TIVDAK 40 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - TIVDAK 40 MG
Tivdak in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da cancro della cervice recidivato o metastatico con progressione della malattia durante o dopo la terapia sistemica (vedere paragrafo 5.1).
Il trattamento con Tivdak deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Prima della prima infusione e come clinicamente indicato, un oculista deve effettuare un esame oftalmico, che comprenda l’acuità visiva e l’esame con lampada a fessura (vedere “Cura degli occhi” alla fine di questo paragrafo e al paragrafo 4.4).
Posologia
La dose raccomandata di Tivdak è di 2 mg/kg (fino a un massimo di 200 mg per i pazienti ≥ 100 kg) ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Modifiche della dose
Lo schema di riduzione della dose di Tivdak raccomandato è riportato nella Tabella 1. Tivdak deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano 0,9 mg/kg.
Tabella 1: Schema di riduzione della dose
| Livello di dose | |
| Dose iniziale | 2 mg/kg (fino a un massimo di 200 mg) |
| Prima riduzione della dose | 1,3 mg/kg (fino a un massimo di 130 mg) |
| Seconda riduzione della dose | 0,9 mg/kg (fino a un massimo di 90 mg) |
Le modifiche della dose raccomandate per le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 2. I pazienti devono essere indirizzati il prima possibile a un oculista per una valutazione di sintomi oculari di nuova insorgenza o in peggioramento (vedere paragrafo 4.4).
Tabella 2: Modifiche della dose
| Reazione avversa | Gravità* | Occorrenza | Modifica della dose |
| Cheratite | Grado 1 | Qualsiasi | Sospendere la somministrazione della dose fino a quando il paziente non raggiunge la stabilità clinica, quindi riprendere il trattamento alla stessa dose. |
| Grado 2 | Prima occorrenza | Sospendere la somministrazione della dose fino al Grado ≤ 1, quindi riprendere il trattamento al livello di dose immediatamente inferiore. | |
| Seconda occorrenza | Sospendere la somministrazione della dose fino al Grado ≤ 1, quindi riprendere il trattamento al livello di dose immediatamente inferiore. In assenza di risoluzione alGrado ≤ 1, interrompere definitivamente. | ||
| Terza occorrenza | Interrompere definitivamente. | ||
| Grado 3 o 4 | Qualsiasi | Interrompere definitivamente. | |
| Ulcerazione della congiuntiva | Grado 1 o 2 | Prima occorrenza | Sospendere la somministrazione della dose fino a quando il paziente non raggiunge la stabilità clinica, quindi riprendere il trattamento al livello di dose immediatamente inferiore. |
| Seconda occorrenza o occorrenze successive | Sospendere la somministrazione della dose fino a quando il paziente non raggiunge la stabilità clinica, quindi riprendere il trattamento al livello di dose immediatamente inferiore.In assenza di stabilizzazione o miglioramento, interrompere definitivamente. | ||
| Grado 3 o 4 | Qualsiasi | Interrompere definitivamente. | |
| Cicatrizzazione della congiuntiva o della cornea o simblefaron | Qualsiasi grado | Qualsiasi | Interrompere definitivamente. |
| Reazione avversa | Gravità* | Occorrenza | Modifica della dose |
| Congiuntiviti e altre reazioni oculari | Grado 1 | Qualsiasi | Sospendere la somministrazione della dose fino a quando il paziente non raggiunge la stabilità clinica, quindi riprendere il trattamento alla stessa dose. |
| Grado 2 | Prima occorrenza | Sospendere la somministrazione della dose fino al Grado ≤ 1, quindi riprendere il trattamento alla stessa dose. | |
| Seconda occorrenza | Sospendere la somministrazione della dose fino al Grado ≤ 1, quindi riprendere il trattamento al livello di dose immediatamente inferiore. In assenza di risoluzione alGrado ≤ 1, interrompere definitivamente. | ||
| Terza occorrenza | Interrompere definitivamente. | ||
| Grado 3 o 4 | Qualsiasi | Interrompere definitivamente. | |
| Neuropatia periferica | Grado 2 o 3 | Qualsiasi (condizione iniziale o peggioramento di una condizione preesistente) | Sospendere la somministrazione della dose fino al Grado ≤ 1, quindi riprendere il trattamento al livello di dose immediatamente inferiore. |
| Grado 4 | Qualsiasi | Interrompere definitivamente. | |
| Reazioni avverse cutanee severe (inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS)) | Sospetto (qualsiasi grado) | Qualsiasi | Sospendere immediatamente la dose e consultare uno specialista per confermare la diagnosi. |
| Grado 3 o 4 confermato | Qualsiasi | Interrompere definitivamente. |
*La tossicità è stata classificata in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute, versione 5.0 (NCI-CTCAE v5.0), secondo i quali il Grado 1 corrisponde a lieve, il Grado 2 a moderato, il Grado 3 a severo e il Grado 4 a potenzialmente fatale.
Dosi dimenticate
Se si dimentica di assumere una dose di Tivdak, questa deve essere somministrata il prima possibile. Lo schema della somministrazione deve essere aggiustato per mantenere l’intervallo appropriato tra le dosi.
Cura degli occhi
I pazienti devono attenersi alle seguenti raccomandazioni per ridurre il rischio di reazioni avverse oculari (vedere paragrafo 4.4).
Valutazione oculare da parte del medico curante
Prima di ogni infusione, il medico curante deve ispezionare gli occhi del paziente, incluso il controllo del normale movimento oculare, e chiedere informazioni su eventuali segni o sintomi oculari. Se il paziente mostra qualsiasi segno o sintomo oculare, deve essere indirizzato a un oculista (vedere paragrafo 4.4).
Collirio corticosteroideo topico senza conservanti (ad es., desametasone 0,1% 3 volte al giorno o equivalente secondo prescrizione)
Ai pazienti deve essere richiesto di somministrare 1 goccia in ciascun occhio 3 volte al giorno a partire dal giorno che precede ogni infusione e di continuare la somministrazione come prescritto per 3 giorni dopo ogni infusione.
Collirio vasocostrittore topico senza conservanti (ad es., brimonidina tartrato 0,2%, 3 gocce per occhio o l’equivalente secondo prescrizione)
Le gocce devono essere somministrate in ciascun occhio immediatamente prima di ogni infusione.
Impacchi freddi
Dopo la somministrazione del collirio, applicare delle bende oculari rinfrescanti prima di iniziare l’infusione e utilizzarle durante l’infusione e per 30 minuti dopo la sua conclusione.
Collirio lubrificante topico senza conservanti
Ai pazienti deve essere richiesto di instillare un collirio lubrificante più volte al giorno per tutta la durata del trattamento e per 30 giorni dopo l’ultima dose di Tivdak.
Lenti a contatto
I pazienti devono essere informati di evitare di indossare lenti a contatto per tutta la durata della terapia, a meno che non sia il loro oculista a consigliarlo.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve [clearance della creatinina (CrCL) > 60-90 mL/min] o moderata (CrCL 30-60 mL/min). Tisotumab vedotin non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (CrCL 15-< 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (CrCL < 15 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da > 1 a 1,5 × limite superiore della norma (ULN) e qualsiasi aspartato aminotransferasi (AST) o bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN, definiti secondo i criteri del National Cancer Institute per la compromissione epatica). Tuttavia, poiché è previsto un aumento dell’esposizione in pazienti con compromissione epatica lieve, è necessario prestare attenzione nel trattamento di pazienti con compromissione epatica lieve. Tisotumab vedotin non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Tivdak in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Tivdak è destinato all’uso endovenoso. La dose raccomandata deve essere somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti. Tisotumab vedotin non deve essere somministrato tramite iniezione endovenosa rapida o in bolo.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni avverse oculari
Si sono manifestate reazioni avverse oculari nei pazienti trattati con tisotumab vedotin nell’ambito di studi clinici condotti su pazienti con cancro della cervice (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse oculari più comuni sono state congiuntivite, occhio secco, cheratite e blefarite.
Prima della prima infusione e come clinicamente indicato, i pazienti devono essere indirizzati a un oculista per un esame oculistico completo (che include acuità visiva ed esame con lampada a fessura). Prima di ogni infusione, il medico curante deve ispezionare gli occhi del paziente, incluso il controllo del normale movimento oculare, e chiedere informazioni su eventuali segni o sintomi oculari. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi oculari di nuova insorgenza o in peggioramento e, se necessario, indirizzati il prima possibile a un oculista. I pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente qualsiasi segno o sintomo oculare di nuova insorgenza o in peggioramento. In base alla severità della reazione avversa, la somministrazione di Tivdak deve essere sospesa, la dose deve essere ridotta o l’assunzione deve essere interrotta definitivamente (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti devono attenersi alle raccomandazioni riportate nella sezione “Cura degli occhi” del paragrafo 4.2 per ridurre il rischio di reazioni avverse oculari (vedere paragrafo 4.2).
Neuropatia periferica
Con l’assunzione di tisotumab vedotin si è verificata neuropatia periferica, inclusi eventi di Grado 3 (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per eventuali sintomi generali di neuropatia, come parestesia, formicolio o sensazione di bruciore, dolore neuropatico, debolezza muscolare o disestesia. Nei pazienti che manifestano una neuropatia periferica di nuova insorgenza o in peggioramento potrebbe essere necessaria l’interruzione o la riduzione della dose o l’interruzione definitiva di Tivdak (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni avverse cutanee severe
In pazienti trattati con tisotumab vedotin possono verificarsi reazioni avverse cutanee severe, tra cui eventi di SJS fatali o potenzialmente letali. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse cutanee severe, che includono lesioni a bersaglio, peggioramento delle reazioni cutanee, eruzione cutanea con vescicole o esfoliazione della pelle, ulcere dolorose a livello di bocca, naso, gola o area genitale, febbre o sintomi simil-influenzali e linfonodi ingrossati. Se si manifestano segni o sintomi di reazioni avverse cutanee severe, la somministrazione di Tivdak deve essere immediatamente sospesa finché non si determina l’eziologia della reazione. Si raccomanda di consultare tempestivamente uno specialista per garantire una diagnosi più accurata e una gestione adeguata. Tivdak deve essere interrotto definitivamente in caso di reazioni avverse cutanee severe confermate di Grado 3 o 4, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo 4.2).
Tossicità embriofetale
Sulla base del meccanismo d’azione e dei risultati degli studi su animali, tisotumab vedotin può
causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza, tra cui tossicità embriofetale e malformazioni strutturali (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Prima di iniziare il trattamento con Tivdak, le pazienti in età fertile devono essere sottoposte a un test di gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di usare un metodo contraccettivo durante il trattamento con Tivdak e per 2 mesi successivi all’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).
Pazienti esclusi dagli studi clinici
I pazienti affetti dalle seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: malattia attiva della superficie oculare clinicamente significativa, qualsiasi episodio precedente di congiuntivite cicatriziale o SJS oculare, neuropatia periferica di Grado ≥ 2, problemi o rischi di sanguinamento clinicamente significativi o rischi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1). In assenza di dati, tisotumab vedotin deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo un’attenta considerazione del potenziale rapporto beneficio/rischio su base individuale.
Non sono stati condotti studi formali di interazione farmaco-farmaco con tisotumab vedotin. Inibitori, substrati e induttori del CYP3A4
Studi di interazione farmacologica Studi clinici
Inibitori forti del CYP3A4: il ketoconazolo (un inibitore forte del CYP3A4) somministrato in concomitanza con un altro coniugato anticorpo-farmaco (ADC) che contiene MMAE ha aumentato l’esposizione a MMAE, senza modificare l’esposizione all’ADC. L’uso concomitante di inibitori forti del CYP3A4 con tisotumab vedotin probabilmente provocherebbe effetti simili su MMAE non coniugata e ADC. Si raccomanda cautela in caso di trattamento con inibitori forti del CYP3A4. I pazienti devono essere attentamente monitorati per le reazioni avverse quando tisotumab vedotin viene somministrato in concomitanza a inibitori forti del CYP3A4 (ad es., boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo).
Induttori forti del CYP3A4: la rifampicina (un induttore forte del CYP3A4) somministrato in concomitanza con un altro ADC che contiene MMAE ha ridotto l’esposizione alla MMAE, senza modificare l’esposizione all’ADC. L’uso concomitante di induttori forti del CYP3A4 con tisotumab vedotin probabilmente provocherebbe effetti simili su MMAE non coniugata e ADC.
Substrati sensibili del CYP3A4: un altro ADC contenente MMAE somministrato in concomitanza con midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) non ha influenzato l’esposizione al midazolam.
Analogamente, non si prevede che tisotumab vedotin alteri l’esposizione ai farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP3A4.
Studi in vitro
Sistemi di trasporto: MMAE è un substrato della glicoproteina-P (P-gp), ma non un inibitore di P-gp.
Donne in età fertile/Contraccezione per donne e uomini
Prima di iniziare il trattamento con Tivdak, le pazienti in età fertile devono essere sottoposte a un test di gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 2 mesi successivi all’interruzione del trattamento.
È necessario consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima
dose di Tivdak.
Gravidanza
Non sono disponibili dati relativi all’uso di tisotumab vedotin in donne in gravidanza.
Sulla base del meccanismo d’azione e dei risultati degli studi sugli animali, tisotumab vedotin può causare danni embrio-fetali se somministrato a donne in gravidanza, tra cui tossicità embrio-fetale e malformazioni strutturali (vedere paragrafo 5.3).
Tivdak non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con tisotumab vedotin.
Allattamento
Non è noto se tisotumab vedotin sia escreto nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per i lattanti. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Tivdak e per almeno
3 settimane successive all’assunzione dell’ultima dose. Fertilità
Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, tisotumab vedotin può compromettere la fertilità nei pazienti di sesso maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).
Tisotumab vedotin influisce moderatamente sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa di potenziali reazioni avverse, quali reazioni avverse oculari e neuropatia periferica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8), ai pazienti deve essere consigliato di prestare cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari fino a quando questi non siano certi che Tivdak non abbia effetti negativi su di loro. Quando si valuta la capacità del paziente di svolgere compiti che richiedono giudizio, capacità motorie o cognitive, è necessario prendere in considerazione lo stato clinico del paziente.
Riassunto del profilo di sicurezza
Salvo diversa indicazione, le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause identificate in 425 pazienti esposti ad almeno una dose di tisotumab vedotin 2 mg/kg per via endovenosa durante una durata mediana di 3,7 mesi negli studi clinici.
Le reazioni avverse più comuni (≥ 25%) sono state neuropatia periferica (39%), nausea (37%), epistassi (33%), congiuntivite (32%), alopecia (31%), anemia (27%) e diarrea (25%).
Si sono manifestate reazioni avverse severe (Grado ≥ 3) nel 56% dei pazienti. Le reazioni avverse severe più comuni (≥ 2%) sono state anemia (10%), neuropatia periferica (6%), affaticamento (5%), dolore addominale (3%), neutropenia (3%), vomito (2%), astenia (2%) e diarrea (2%).
Si sono manifestate reazioni avverse gravi nel 37% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 2%) sono state dolore addominale (2%), stipsi (2%), piressia (2%), neuropatia periferica (2%) e vomito (2%). Si sono manifestate reazioni avverse fatali nel 2% dei pazienti.
Si sono manifestate reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento nel 15% dei pazienti che assumevano tisotumab vedotin; le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento (≥ 2%) sono state neuropatia periferica (7%), congiuntivite (2%) e cheratite (2%).
Si sono manifestate reazioni avverse che hanno portato all’interruzione della dose nel 37% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione della dose (≥ 2%) sono state congiuntivite (6%), neuropatia periferica (6%) e cheratite (3%).
Si sono manifestate reazioni avverse che hanno portato alla riduzione della dose nel 25% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla riduzione della dose (≥ 2%) sono state neuropatia periferica (6%), congiuntivite (5%) e cheratite (3%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici su tisotumab vedotin sono elencate in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e al termine preferito (vedere Tabella 3). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate secondo le categorie di frequenza seguenti: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000,
< 1/100), raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza.
Tabella 3: Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | anemia |
| Comune | neutropenia | |
| Non comune | neutropenia febbrile | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | appetito ridotto |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | neuropatia periferica1 |
| Patologie dell’occhio | Molto comune | congiuntivite, occhio secco2, cheratite |
| Comune | irritazione oculare3, blefarite, cheratite puntata, cheratite ulcerativa, prurito oculare, iperemia oculare, ulcera della congiuntiva, entropion, iperemiacongiuntivale, episclerite, meibomite | |
| Non comune | erosione della cornea, trichiasi, colorazione vitale della cornea presente, cicatrice congiuntivale, cheratopatia, disturbo della congiuntiva, erosione della congiuntiva, edema delle palpebre, madarosi, disfunzione della ghiandola di Meibomio, edema periorbitale, simblefaron, calazio, abrasione congiuntivale, edema congiuntivale, degenerazione corneale, irritazione della cornea, opacità corneale, cicatrice corneale, assottigliamento della cornea, eritema della palpebra, croste del marginepalpebrale, congiuntivite non infettiva, tumefazione della palpebra | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | epistassi |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | nausea4, diarrea5, stipsi, dolore addominale6, vomito |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | alopecia, eruzione cutanea7, prurito |
| Non comune | eritema multiforme, dermatite bollosa, sindrome di Stevens-Johnson |
| Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza | Reazione avversa |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | affaticamento, piressia, astenia |
1Neuropatia periferica include neuropatia sensitiva periferica, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia sensitivo-motoria periferica, debolezza muscolare, neuropatia motoria periferica, ipoestesia, alterazione dell’andatura, nevralgia, sensazione di bruciore, polineuropatia demielinizzante, neurotossicità, polineuropatia, perdita sensoriale e sensazione di bruciore cutaneo.
2Occhio secco include occhio secco e lacrimazione aumentata.
3Irritazione oculare include secrezione oculare, dolore oculare, irritazione oculare ed edema oculare.
4Nausea include nausea e conati di vomito.
5Diarrea include diarrea e gastroenterite.
6Dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore addominale inferiore e dolorabilità addominale.
7Eruzione cutanea include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eritema, eczema, eruzione cutanea maculare, dermatite acneiforme, esantema pustoloso, orticaria, dermatite, dermatite allergica, esantema eritematoso, irritazione cutanea e tossicità cutanea.
Descrizione di reazioni avverse specifiche
Reazioni avverse oculari
Si sono manifestate reazioni avverse oculari nel 55% dei 425 pazienti con cancro della cervice trattati con tisotumab vedotin nell’ambito degli studi clinici. Le reazioni avverse oculari più comuni sono state congiuntivite, (32%), occhio secco (17%), cheratite (12%) e blefarite (5%). Si sono manifestate reazioni avverse oculari di Grado 3 nel 3% dei pazienti. Sono stati segnalati casi di cheratite ulcerosa di Grado 3 nell’1,2% dei pazienti. Si sono manifestate reazioni avverse oculari di Grado 4 nello 0,2% dei pazienti, tra cui cheratite ulcerativa.
Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di reazione avversa oculare di qualsiasi grado è stato di 1,2 mesi (intervallo: da 0 a 17,1). Le reazioni avverse oculari hanno portato all’interruzione del trattamento nel 6% dei pazienti, all’interruzione della dose nel 13% dei partecipanti e alla riduzione della dose nel 12% dei pazienti. Tra i pazienti che hanno manifestato reazioni avverse oculari, il 59% ha mostrato una completa risoluzione e il 31% un miglioramento parziale all’ultimo follow-up. Tra i pazienti con reazioni avverse oculari in corso all’ultimo follow-up, il 28% dei pazienti manifestava un Grado 1 massimo, il 10% un Grado 2 massimo e il 3% un Grado 3 massimo. Per i pazienti in cui gli eventi si sono risolti, il tempo mediano per la risoluzione è stato di 0,59 mesi (intervallo: da 0 a 12,6) (vedere paragrafo 4.4).
Neuropatia periferica
La neuropatia periferica si è manifestata nel 39% dei 425 pazienti con cancro della cervice trattati con tisotumab vedotin nell’ambito degli studi clinici; il 6% era di Grado 3. Gli eventi più comuni di neuropatia periferica di tutti i gradi sono stati neuropatia sensoriale periferica (23%), neuropatia periferica (5%), parestesia (4%), neuropatia sensitivo-motoria periferica (3%) e debolezza muscolare (3%).
Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento della neuropatia periferica di qualsiasi grado è stato di 2,4 mesi (intervallo: da 0 a 11,3). Tra i pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica, il 18% ha mostrato una completa risoluzione e il 21% un miglioramento parziale all’ultimo follow-up. Tra i pazienti con neuropatia periferica in corso all’ultimo follow-up, il 45% dei pazienti manifestava un Grado 1 massimo, il 27% un Grado 2 massimo e il 10% un Grado 3 massimo. Per i pazienti in cui gli eventi si sono risolti, il tempo mediano per la risoluzione è stato di 0,72 mesi (intervallo: da 0 a 20,7) (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse cutanee severe
Si sono manifestate reazioni avverse cutanee severe nell’1,6% dei 425 pazienti con cancro della cervice trattati con tisotumab vedotin negli studi clinici, tra cui eritema multiforme (0,7%), dermatite
bollosa (0,5%) e SJS (0,5%). Si sono manifestate reazioni avverse cutanee severe di Grado ≥ 3 nello 0,5% dei pazienti, 1 delle quali ha avuto esito fatale.
Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di reazioni avverse cutanee severe è stato di 0,2 mesi (intervallo: da 0,1 a 0,9). Tra i pazienti che hanno manifestato reazioni avverse cutanee severe, il 43% ha mostrato una completa risoluzione all’ultimo follow-up. Per i pazienti in cui gli
eventi si sono risolti, il tempo mediano per la risoluzione è stato di 0,79 mesi (intervallo: da 0,5 a 2,3).
Reazioni avverse gastrointestinali
Nausea, diarrea, stipsi, dolore addominale e vomito sono stati i disturbi gastrointestinali di tutti i gradi più comuni riportati nei 425 pazienti con cancro della cervice trattati con tisotumab vedotin. La nausea si è verificata nel 37% dei pazienti ed è stata di Grado ≥ 3 nell’1% dei pazienti. La diarrea si è verificata nel 25% dei pazienti ed è stata di Grado ≥ 3 nel 2% dei pazienti. La stipsi si è verificata nel 24% dei pazienti ed è stata di Grado ≥ 3 nell’1% dei pazienti. Il dolore addominale si è verificato nel 22% dei pazienti ed è stato di Grado ≥ 3 nel 3% dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 20% dei pazienti ed è stato di Grado ≥ 3 nel 2% dei pazienti.
Popolazioni speciali
Anziani
Tra i 425 pazienti con cancro della cervice trattati con tisotumab vedotin nell’ambito degli studi clinici, 60 (14%) avevano un’età ≥ 65 anni. Si sono manifestate reazioni avverse di Grado ≥ 3 nel 60% dei pazienti di età ≥ 65 anni e nel 55% dei pazienti di età < 65 anni. Si sono manifestate reazioni avverse gravi nel 35% dei pazienti di età ≥ 65 anni e nel 38% dei pazienti di età < 65 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - TIVDAK 40 MG
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, codice ATC: L01FX23
Meccanismo d’azione
Tisotumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto al fattore tissutale (TF), una proteina di superficie cellulare espressa a livelli elevati su una varietà di tumori solidi rispetto al tessuto normale. La molecola piccola, MMAE, è un agente disgregante dei microtubuli, legato all’anticorpo tramite un legante scindibile con proteasi. Tisotumab vedotin si lega alle cellule tumorali che esprimono TF, il complesso ADC-TF viene internalizzato e il rilascio locale della MMAE avviene per scissione proteolitica. La MMAE interrompe la rete di microtubuli delle cellule che si dividono attivamente, provocando l’arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare per apoptosi.
Con tisotumab e/o tisotumab vedotin sono state dimostrate in vitro la citotossicità diretta nelle cellule che esprimono TF, la citotossicità bystander, la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente, la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente e la morte cellulare immunogenica.
Immunogenicità
Gli anticorpi anti-farmaco (ADA) sono stati rilevati comunemente (5% negli studi clinici). Non è stata osservata alcuna evidenza di impatto dell’ADA sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza; tuttavia, i dati sono ancora limitati.
Elettrofisiologia cardiaca
L’effetto di tisotumab vedotin (2 mg/kg ogni 3 settimane) sull’intervallo QTc è stato valutato in 153 pazienti. Alla dose di 2 mg/kg ogni 3 settimane, tisotumab vedotin non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sul prolungamento del QTc.
Efficacia e sicurezza clinica
Cancro della cervice SGNTV-003
L’efficacia di tisotumab vedotin è stata valutata in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico e in aperto (SGNTV-003) su 502 pazienti con cancro della cervice recidivato o metastatico che avevano ricevuto uno o due precedenti regimi di terapia sistemica che includevano una doppietta di chemioterapia (erano ammessi i pazienti senza precedente esposizione al platino) con o senza bevacizumab e un agente anti-PD-1/PD-L1 se idoneo e disponibile. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere tisotumab vedotin 2 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane o la chemioterapia scelta dallo sperimentatore (topotecan, vinorelbina, gemcitabina, irinotecan o pemetrexed) fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
La randomizzazione è stata stratificata in base all’ECOG performance status (0 vs 1), alla precedente somministrazione di bevacizumab (sì vs no), alla Regione (USA, UE, altro) e alla precedente somministrazione di anti-PD-1 o anti-PD-L1 (sì vs no). Le valutazioni della risposta tumorale sono state eseguite ogni 6 settimane per le prime 30 settimane e successivamente ogni 12 settimane.
I pazienti sono stati esclusi dallo studio se presentavano istologie neuroendocrine, linfoidi o sarcomatoidi primarie, malattia attiva della superficie oculare clinicamente significativa, qualsiasi precedente episodio di congiuntivite cicatriziale o SJS oculare, neuropatia periferica di Grado ≥ 2, problemi o rischi di sanguinamento clinicamente significativi, inclusi difetti noti della coagulazione, emorragia alveolare diffusa da vasculite e diatesi emorragica nota o problemi o rischi cardiovascolari significativi.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari chiave erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata, valutati dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1.
Dei 502 pazienti randomizzati, l’età mediana era 50 anni (intervallo: da 26 a 80); il 49% dei pazienti erano bianchi, il 36% erano asiatici e il 2% erano neri. Il 17% dei pazienti aveva un’età ≥ 65 anni. Il 20% dei pazienti era ispanico o latino. Il 63% dei pazienti presentava un carcinoma a cellule squamose, il 32% un adenocarcinoma e il 5% un’istologia adenosquamosa. Il performance status secondo l’ECOG era 0 (54%) o 1 (46%). Il 61% dei pazienti aveva ricevuto 1 precedente linea di terapia sistemica, mentre il 38% ne aveva ricevute 2. Sei pazienti (1,2%) non avevano ricevuto e
496 pazienti (99%) avevano ricevuto in precedenza un trattamento chemioterapico contenente platino nel contesto di recidiva o metastasi. Il 64% dei pazienti aveva ricevuto bevacizumab e il 27% aveva ricevuto un anti-PD-1 o un anti-PD-L1 come parte della precedente terapia sistemica.
Con una durata mediana del follow-up di 10,8 mesi (IC al 95%: da 10,3 a 11,6), SGNTV-003 ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS, della PFS e dell’ORR nei pazienti
trattati con tisotumab vedotin rispetto alla chemioterapia. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 4 e nelle Figure 1 e 2.
Tabella 4. Risultati di efficacia in SGNTV-003
| Endpoint | Tisotumab vedotin N = 253 | Chemioterapia N = 249 |
| Sopravvivenza globale | ||
| Numero (%) di pazienti con eventi | 123 (48,6) | 140 (56,2) |
| Mediana in mesi (IC al 95%) | 11,5 (9,8; 14,9) | 9,5 (7,9; 10,7) |
| Rapporto di rischio (IC al 95%) | 0,70 (0,54; 0,89) | |
| Valore p a due code | 0,00381 | |
| Sopravvivenza libera da progressione2 | ||
| Numero (%) di pazienti con eventi | 198 (78,3) | 194 (77,9) |
| Mediana in mesi (IC al 95%) | 4,2 (4,0; 4,4) | 2,9 (2,6; 3,1) |
| Rapporto di rischio (IC al 95%) | 0,67 (0,54; 0,82) | |
| Valore p a due code | < 0,00013 | |
| Tasso di risposta obiettiva confermato (CR + PR)2 | ||
| ORR (%) (IC 95%) | 17,8 (13,3; 23,1) | 5,2 (2,8; 8,8) |
| Durata della risposta4 | ||
| Mediana in mesi (IC al 95%) | 5,3 (4,2; 8,3) | 5,7 (2,8; NR) |
IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; NR = non raggiunto; ORR = tasso di risposta obiettiva; PR = risposta parziale.
1La soglia per la significatività statistica è 0,0226 (a due code).
2Valutato in base alla valutazione dello sperimentatore mediante i criteri RECIST v1.1.
3La soglia per la significatività statistica è 0,0453 (a due code).
4Sulla base dei pazienti con una migliore risposta oggettiva come risposta completa o parziale confermata (n=45 per tisotumab vedotin, n=13 per chemioterapia).
Figura 1. Curva di Kaplan Meier della sopravvivenza globale
1,0
Trattamento Evento/Totale Mediana (IC al 95%) HR (IC al 95%)0,9 Tisotumab vedotin 123/253 11,5 (9,8; 14,9) 0,70 (0,54; 0,89)
Chemioterapia 140/249 9,5 (7,9; 10,7)
Log-rank stratificato Valore p: 0,0038 + Censurato
0,8
Probabilità di sopravvivenza globale0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Tempo (mesi) Soggetti a rischio| Tisotumab vedotin | 253 | 234 | 191 | 109 | 52 | 29 | 14 | 4 | 1 | 0 |
| Chemioterapia | 249 | 212 | 150 | 87 | 37 | 19 | 11 | 1 | 0 | 0 |
Log-rank stratificato
Valore p: <0,0001 + Censurato
Figura 2. Curva di Kaplan Meier della sopravvivenza libera da progressione
| 1,0 | Mediana (IC al | |||
| Trattamento | Evento/Totale | 95%) | HR (IC al 95%) | |
| 0,9 | Tisotumab vedotin | 198/253 | 4,2 (4,0; 4,4) | 0,67 (0,54; 0,82) |
| Chemioterapia | 194/249 | 2,9 (2,6; 3,1) |
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Tempo (mesi) Soggetti a rischio| Tisotumab vedotin | 253 | 148 | 62 | 25 | 5 | 2 | 1 | 0 | 0 |
| Chemioterapia | 249 | 96 | 34 | 11 | 4 | 1 | 1 | 0 | 0 |
I risultati di efficacia per OS e PFS sono stati generalmente coerenti nei sottogruppi di pazienti predefiniti.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tivdak in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per cancro della cervice (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Distribuzione
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione centrale di tisotumab vedotin è stato stimato in 3,10 L.
In vitro, il legame della MMAE alle proteine plasmatiche umane variava dal 68 all’82%. Biotrasformazione
Il catabolismo di tisotumab vedotin non è stato studiato negli esseri umani; tuttavia, si prevede che subisca un catabolismo in piccoli peptidi, aminoacidi, MMAE non coniugata e metaboliti correlati a MMAE non coniugata. Tisotumab vedotin rilascia MMAE tramite scissione proteolitica e la MMAE viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4 in vitro. I dati in vivo sugli animali e sull’uomo suggeriscono che solo una piccola frazione della MMAE rilasciata da tisotumab vedotin viene metabolizzata. I livelli dei metaboliti della MMAE non sono stati misurati nel plasma umano.
Eliminazione
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’emivita terminale mediana di tisotumab vedotin è di circa 4,04 giorni e l’emivita terminale della MMAE è di circa 2,56 giorni. La clearance lineare di tisotumab vedotin è stata stimata in 1,42 L/die e, in seguito a una dose di 2 mg/kg, si è stimato che circa il 60% della dose venga eliminato tramite clearance lineare (CL). Si stima che la clearance della MMAE non coniugata sia di 42,8 L/giorno. L’eliminazione della MMAE sembra essere limitata dalla velocità di rilascio da parte di tisotumab vedotin.
Escrezione
L’escrezione di tisotumab vedotin non è completamente caratterizzata. Dopo una dose singola di un altro ADC contenente MMAE, il 17% della MMAE totale somministrata è stato recuperato nelle feci e il 6% nelle urine in un periodo di 1 settimana, principalmente come farmaco immodificato. È previsto un profilo di escrezione simile della MMAE dopo la somministrazione di tisotumab vedotin.
Popolazioni specifiche
Anziani
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età (da 21 a 81 anni) non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di tisotumab vedotin.
Genere
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, il genere non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di tisotumab vedotin.
Compromissione renale
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle esposizioni di tisotumab vedotin e MMAE nei pazienti con
compromissione renale lieve (clearance della creatinina; CrCL > 60-90 mL/min, n=142) o moderata (CrCL 30-60 mL/min, n=42) rispetto ai pazienti con una funzione renale normale. Non è noto l’effetto della compromissione renale severa o della nefropatia allo stadio terminale con o senza dialisi sulla farmacocinetica di tisotumab vedotin e della MMAE non coniugata.
Compromissione epatica
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione a tisotumab vedotin nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da > 1 a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi AST, o bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN, n=58) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, mentre le esposizioni alla MMAE erano più elevate del 37% nella compromissione epatica lieve rispetto a quelle nella funzionalità epatica normale. Non è noto l’effetto della compromissione epatica moderata o severa o del trapianto di fegato sulla farmacocinetica di tisotumab vedotin o della MMAE non coniugata.
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
In un’analisi esposizione-risposta a 2 mg/kg ogni 3 settimane, un’esposizione maggiore a tisotumab vedotin è stata associata a una maggiore incidenza di alcune reazioni avverse (ad esempio, reazioni avverse oculari di Grado ≥2) e un’esposizione minore è stata associata a una minore efficacia.
Informazioni farmaceutiche - TIVDAK 40 MG
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Flaconcino non aperto
5 anni
Soluzione ricostituita nel flaconcino
La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita è stata dimostrata fino a 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C o fino a 8 ore a una temperatura compresa tra 9 °C e 25 °C.
Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbica, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
Soluzione diluita nella sacca per infusione
La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita in uso è stata dimostrata per le durate elencate nella Tabella 5.
Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, la soluzione diluita ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
Tabella 5: Condizioni di conservazione in refrigerazione della soluzione diluita di Tivdak
| Solvente utilizzato per preparare la soluzione per infusione | Condizioni di conservazione della soluzione diluita di Tivdak (incluso il tempo di infusione) |
| Soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) | Fino a 18 ore a 2 °C-8 °C |
| Soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/mL (5%) | Fino a 24 ore a 2 °C-8 °C |
| Soluzione iniettabile di Ringer lattato | Fino a 12 ore a 2 °C-8 °C |
Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcino in vetro di tipo I da 10 mL con tappo grigio in gomma butilica, chiusura e coperchio, sigillo da 20 mm con capsula di chiusura in alluminio color argento e disco rosso scuro. Ogni scatola contiene 1 flaconcino.
Ricostituzione in flaconcino monodose
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Seguire le procedure per la manipolazione e lo smaltimento corretti dei medicinali citotossici.
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Utilizzare tecniche asettiche appropriate per la ricostituzione e la preparazione delle soluzioni da somministrare.
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Calcolare la dose raccomandata in base al peso corporeo effettivo del paziente per determinare il numero di flaconcini necessari.
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Ricostituire ogni flaconcino da 40 mg con 4 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili, ottenendo 10 mg/mL di Tivdak.
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Ruotare lentamente ciascun flaconcino fino a quando il contenuto non si sarà completamente sciolto. Lasciar depositare il/i flaconcino/i ricostituito/i. Non agitare il flaconcino. Non esporre alla luce solare diretta.
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I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per rilevare eventuali particelle o alterazione del colore, ogniqualvolta la soluzione e il contenitore lo consentano. La soluzione ricostituita deve essere limpida o leggermente opalescente, da incolore a giallo-brunastro e priva di particelle visibili. Smaltire i flaconcini che presentano particelle visibili o alterazione del colore.
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In base alla dose calcolata, la soluzione ricostituita dal/i flaconcino/i deve essere aggiunta immediatamente alla sacca per infusione. Questo prodotto non contiene conservanti. Se non utilizzati immediatamente, i flaconcini ricostituiti possono essere conservati fino a 24 ore in frigorifero a 2 °C-8 °C o a temperatura ambiente (9 °C-25 °C) fino a un massimo di 8 ore prima della diluizione. Non congelare. Trascorso il periodo di conservazione raccomandato, smaltire i flaconcini inutilizzati contenenti la soluzione ricostituita.
Diluizione nella sacca per infusione
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Prelevare la dose calcolata di soluzione ricostituita dal/i flaconcino/i e trasferirla in una sacca per infusione.
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Diluire Tivdak con uno dei seguenti: soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/mL (5%), sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o Ringer lattato. La dimensione della sacca per infusione deve consentire una quantità di diluente sufficiente per raggiungere una concentrazione finale compresa tra 0,7 mg/mL e 2,4 mg/mL di Tivdak.
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Miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare la sacca. Non esporre alla luce solare diretta.
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Prima dell’uso, ispezionare visivamente la sacca per infusione per escludere la presenza di particelle o alterazione del colore. La soluzione ricostituita deve essere limpida o leggermente opalescente, da incolore a giallo-brunastro e priva di particelle visibili. Non utilizzare la sacca per infusione se si osserva la presenza di particelle o alterazione del colore.
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Eliminare eventuali residui di prodotto rimasti nei flaconcini monodose.
Somministrazione
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Confermare la somministrazione di colliri steroidei e vasocostrittori (vedere paragrafo 4.2).
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Dopo la somministrazione del collirio vasocostrittore, applicare impacchi freddi sugli occhi, lasciandoli in posizione durante l’infusione e fino a 30 minuti dopo il suo completamento. Cambiare gli impacchi freddi secondo necessità durante l’infusione per garantire che la zona degli occhi rimanga fredda (vedere paragrafo 4.2).
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Somministrare immediatamente l’infusione nell’arco di 30 minuti attraverso una linea endovenosa dotata di un filtro in linea da 0,2 µm.
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Se l’infusione non viene somministrata immediatamente, conservare la soluzione diluita di Tivdak in frigorifero come specificato nella Tabella 5 (vedere paragrafo 6.3). Se i tempi di conservazione superano questi limiti, gettare la soluzione. Non congelare. Dopo aver rimosso la soluzione dal frigorifero, completare la somministrazione della soluzione per infusione diluita di Tivdak entro 4 ore (incluso il tempo necessario per l’infusione).
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.