanno ricevuto indacaterolo/glicopirronio ha risposto con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio SGRQ (definito come una diminuzione di almeno 4 unità rispetto al basale) alla settimana 26 rispetto al placebo (63,7% e 56,6% rispettivamente, p=0,088) e tiotropio (63,7% indacaterolo/glicopirronio vs. 56,4% tiotropio, p=0,047), alla settimana 64 rispetto a glicopirronio e tiotropio (57,3% indacaterolo/glicopirronio contro 51,8% glicopirronio, p=0,055; rispetto al 50,8% tiotropio, p=0,051, rispettivamente), e alla settimana 52 rispetto a fluticasone/salmeterolo (49,2% indacaterolo/glicopirronio vs. 43,7% fluticasone/salmeterolo, odds ratio: 1,30, p<0,001).

Attività giornaliere

Indacaterolo/glicopirronio ha dimostrato un miglioramento statisticamente superiore rispetto al tiotropio nella percentuale di ”giorni in cui è possibile svolgere le normali attività quotidiane“ in un periodo di 26 settimane (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 8,45%, p<0,001). Alla settimana 64, indacaterolo/glicopirronio ha mostrato un miglioramento numerico rispetto al glicopirronio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 1,95%; p=0,175) e miglioramento statistico rispetto al tiotropio (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 4,96%; p=0,001).

Riacutizzazioni di BPCO

In uno studio di 64 settimane che confronta indacaterolo/glicopirronio (n=729), glicopirronio (n=739) e tiotropio (n=737), indacaterolo/glicopirronio ha ridotto del 12% il tasso annuale di riacutizzazioni moderate o gravi di BPCO rispetto a glicopirronio (p=0,038) e del 10% rispetto a tiotropio (p=0,096). Il numero di riacutizzazioni di BPCO moderate o gravi/anni-paziente è stato 0,94 per indacaterolo/glicopirronio (812 eventi), 1,07 per glicopirronio (900 eventi) e 1,06 per tiotropio (898 eventi). Indacaterolo/glicopirronio ha anche ridotto in maniera statisticamente significativa il tasso annuale di tutte le riacutizzazioni della BPCO (lievi, moderate o gravi) del 15% rispetto a glicopirronio (p=0,001) e del 14% rispetto a tiotropio (p=0,002). Il numero di tutte le riacutizzazioni della BPCO/anni-paziente è stato 3,34 per indacaterolo/glicopirronio (2,893 eventi), 3,92 per glicopirronio (3,294 eventi) e 3,89 per tiotropio (3,301 eventi).

Nello studio di 52 settimane di confronto tra indacaterolo/glicopirronio (n=1.675) e fluticasone/salmeterolo (n=1.679), indacaterolo/glicopirronio ha raggiunto l’obiettivo primario di non inferiorità per tutti i gradi di riacutizzazione della BPCO (leggera, moderata, severa) rispetto a fluticasone/salmeterolo. Il numero di tutte le riacutizzazioni BPCO/paziente-anno è risultato 3,59 per indacaterolo/glicopirronio (4.531 episodi) e 4,03 per fluticasone/salmeterolo (4.969 episodi).

Indacaterolo/glicopirronio ha inoltre dimostrato superiorità nel ridurre il tasso annualizzato di tutte le riacutizzazioni dell’11% rispetto a fluticasone/salmeterolo (p=0,003).

Rispetto a fluticasone/salmeterolo, indacaterolo/glicopirronio ha ridotto il tasso annualizzato delle riacutizzazioni sia moderate che gravi del 17% (p<0,001) e delle riacutizzazioni gravi (che richiedono ospedalizzazione) del 13% (statisticamente non significativo, p=0,231). Il numero di riacutizzazioni di BPCO moderate o gravi/paziente-anno è stato 0,98 per indacaterolo/glicopirronio (1.265 episodi) e 1,19 per fluticasone/salmeterolo (1.452 episodi). Indacaterolo/glicopirronio ha prolungato il tempo alla prima riacutizzazione moderata o grave con una riduzione del 22% del rischio di riacutizzazione (p<0,001) e ha prolungato il tempo alla prima riacutizzazione grave con una riduzione del 19% del rischio di riacutizzazione (p=0,046).

L’incidenza di polmonite è stata del 3,2% nel braccio di trattamento con indacaterolo/glicopirronio rispetto a 4,8% nel braccio di trattamento con fluticasone/salmeterolo (p=0,017). Il tempo alla prima polmonite è stato prolungato con indacaterolo/glicopirronio rispetto a fluticasone/salmeterolo (p=0,013).

In un altro studio della durata di 26 settimane che confronta indacaterolo/glicopirronio (n=258) e fluticasone/salmeterolo (n=264) il numero di riacutizzazioni moderate o gravi di BPCO/anni-paziente è stato rispettivamente 0,15 verso 0,18 (18 eventi rispetto a 22 eventi) (p=0,512), e il numero di tutte le riacutizzazioni di BPCO (lievi, moderate o severe)/anni-pazienti è stato rispettivamente 0,72 verso 0,94 (86 eventi rispetto a 113 eventi) (p=0,098).

Uso di farmaci di salvataggio

Nel corso di 26 settimane, indacaterolo/glicopirronio ha ridotto in maniera statisticamente significativa l’uso di farmaci di salvataggio (salbutamolo) di 0,96 erogazioni al giorno (p<0,001) rispetto a placebo, 0,54 erogazioni al giorno (p <0,001) rispetto a tiotropio e di 0,39 erogazioni al giorno (p=0,019) rispetto a fluticasone/salmeterolo. Nel corso di 64 settimane, questa riduzione è risultata di 0,76 erogazioni al giorno (p<0,001) rispetto a tiotropio. Alla settimana 52 indacaterolo/glicopirronio ha ridotto l’uso di farmaci di salvataggio di 0,25 erogazioni al giorno rispetto a salmeterolo/fluticasone (p<0,001).

Tolleranza allo sforzo

Indacaterolo/glicopirronio, somministrato al mattino, ha ridotto l’iperinsufflazione dinamica e migliorato la durata del tempo di mantenimento dell’esercizio fisico dalla prima dose in poi. Al primo giorno di trattamento, la capacità inspiratoria sotto sforzo è migliorata significativamente (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 250 ml, p<0,001) rispetto al placebo. Dopo tre settimane di trattamento, il miglioramento della capacità inspiratoria con indacaterolo/glicopirronio è risultato superiore (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 320 ml, p<0,001) e il tempo di resistenza allo sforzo è aumentato (differenza del trattamento nella media dei minimi quadrati 59,5 secondi, p=0,006) rispetto al placebo.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con indacaterolo/glicopirronio in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Assorbimento

Indacaterolo/glicopirronio

Dopo l'inalazione di indacaterolo/glicopirronio, il tempo mediano per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco di indacaterolo e di glicopirronio è stato di circa 15 minuti e 5 minuti, rispettivamente.

In base ai dati di prestazione in vitro, si ritiene che la dose di indacaterolo distribuita nel polmone sia simile per indacaterolo/glicopirronio e indacaterolo in monoterapia. L’esposizione a indacaterolo allo stato stazionario dopo l’inalazione di Glindesia è risultata simile o leggermente inferiore all’esposizione sistemica dopo l’inalazione di indacaterolo in monoterapia.

Dopo l'inalazione di indacaterolo/glicopirronio, la biodisponibilità assoluta di indacaterolo è stata calcolata nell’intervallo tra 61 e 85% della dose erogata, e quella di glicopirronio è stata di circa il 47% della dose erogata.

L’esposizione al glicopirronio allo stato stazionario dopo l’inalazione di indacaterolo/glicopirronio è risultata simile all’esposizione sistemica dopo l’inalazione di glicopirronio in monoterapia.

Indacaterolo

Le concentrazioni allo stato stazionario di indacaterolo sono state raggiunte entro 12-15 giorni in seguito ad una monosomministrazione giornaliera. Il tasso di accumulo medio dell’indacaterolo, cioè l’AUC nell’intervallo di 24 ore tra le dosi al giorno 14 o al giorno 15 rispetto al giorno 1, è risultato essere compreso tra 2,9 e 3,8 con l’inalazione una volta al giorno di dosi tra 60 microgrammi e 480 microgrammi (dose erogata).

Glicopirronio

Nei pazienti con BPCO, lo stato stazionario farmacocinetico del glicopirronio è stato raggiunto entro una settimana dall’inizio del trattamento. Il picco medio allo stato stazionario e le concentrazioni plasmatiche di valle di glicopirronio alla dose raccomandata di una volta al giorno sono stati rispettivamente 166 picogrammi/ml e 8 picogrammi/ml. L’esposizione al glicopirronio allo stato stazionario (AUC nell’intervallo di 24 ore tra le dosi) è stata da 1,4 a 1,7 volte superiore a quella successiva alla prima dose.

Distribuzione

Indacaterolo

Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione dell’indacaterolo durante la fase terminale di eliminazione è stato di 2557 litri, indice di un’estesa distribuzione. Il legame in vitro al siero umano e alle proteine plasmatiche è stato di circa il 95%.

Glicopirronio

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione del glicopirronio allo stato stazionario è stato di 83 litri e il volume di distribuzione nella fase terminale di 376 litri. Dopo inalazione, il volume apparente di distribuzione nella fase terminale è stato di quasi 20 volte superiore e riflette la

più lenta eliminazione dopo inalazione. Il legame in vitro alle proteine plasmatiche del glicopirronio è stato dal 38% al 41% a concentrazioni da 1 a10 nanogrammi/ml.

Biotrasformazione

Indacaterolo

Dopo somministrazione orale di indacaterolo marcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) nell’uomo, il principale componente nel siero è risultato essere l’indacaterolo immodificato, pari a circa un terzo dell’AUC totale del farmaco nelle 24 ore. Nel siero il principale metabolita è risultato essere un derivato idrossilato. Ulteriori metaboliti di rilievo sono risultati gli O-glucuronidi fenolici dell’indacaterolo e l’indacaterolo idrossilato. Sono stati inoltre identificati come metaboliti un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N-glucuronide dell’indacaterolo e prodotti C- ed N-dealchilati.

In vitro l’isoforma UGT1A1 è il maggiore responsabile della clearance metabolica dell’indacaterolo. Tuttavia, come mostrato in uno studio clinico in popolazioni con diversi genotipi di UGT1A1, l’esposizione sistemica all’indacaterolo non è significativamente influenzata dal genotipo UGT1A1.

I metaboliti ossidativi sono stati trovati dopo incubazione con CYP1A1, CYP2D6, e CYP3A4 ricombinanti. Si è concluso che il CYP3A4 è il principale isoenzima responsabile dell’idrossilazione dell’indacaterolo. Ulteriori prove in vitro hanno indicato che l’indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P-gp.

Glicopirronio

Studi in vitro sul metabolismo hanno mostrato per il glicopirronio bromuro una via metabolica coerente tra gli animali e l’uomo. Sono state osservate l’idrossilazione, con formazione di diversi metaboliti mono- e bi-idrossilati e l’idrolisi diretta, che conduce alla formazione di un derivato dell’acido carbossilico (M9). In vivo, M9 si forma dalla frazione ingerita della dose di glicopirronio bromuro inalata. Dopo ripetute inalazioni, sono stati ritrovati nell’urina umana coniugati glucuronidi e/o solfati del glicopirronio pari a circa il 3% della dose erogata.

Alla biotrasformazione ossidativa del glicopirronio contribuiscono molteplici isoenzimi CYP. É poco probabile che l’inibizione o l’induzione del metabolismo del glicopirronio modifichino in modo consistente l’esposizione sistemica alla sostanza attiva.

Studi di inibizione in vitro hanno dimostrato che il glicopirronio bromuro non è in grado di inibire il CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o il CYP3A4/5, i trasportatori

di efflusso MDR1, MRP2 o MXR, e i trasportatori di uptake OCT1 or OCT2. Studi d’induzione enzimatica in vitro non hanno evidenziato un’induzione clinicamente rilevante del glicopirronio bromuro per gli isoenzimi del citocromo P450 esaminati, o per l’UGT1A1 e i trasportatori MDR1 e MRP2.

Eliminazione

Indacaterolo

Negli studi clinici, la quantità di indacaterolo escreto immodificato attraverso le urine era generalmente inferiore al 2,5% della dose erogata. La clearance renale dell’indacaterolo è stata in media compresa tra 0,46 e 1,20 litri/ora. Nel confronto con la clearance sierica di 23,3 litri/ora è evidente che la clearance renale svolge un ruolo minore (dal 2% al 5% circa della clearance sistemica) nell’eliminazione dell’indacaterolo disponibile a livello sistemico.

In uno studio di ADME nell’uomo, l’indacaterolo somministrato oralmente è stato eliminato nelle feci principalmente come sostanza immodificata (54% della dose) e, in misura minore, come metabolita idrossilato (23% della dose).

Le concentrazioni sieriche di indacaterolo decrescono in modo multifasico, con un’emivita terminale media che varia da 45,5 a 126 ore. L’emivita effettiva, calcolata in base all’accumulo di indacaterolo

dopo somministrazioni ripetute, è risultata essere compresa tra 40 e 52 ore ed è congruente con il tempo osservato per il raggiungimento dello stato stazionario, di circa 12-15 giorni.

Glicopirronio

Dopo somministrazione endovenosa di glicopirronio [3H]-marcato nell’uomo, l’eliminazione media urinaria della radioattività nelle 48 ore è risultata circa l’85% della dose. Un ulteriore 5% della dose è stato trovato nella bile.

L’eliminazione renale del farmaco immodificato è pari a circa il 60-70% della clearance totale del glicopirronio disponibile a livello sistemico, mentre i processi di clearance non renale ne sono responsabili per circa il 30-40%. La clearance biliare contribuisce alla clearance non renale, ma la maggior parte della clearance non-renale si pensa sia dovuta al metabolismo.

In seguito a inalazione, la clearance renale media del glicopirronio è stata nell’ordine di 17,4 e 24,4 litri/ora. L’eliminazione tubulare attiva contribuisce all’eliminazione renale del glicopirronio. Fino al 23% della dose erogata è stata ritrovata nelle urine come farmaco immodificato.

Le concentrazioni di glicopirronio nel plasma diminuiscono in modo multifasico. L’emivita di eliminazione terminale media è stata molto più lunga dopo inalazione (da 33 a 57 ore) rispetto alla somministrazione endovenosa (6,2 ore) e orale (2,8 ore). Il modello di eliminazione suggerisce un assorbimento polmonare prolungato e/o il trasferimento del glicopirronio nella circolazione sistemica oltre 24 ore dopo l’inalazione.

Linearità/non linearità

Indacaterolo

L’esposizione sistemica all’indacaterolo è aumentata con l’aumentare della dose (erogata) (da 120 microgrammi a 480 microgrammi) in modo proporzionale alla dose.

Glicopirronio

Nei pazienti con BPCO sia l’esposizione sistemica che l’eliminazione urinaria totale del glicopirronio allo stato stazionario farmacocinetico sono aumentate quasi proporzionalmente nell’intervallo di dose (erogata) compreso tra 44 e 176 microgrammi.

Popolazioni speciali

Indacaterolo/glicopirronio

Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati in pazienti con BPCO dopo inalazione di indacaterolo/glicopirronio non ha indicato alcun effetto significativo dell’età, del genere e del peso (massa magra) sull’esposizione sistemica all’indacaterolo e al glicopirronio. Il peso della massa magra (che è funzione del peso e dell’altezza) è stato identificato come covariata. É stata osservata una correlazione negativa tra l’esposizione sistemica e il peso della massa magra (o il peso corporeo); non è tuttavia raccomandato alcun aggiustamento della dose sulla base dell’entità delle modificazioni o della precisione predittiva del peso della massa magra.

Lo stato di fumatore e il FEV1 al basale non hanno effetto apparente sull’esposizione sistemica all’indacaterolo e al glicopirronio dopo inalazione di indacaterolo/glicopirronio.

Indacaterolo

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l’età (adulti sino a 88 anni), il sesso, il peso (32-168 kg) o la razza non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dell’indacaterolo. In questa popolazione non è stata evidenziata alcuna differenza tra sottogruppi etnici.

Glicopirronio

Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati nei pazienti con BPCO ha identificato il peso corporeo e l’età come fattori che contribuiscono alla variabilità di esposizione sistemica tra i pazienti.

Il glicopirronio alla dose raccomandata può essere usato con sicurezza in tutti i gruppi di età e peso corporeo.

Il sesso, l’abitudine al fumo e il FEV1 al basale non hanno effetto apparente sull’esposizione sistemica.

Pazienti con compromissione epatica

Indacaterolo/glicopirronio

Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche cliniche dei suoi componenti in monoterapia, indacaterolo/glicopirronio può essere utilizzato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non ci sono dati disponibili nei soggetti con compromissione epatica severa.

Indacaterolo

I pazienti con compromissione epatica lieve e moderata non hanno mostrato modifiche di rilievo nella Cmax o nell’AUC dell’indacaterolo e il legame alle proteine non è risultato diverso tra i soggetti con compromissione epatica lieve e moderata e i soggetti sani di controllo. Non sono stati effettuati studi in soggetti con compromissione epatica severa.

Glicopirronio

Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione epatica. Il glicopirronio viene eliminato dalla circolazione sistemica prevalentemente mediante eliminazione renale. Non si ritiene che la compromissione del metabolismo epatico del glicopirronio possa comportare un aumento rilevante dell’esposizione sistemica.

Pazienti compromissione renale

Indacaterolo/glicopirronio

Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche cliniche dei suoi componenti in monoterapia, indacaterolo/glicopirronio può essere utilizzato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi, indacaterolo/glicopirronio deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano il potenziale rischio.

Indacaterolo

A seguito dello scarso contributo dell’eliminazione renale al processo complessivo di eliminazione di indacaterolo, non è stato condotto alcun studio nei soggetti con compromissione renale.

Glicopirronio

La compromissione renale ha conseguenze sull’esposizione sistemica al glicopirronio bromuro. É stato ^{osservato un moderato aumento medio (fino a 1,4 volte) dell’esposizione sistemica totale (AUC}last^{) nei} soggetti con compromissione renale lieve e moderata e un aumento fino a 2,2 volte nei soggetti con compromissione renale severa e malattia renale allo stadio terminale. Nei pazienti con BPCO e compromissione renale lieve e moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR≥30 ml/min/1,73 m²) il glicopirronio bromuro può essere usato alla dose raccomandata.

Gruppi etnici

Indacaterolo/glicopirronio

Per entrambi i componenti non sono state osservate differenze maggiori nell’esposizione sistemica totale (AUC) tra soggetti giapponesi e caucasici. Per altri gruppi etnici o razze non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti.

Indacaterolo

Non è stata identificata una differenza tra sottogruppi etnici. Nella popolazione nera l’esperienza disponibile è limitata.

Glicopirronio

Non sono state osservate differenze maggiori nell’esposizione sistemica totale (AUC) tra soggetti giapponesi e caucasici. Per altri gruppi etnici o razze non sono disponibili dati farmacocinetici sufficienti.

Contenuto della capsula

Lattosio monoidrato (che contiene proteine del latte) Magnesio stearato

Involucro della capsula

Ipromellosa

Non pertinente.

2 anni

L’inalatore contenuto in ciascuna confezione deve essere eliminato dopo l’utilizzo di tutte le capsule della confezione.

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Le capsule devono essere sempre conservate nel blister originale, per proteggerle dall’umidità e devono essere rimosse dal blister solo immediatamente prima dell’uso.

Le capsule sono contenute in un blister perforato per dosi unitarie di OPA/Alu/PVC-Alu.

I blister perforati per dosi unitarie sono confezionati in scatole di cartone insieme a un foglietto illustrativo e al dispositivo inalatorio.

Ciascun blister perforato per dosi unitarie contiene 10x1 capsule rigide. Ciascuna confezione contiene 10x1, 30x1 o 90x1 capsule rigide e 1 inalatore.

Il dispositivo inalatorio è composto da un cappuccio, un boccaglio, il corpo dell’inalatore e un sistema di perforazione. Il corpo dell'inalatore contiene 2 pulsanti laterali, ciascuno con un singolo ago per perforare una capsula.

Il cappuccio, il boccaglio e il corpo dell'inalatore sono costituiti da Acrilonitrile-Butadiene-Stirene. I 2 pulsanti laterali sono composti da Metil Metacrilato-Acrilonitrile-Butadiene-Stirene e gli aghi in acciaio inossidabile.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Deve essere utilizzato l’inalatore fornito con ogni nuova prescrizione. L’inalatore contenuto in ciascuna confezione deve essere eliminato dopo l’utilizzo di tutte le capsule della confezione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Si prega di leggere le Istruzioni complete per l'uso prima dell’utilizzo.

Istruzioni per la manipolazione e l'uso

Inserire Forare e rilasciare Inalare profondamente Controllare che la capsula

1

2

3

Verifi ca

sia vuota

Fase 1a: Togliere il cappuccio

Fase1b: Aprire l’inalatore

Fase 2a:

Forare la capsula una sola volta.

Tenere l'inalatore in posizione verticale. Forare la capsula premendo con decisione entrambi i pulsanti laterali contemporaneamente. Quando la capsula viene forata, si deve sentire un rumore.

Forare la capsula una volta sola.

Fase 2b:

Rilasciare i pulsanti laterali

Fase 3a: Espirare completamente Non soffiare nell'inalatore.

Fase 3b:

Inalare profondamente il medicinale

Tenere l'inalatore come mostrato nella figura. Portare il boccaglio alla bocca e chiudere fermamente le labbra attorno esso.

Non premere i pulsanti laterali. Inspirare il più rapidamente e profondamente possibile.

Verificare che la capsula sia vuota Aprire l’inalatore per vedere se è rimasta polvere nella capsula.

Se è rimasta polvere nella capsula:

• chiudere l'inalatore.

• ripetere le fasi da 3a a 3c.

Con polvere Vuota

Fase 1c:

Estrarre la capsula Separare uno degli alveoli dal resto del blister.

Togliere la pellicola protettiva dall’alveolo ed estrarre la capsula.

Non spingere la capsula

attraverso la pellicola. Non ingerire la capsula.

Fase 1d:

Inserire la capsula Non inserire mai la capsula direttamente nel boccaglio.

Fase 1e:

Chiudere l’inalatore

Durante l'inalazione si sentirà un ronzio.

Quando si inala si può percepire il sapore del medicinale.

Fase 3c:

Trattenere il respiro Trattenere il respiro fino a 5 secondi.

Estrarre la capsula vuota Gettare la capsula vuota nei rifiuti domestici.

Chiudere l’inalatore e rimettere il cappuccio.

D

E