ADSTILADRIN 3 × 10^11 VP/ML SOSPENSIONE ENDOVESCICALE

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici. Terapia cellulare e genica antineoplastica. Codice ATC: L01XL10.

Meccanismo d’azione

ADSTILADRIN è una terapia genica basata su vettore adenovirale di tipo 5 ricombinante non replicante contenente il transgene IFNα2b umano. La somministrazione endovescicale di ADSTILADRIN determina l’ingresso delle particelle virali nelle cellule tumorali e nell’urotelio che costituisce la superficie luminale della vescica, portando all’espressione della proteina IFNα2b da parte di tali cellule. Nelle cellule trasdotte, il DNA virale non si integra nel genoma. Il trattamento con nadofaragene firadenovec ha dimostrato effetti antitumorali nei topi con xenotrapianti di cellule tumorali della vescica.

Effetti farmacodinamici

Il marcatore farmacodinamico IFNα2b era presente nell’urina di tutti i pazienti arruolati negli studi di

fase 1 e 2, eccetto per due pazienti trattati con il livello di dose più basso nello studio di fase 1 (3 × 10⁹ vp/mL). La proteina IFNα2b è stata rilevata nelle urine fino al Giorno 12 dopo somministrazione della dose.

Livelli quantificabili di proteina IFNα2b sono stati rilevati nel siero di un sottogruppo di pazienti (4

su 17), nello studio di fase 1. Il livello di esposizione è stato basso e transitorio con una durata massima di 96 ore di esposizione dopo somministrazione della dose. Nello studio di fase 2, 12 pazienti su 40 avevano livelli misurabili di proteina IFNα2b nel siero al giorno 2 del mese 1, e 2 pazienti su 40 fino al giorno 12.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di ADSTILADRIN sono state valutate nello Studio CS-003 (NCT02773849), uno studio registrativo multicentrico, in aperto, a braccio singolo, in 157 pazienti con NMIBC di alto grado (HG) non responsivo al BCG. Lo studio ha incluso 107 pazienti con carcinoma in situ (CIS) con o senza tumori Ta o T1 HG (CIS ± Ta/T1) concomitanti e 103 di tali pazienti sono stati valutati per l’efficacia.

L’NMIBC ad alto rischio non responsivo al BCG era definito come malattia persistente dopo un’adeguata terapia con BCG, recidiva della malattia dopo uno stato iniziale libero da tumore successivamente ad un’adeguata terapia con BCG o malattia T1 dopo un singolo ciclo di induzione di BCG. La terapia con BCG adeguata è stata definita come la somministrazione di almeno cinque delle sei dosi di un ciclo di induzione iniziale più una delle seguenti opzioni: almeno due delle tre dosi di terapia di mantenimento oppure almeno due delle sei dosi di un secondo ciclo di induzione. Prima del trattamento, tutti i pazienti sono stati sottoposti a resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT) per l’asportazione di tutta la malattia resecabile (componenti Ta e T1). Il CIS residuo (componenti Tis) non trattabile con resezione completa era consentito. Lo studio ha escluso i pazienti con carcinoma uroteliale extra-vescicale (ossia uretra, uretere o pelvi renale), muscolo-invasivo

(T2-T4) o metastatico.

L’obiettivo primario era la valutazione del tasso di risposta completa (CR) (definita dai risultati negativi per la cistoscopia, con TURBT/biopsie se pertinente e citologia urinaria). L’obiettivo secondario era la valutazione della durata della CR.

Lo stato della malattia è stato valutato ogni 3 mesi mediante cistoscopia, citologia e biopsie quando clinicamente indicato. Biopsie della vescica sono state eseguite in modo mandatorio nei pazienti che mantenevano la risposta al Mese 12.

I pazienti hanno ricevuto il trattamento con ADSTILADRIN (instillazione endovescicale di 75 mL con 3 × 10¹¹ particelle virali/mL, vedere paragrafo 4.2) ogni tre mesi per 12 mesi in assenza di recidiva HG. Tutti i pazienti hanno avuto la possibilità di continuare il trattamento con ADSTILADRIN in assenza di recidiva HG e sono stati seguiti rispetto agli aspetti di sicurezza, a prescindere dalla continuazione del trattamento, per un massimo di 5 anni dalla prima dose.

Le caratteristiche della popolazione dello studio con CIS valutabile per l’efficacia (n = 103) erano

un’età mediana di 71 anni (intervallo da 44 a 89 anni), con il 76,7% dei pazienti di età superiore a

65 anni. L’88,3% dei pazienti era di sesso maschile e l’11,7% di sesso femminile. Il modello di tumore al momento dell’entrata nello studio era CIS con T1 (4,9%), CIS con Ta di alto grado (18,4%) e solo CIS (76,7%). Il numero mediano di precedenti instillazioni di BCG era 12 (intervallo da 8 a 18).

ADSTILADRIN ha soddisfatto l’endpoint primario di risposta completa al Mese 3 nei pazienti con CIS ± Ta/T1.

I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 2.

a La CR è stata conseguita quando la citologia urinaria era negativa e non erano visualizzabili lesioni alla cistoscopia e/o quando le biopsie della vescica (se eseguite) erano negative.

b Sulla base dei 55 pazienti che hanno conseguito una risposta completa.

b Riflette il periodo dal momento del conseguimento della risposta completa.

d Valore nominale per la visita di valutazione dell’efficacia dal momento della prima instillazione di ADSTILADRIN.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ADSTILADRIN in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle neoplasie maligne della vescica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Autorizzazione subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che

devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo

medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

L’esposizione sistemica al DNA derivato dal vettore non era rilevabile nei pazienti negli studi di fase 1 e 2, eccetto per 1 paziente su 40 nello studio di fase 2.

Il DNA specifico del vettore era presente nelle urine della maggior parte dei pazienti arruolati nello studio di fase 1 e in tutti i pazienti arruolati nello studio di fase 2. La presenza era correlata al livello di dose. Il DNA specifico del vettore è persistito per almeno 14 giorni nello studio di fase 1 e per almeno 12 giorni nello studio di fase 2. 3 pazienti su 23 (13%) arruolati nello studio di fase 2 erano positivi per il DNA specifico del vettore prima della seconda dose.

L’eccipiente Syn3NODA migliora l’efficienza di ingresso dell’adenovirus nelle cellule uroteliali. L’esposizione sistemica a Syn3NODA è stata valutata nello studio di fase 1 ed è risultata transitoria con un tempo di eliminazione medio t½ di 8,4 ore senza evidenza di ritenzione.

Syn3NODA ([N-(3-colamidopropil)-N-(3-lactobionamidopropil)]-colamide) Acido citrico monoidrato (per l’aggiustamento del pH) (E 330)

Citrato di sodio (per l’aggiustamento del pH) (E 331) Polisorbato 80 (E 433)

Beta-ciclodestrina (E 459)

Diidrogenofosfato di sodio diidrato (per l’aggiustamento del pH) (E 339) Trometamolo (per l’aggiustamento del pH)

Saccarosio

Cloruro di magnesio esaidrato (E 511) Glicerolo (E 422)

Acqua per preparazioni iniettabili

Non utilizzare cateteri rivestiti o impregnati di argento o antibiotici. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

4 anni.

Condizioni di conservazione temporanea per i flaconcini integri

Il medicinale può essere conservato a una temperatura di -20 ± 5°C per un periodo massimo di tre

mesi, senza superare la data di scadenza originaria riportata sul flaconcino e sulla confezione.

In caso di conservazione a -20 ± 5°C, la data di collocazione alla temperatura di -20 ± 5°C deve essere annotata. Inoltre, la data entro la quale il medicinale deve essere eliminato se non utilizzato deve essere annotata sulla confezione. Queste date devono essere a distanza di tre mesi, senza superare tuttavia la data di scadenza originaria. Questa data di smaltimento sostituisce la data di scadenza originaria.

Una volta avviata la procedura di scongelamento del flaconcino, ADSTILADRIN può essere conservato:

• in frigorifero a 2-8°C per un totale di sette giorni e

• a temperatura ambiente per un massimo di 24 ore, sempre incluso il tempo di scongelamento

• non ricongelare i flaconcini una volta avviato lo scongelamento.

I flaconcini possono essere trasferiti tra frigorifero e temperatura ambiente se non viene superato il tempo massimo di conservazione consentito in ciascuna condizione (24 ore a temperatura ambiente e 7 giorni in frigorifero, incluso il tempo di scongelamento).

Stabilità in uso dopo il prelievo dal flaconcino

In caso di impossibilità di somministrare la sospensione subito dopo il prelievo, la soluzione può essere conservata in siringhe per un massimo di 6 ore a temperatura ambiente (20-25°C), protetta dalla luce.

Da un punto di vista microbiologico, eccetto laddove il metodo di apertura precluda il rischio di contaminazione microbica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Conservare a temperatura inferiore a -60°C.

Proteggere i flaconcini dalla luce. Tenere i flaconcini nella confezione esterna di cartone.

Per le condizioni di conservazione dei flaconcini integri e dopo il prelievo dal flaconcino vedere paragrafo 6.3.

20 mL di sospensione endovescicale in un flaconcino di vetro di tipo 1 trasparente, monodose, con tappo in gomma bromobutilica, sigillato con una ghiera in alluminio antimanomissione.

Ogni confezione contiene quattro flaconcini.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Questo medicinale contiene organismi geneticamente modificati (OGM).

• Le eventuali fuoriuscite di ADSTILADRIN devono essere trattate con un agente virucida (come ipoclorito di sodio al 5% o disinfettante a base di perossido di idrogeno) per 30 minuti. Il disinfettante deve essere presente nell’area di preparazione e nella stanza del paziente, in caso di fuoriuscite.

• Durante la manipolazione o la somministrazione di ADSTILADRIN, devono essere indossati dispositivi di protezione individuale (inclusi guanti, occhiali di sicurezza, grembiule o indumenti protettivi).

• Gli operatori sanitari immunocompromessi, con immunodeficienza o in stato di gravidanza non devono preparare, somministrare o entrare in contatto con ADSTILADRIN.

  Scongelamento e tempo di scongelamento

  In caso di scongelamento a temperatura ambiente:

  I flaconcini congelati si scongelano in circa 3-5 ore fuori dalla confezione alveolare in cartone quando

  collocati a temperatura ambiente (20-25°C) (8-10 ore all’interno della confezione alveolare). Proteggere i flaconcini dalla luce, anche se scongelati fuori dalla confezione alveolare in cartone.

  In caso di scongelamento in frigorifero:

  I flaconcini di ADSTILADRIN congelati si scongelano in circa 4-5 ore fuori dalla confezione alveolare in cartone quando collocati in frigorifero (fino a 8°C) (11-13 ore all’interno della confezione alveolare). Il tempo successivo per portare ADSTILADRIN scongelato a temperatura ambiente è di circa 2 ore e 30 minuti fuori dalla confezione alveolare in cartone (6 ore all’interno della confezione alveolare).

  Non esporre i flaconcini a temperature più elevate.

  Tutti i quattro flaconcini devono essere ispezionati per la presenza di particelle visibili e alterazione del colore. La sospensione è da trasparente a leggermente opalescente e può contenere macchie opalescenti. Non utilizzare se si osservano particelle visibili o alterazione del colore. Miscelare delicatamente. Non agitare.

  Una volta avviata la procedura di scongelamento (a 2-8°C e/o a temperatura ambiente), la data e l’ora di collocazione e rimozione del prodotto dalle condizioni di conservazione specificate devono essere annotate sulla confezione. Una volta rimosso il prodotto, il tempo residuo alle specifiche condizioni di conservazione deve essere annotato sulla confezione.

  Materiali richiesti per l’instillazione

  • Quattro (4) flaconcini scongelati di ADSTILADRIN

  • Quattro (4) adattatori per flaconcini ventilati (20 mm), idonei per un flaconcino 30R

  • Due (2) siringhe Luer lock standard in polipropilene da 50 o 60 mL o una (1) siringa Luer lock

    di volume pari o superiore a 75 mL (max 100 mL)

  • Due (2) adattatori Luer lock:

    • Un (1) catetere uretrale diritto o intermittente, con apertura a imbuto prossimale in grado di

      accogliere l’adattatore Luer lock.

    • Per l’instillazione di ADSTILADRIN, utilizzare esclusivamente cateteri realizzati in vinile/PVC (non rivestiti o rivestiti con idrogel), lattice di gomma rosso o silicone. Non utilizzare cateteri rivestiti o impregnati di argento o antibiotici.

  Per la manipolazione, seguire le precauzioni universali per i rischi biologici. Gli operatori sanitari immunocompromessi, con immunodeficienza o in stato di gravidanza non devono preparare, somministrare o entrare in contatto con ADSTILADRIN.

  Preparazione

  1. Utilizzando una tecnica asettica, rimuovere la capsula di chiusura da un flaconcino di ADSTILADRIN e collegare un adattatore per flaconcino ventilato seguendo le istruzioni del produttore.

  2. Collegare la siringa all’adattatore per flaconcino e prelevare il contenuto del flaconcino nella siringa. Ripetere i passaggi 1-2 per i restanti tre (3) flaconcini fino a prelevare 75 mL in una (1) o due (2) siringhe. I volumi nelle siringhe non devono essere necessariamente uguali.

  3. Smaltire l’eventuale volume residuo secondo le procedure operative standard della struttura

     (vedere di seguito Precauzioni che devono essere prese per lo smaltimento del medicinale).

  4. Utilizzare ADSTILADRIN entro 6 ore dal prelievo nella siringa.

     Instillazione endovescicale di ADSTILADRIN

     • È raccomandata la premedicazione con un agente anticolinergico prima di ogni instillazione di ADSTILADRIN.

     • ADSTILADRIN deve essere portato a temperatura ambiente prima della somministrazione.

     • Prima di somministrare ADSTILADRIN al paziente, inserire nella vescica un catetere urinario diritto o intermittente, con apertura a imbuto prossimale in grado di accogliere l’adattatore Luer lock, in condizioni asettiche.

     • Per l’instillazione di ADSTILADRIN, utilizzare esclusivamente cateteri realizzati in vinile/PVC (non rivestiti o rivestiti con idrogel), lattice di gomma rosso o silicone. Non utilizzare cateteri rivestiti o impregnati di argento o antibiotici.

     • Utilizzare il catetere per svuotare completamente la vescica del paziente prima dell’instillazione.

       Non rimuovere il catetere.

     • Collegare l’estremità Luer lock dell’adattatore del catetere alla siringa contenente ADSTILADRIN e inserire l’estremità affusolata dell’adattatore del catetere nell’apertura a imbuto del catetere.

     • Instillare 75 mL di ADSTILADRIN lentamente nella vescica attraverso il catetere, assicurando

       la somministrazione completa del volume.

     • Rimuovere il catetere dopo l’instillazione.

     • Mantenere ADSTILADRIN nella vescica per 1 ora. Durante il tempo di permanenza di 1 ora, riposizionare il paziente circa ogni 15 minuti da sinistra a destra, da supino a prono, per massimizzare l’esposizione della superficie della vescica. Se il paziente manifesta crampi vescicali o minzione precoce durante il tempo di permanenza, è possibile modificare o interrompere il riposizionamento del paziente.

     • Eliminare ADSTILADRIN dalla vescica tramite catetere urinario, oppure il paziente può urinare

       e svuotare completamente la vescica trascorsa 1 ora.

     • L’urina espulsa deve essere trattata per 15 minuti con 2 bicchieri di agente virucida (ad esempio, candeggina per uso domestico) prima di azionare lo scarico del WC. Istruire il paziente a eseguire questa procedura dopo ogni minzione per i primi 2 giorni dopo ogni trattamento.

  Misure da adottare in caso di esposizione accidentale

  L’esposizione accidentale a nadofaragene firadenovec, incluso il contatto con cute, occhi e mucose,

  deve essere evitata.

• In caso di esposizione accidentale della cute, l’area interessata deve essere accuratamente pulita

  con acqua e sapone per almeno 15 minuti.

• In caso di esposizione accidentale degli occhi, l’area interessata deve essere accuratamente

  lavata con acqua per almeno 15 minuti.

• In caso di ingestione accidentale, sciacquare immediatamente la bocca e bere abbondante acqua.

  Precauzioni che devono essere prese per lo smaltimento del medicinale

  Il medicinale non utilizzato e i materiali monouso che sono entrati in contatto con ADSTILADRIN devono essere collocati in contenitori per rifiuti a rischio biologico per lo smaltimento. Le attrezzature non monouso devono essere decontaminate secondo le procedure operative standard della struttura per i materiali a rischio biologico.