ITRAGERM 50 MG CAPSULE RIGIDE

Itragerm capsule rigide è indicato, se il trattamento topico non è efficace o non è adeguato, per il trattamento delle seguenti infezioni micotiche superficiali:

• Dermatomicosi (per es. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus e tinea unguium)

• Pityriasis versicolor.

  Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antimicotici.

Itragerm 50 mg capsule rigide è per somministrazione orale e può essere preso a stomaco pieno o a digiuno.

Quando utilizzato per il trattamento delle indicazioni sopra elencate, una capsula rigida di Itragerm 50 mg ha effetti terapeutici simili a una capsula rigida da 100 mg delle capsule rigide convenzionali di itraconazolo. La dose raccomandata di Itragerm è quindi la metà della dose raccomandata per le capsule rigide convenzionali di itraconazolo (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Gli schemi di trattamento con Itragerm 50 mg negli adulti per ogni indicazione sono i seguenti:

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Un’alternativa di regime di dosaggio per le dermatomicosi delle unghie (onicomicosi) è la terapia a cicli.

La terapia a cicli consiste nella somministrazione di due capsule rigide due volte al giorno (100 mg due volte al giorno) per una settimana.

La risposta clinica diventerà evidente con la crescita delle unghie, dopo l’interruzione del trattamento.

Il trattamento a cicli è di 7 giorni, con 3 settimane di non trattamento tra cicli successivi.

Per le infezioni della cute, gli effetti ottimali clinici e micologici vengono raggiunti 1-4 settimane dopo la sospensione del trattamento e, per le infezioni delle unghie, 6-9 mesi dopo la sospensione del trattamento. Questo perché l’eliminazione dell’itraconazolo da cute, unghie e membrane mucose è più lenta che dal plasma.

Popolazioni speciali Popolazione pediatrica

Dati clinici sull’uso delle capsule rigide di itraconazolo in pazienti pediatrici sono limitati. L’uso delle capsule rigide di itraconazolo in pazienti pediatrici non è raccomandato a meno che

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si sia stabilito che i potenziali benefici superano i potenziali rischi. Vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Se è necessario il trattamento di bambini di età inferiore a 6 anni, le capsule rigide non sono la forma appropriata di dosaggio, e devono essere considerate altre formulazioni orali di itraconazolo.

Anziani

I dati clinici sull’uso delle capsule rigide di itraconazolo in pazienti anziani sono limitati. Si raccomanda di usare le capsule rigide di itraconazolo in questi pazienti solo se si è stabilito che i potenziali benefici superano i potenziali rischi. In generale, si raccomanda, per un paziente anziano, che la selezione della dose tenga conto della maggiore frequenza della diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di una concomitante malattia o di altre terapie farmacologiche. Vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego.

Compromissione renale

Sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo orale in pazienti con compromissione renale. In alcuni pazienti con insufficienza renale l’esposizione all’itraconazolo può essere inferiore. Deve essere usata cautela quando itraconazolo è somministrato in questa popolazione di pazienti e si può prendere in considerazione un adeguamento della dose.

Compromissione epatica

Sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo orale in pazienti con compromissione epatica. Deve essere usata cautela quando itraconazolo è somministrato in questa popolazione di pazienti. (Vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche – Popolazioni Speciali, Compromissione epatica).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• La co-somministrazione di alcuni substrati metabolizzati dal CYP3A4 con itraconazolo è controindicata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, causata dalla co-somministrazione con itraconazolo, può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici, sia gli effetti avversi a tal punto che può verificarsi una situazione potenzialmente grave. Per esempio, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di alcuni di questi medicinali può portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e tachiaritmia ventricolare compreso il manifestarsi di torsioni di punta, un’aritmia potenzialmente fatale. Esempi specifici sono elencati nel paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Queste includono:

  Analgesici; Anestetici

  Alcaloidi dell’Ergot(per es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina)

  Antibatterici per uso sistemico; Anti-micobatteri; Antimicotici per uso sistemico

  Isavuconazolo

  Antielmintici; Antiprotozoari

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  Alofantrina

  Antistaminici per uso sistemico

  AstemizoloMizolastina Terfenadina

  Agenti antineoplastici

  Irinotecan

  Agenti antitrombotici

  Dabigatran Ticagrelor

  Antivirali per uso sistemico

  Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir)

  Sistema cardiovascolare (Agenti attivi sul sistema renina-angiotensina; Antipertensivi; Agenti beta bloccanti; Bloccanti i canali del calcio; Terapia cardiaca; Diuretici)

  Aliskiren Dronedarone Nisoldipina Bepridil Finerenone Eplerenone Quinidina Disopiramide Ivabradina Ranolazina Dofetilide LercanidipinaSildenafil (ipertensione polmonare)

  Medicinali gastrointestinali, inclusi Antidiarroici, Agenti Anti-infiammatori intestinali/Anti-infettivi; Antiemetici e Antinausea; Medicinali per la costipazione; Medicinali per disturbi funzionali gastrointestinali

  Cisapride Domperidone Naloxegol

  Immunosoppressori

  Voclosporina

  Farmaci regolanti i lipidi

  Lovastatina Lomitapide Simvastatina

  Psicoanalettici; Psicolettici (es. antipsicotici, ansiolitici e ipnotici)

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  Lurasidone Pimozide Sertindolo Midazolam (orale) QuetiapinaTriazolam

  Urologici

  Avanafil DarifenacinSolifenacina (in pazienti con compromissione renale grave o con compromissione epatica da moderata a grave)DapoxetinaFesoterodina (in pazienti con compromissione renale o epatica da moderata a grave). Vardenafil (in pazienti con età superiore a 75 anni).

  Altri medicinali o altre sostanze

  Colchicina (in pazienti con compromissione renale o epatica)Eliglustat (in pazienti che sono metabolizzatori lenti (PM) del CYP2D6, metabolizzatori intermedi (IMs) del CYP2D6 o metabolizzatori estensivi (EMs) che stanno prendendo inibitori forti o moderati del CYP2D6).

• Itraconazolo non deve essere somministrato a pazienti con evidenza di disfunzione ventricolare, come insufficienza cardiaca congestizia in atto o nell’anamnesi, ad eccezione del trattamento di infezioni gravi o che mettono in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.4).

• Itraconazolo non deve essere utilizzato durante la gravidanza per indicazioni che non mettono in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.6). Le donne in età fertile trattate con itraconazolo devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. La gravidanza deve essere evitata fino alla successiva mestruazione dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

In accordo alle indicazioni riportate al paragrafo 4.1, una capsula rigida di Itragerm 50 mg ha un effetto terapeutico simile a una capsula rigida da 100 mg delle convenzionali capsule rigide contenenti itraconazolo. La dose raccomandata di Itragerm 50 mg è quindi la metà della dose raccomandata per le convenzionali capsule rigide di itraconazolo.

Ipersensibilità crociata

Non ci sono informazioni riguardanti l’ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri agenti antimicotici azolici. E’ necessaria cautela nella prescrizione di capsule rigide di itraconazolo a pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Effetti cardiaci

In uno studio condotto su volontari sani con itraconazolo e.v. è stata osservata una transitoria riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati per le formulazioni orali.

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Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo ed è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia. Casi di insufficienza cardiaca sono stati riportati più frequentemente tra i report spontanei riferiti a capsule convenzionali di itraconazolo fra i pazienti che avevano assunto una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto ai pazienti che avevano assunto dosi giornaliere totali inferiori, ciò suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo.

Itraconazolo non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio deve prendere in considerazione fattori come la gravità della condizione, la dose e la durata del trattamento (per esempio la dose giornaliera totale), ed i fattori di rischio individuali per l’insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio includono malattie cardiache,

come malattie ischemiche e valvolari; importanti malattie polmonari, come la malattia cronica ostruttiva polmonare; e l’insufficienza renale e altri disturbi edematosi. Questi pazienti devono essere informati relativamente a segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, devono essere trattati con attenzione e devono essere monitorati durante il

trattamento per quanto riguarda i segni e i sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia; se questi segni o sintomi dovessero comparire durante il trattamento, l’itraconazolo deve essere sospeso.

I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell'itraconazolo. Inoltre, itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti.

Pertanto, è necessario usare prudenza nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti (vedere paragrafo 4.5) a causa di un aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia.

Effetti epatici

Con l’utilizzo di itraconazolo si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi ha coinvolto pazienti che avevano una patologia epatica pre-esistente, che erano stati trattati per infezioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri medicinali epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per una patologia epatica. Alcuni di questi casi si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con itraconazolo deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica.

Sono disponibili dati limitati sull’uso dell’itraconazolo orale in pazienti con compromissione epatica. Deve essere usata cautela quando il medicinale è somministrato in questa popolazione di pazienti. Si raccomanda di monitorare attentamente la funzione epatica nei pazienti con compromissione epatica che assumono itraconazolo. Quando si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4, si raccomanda di considerare il prolungamento dell’emivita di eliminazione dell’itraconazolo osservato negli studi clinici con singola somministrazione orale di capsule di itraconazolo in pazienti cirrotici.

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Nei pazienti con livelli elevati o anormali di enzimi epatici o patologia epatica attiva o che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali, il trattamento con Itragerm è fortemente sconsigliato a meno che ci sia una situazione grave o che mette in pericolo di vita dove il beneficio atteso supera il rischio. Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica in pazienti con pre-esistenti anormalità della funzione epatica o in quelli che hanno manifestato tossicità epatica con altri medicinali (vedere paragrafo 5.2).

Ridotta acidità gastrica

Studi di dissoluzione in vitro hanno dimostrato che non è richiesto l’ambiente acido per la dissoluzione dell’itraconazolo da Itragerm 50 mg e che tale dissoluzione è minimale fino a quando il pH è 6 o superiore.

La co-somministrazione di inibitori della pompa protonica può aumentare l’esposizione sistemica all’itraconazolo (vedere paragrafo 4.5). L'aumento è modesto rispetto alla variabilità nell'esposizione riportata per i prodotti contenenti itraconazolo convenzionale (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

I dati clinici sull’uso di itraconazolo nei pazienti pediatrici sono limitati. L’itraconazolo non deve essere usati nei pazienti pediatrici a meno che il beneficio potenziale superi i rischi potenziali.

Anziani

I dati clinici sull’uso delle capsule rigide di itraconazolo nei pazienti anziani sono limitati. Si raccomanda di usare le capsule rigide di itraconazolo in questi pazienti solo se si è stabilito che il potenziale beneficio supera i potenziali rischi. In generale, si raccomanda di prendere in considerazione la selezione della dose per un paziente anziano, che rifletta la maggiore frequenza della diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di una concomitante malattia o di altre terapie farmacologiche.

Compromissione renale

Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione renale. In alcuni pazienti con insufficienza renale l’esposizione

all’itraconazolo può essere inferiore. Deve essere usata cautela quando il medicinale è somministrato in questa popolazione di pazienti e può essere considerato un aggiustamento posologico.

Perdita dell’udito

E’ stata riportata perdita transitoria o permanente dell’udito in pazienti trattati con itraconazolo. Molte di queste segnalazioni hanno riportato la somministrazione contemporanea di chinidina, che è controindicata (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5). Solitamente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento, ma in alcuni pazienti può persistere.

Pazienti immunocompromessi

In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia, AIDS o pazienti sottoposti a trapianto d’organo), la biodisponibilità orale di itraconazolo può risultare diminuita.

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Pazienti con micosi sistemiche ad immediato pericolo di vita

A causa delle sue proprietà farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2), l’itraconazolo non è raccomandato per iniziare una terapia in pazienti con infezioni micotiche sistemiche ad immediato pericolo di vita.

Pazienti con AIDS

In pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione micotica e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante deve valutare l’opportunità di una terapia di mantenimento.

Neuropatia

Se si sviluppa una neuropatia che può essere attribuibile all’itraconazolo, il trattamento deve essere interrotto.

Fibrosi cistica

Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, è stata osservata una variabilità nei livelli terapeutici di itraconazolo con la somministrazione di soluzione orale di itraconazolo allo stato stazionario alla dose di 2,5 mg/kg due volte al giorno. Concentrazioni allo stato stazionario > 250 ng/mL sono state raggiunte in circa il 50% dei soggetti di età superiore a 16 anni, ma in nessuno dei pazienti di età inferiore a 16 anni. Se un paziente non risponde a Itragerm, si deve prendere in considerazione il passaggio a una terapia alternativa.

Resistenza crociata

Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano ceppi di Candida species resistenti al fluconazolo, non si può presumere che questi siano sensibili all’itraconazolo, pertanto la loro sensibilita deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo.

Sostituibilità

Non è raccomandata la sostituibilita tra itraconazolo capsule e itraconazolo soluzione orale. Questo perchè l’esposizione al medicinale è maggiore con la soluzione orale rispetto alle capsule quando viene somministrata la stessa dose di medicinale.

Potenziali interazioni

La somministrazione concomitante di specifici medicinali con itraconazolo può determinare delle modifiche nell’efficacia dell’itraconazolo e/o del medicinale co-somministrato, effetti potenzialmente letali e/o morte improvvisa. L'itraconazolo non deve essere iniziato fino a 2 settimane dopo la fine del trattamento con induttori del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital e fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Non sono stati condotti studi dedicati di interazione medicinale-medicinale per quantificare l’impatto di agenti procinetici o di medicinali che rallentano lo svuotamento gastrico sulle proprietà di assorbimento di Itragerm. Se lo specialista ha motivo di sospettare un assorbimento scarso o modificato, un monitoraggio terapeutico del medicinale può servire a verificare l’assorbimento e ottimizzare l’efficacia clinica.

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L’itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. Altre sostanze che condividono questo schema metabolico o modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica dell’itraconazolo. Allo stesso modo, l’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questo schema metabolico. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina-P. Quando si usa in concomitanza un medicinale, si raccomanda di consultare il relativo foglio illustrativo per informazioni sulla via metabolica e sulla possibile necessità di adeguare il dosaggio.

Medicinali che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche dell’itraconazolo

La co-somministrazione di itraconazolo con potenti induttori enzimatici del CYP3A4 può diminuire la biodisponibilità dell’itraconazolo e dell’idrossi-itraconazolo a tal punto che l’efficacia può essere ampiamente ridotta. Esempi includono:

Antibatterici: isoniazide, rifabutina (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo), rifampicina.

Anticonvulsivanti: carbamazepina, (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo), fenobarbital, fenitoina.

Antivirali: efavirenz, nevirapina.

Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)

Pertanto, la somministrazione di potenti induttori enzimatici del CYP3A4 con itraconazolo non è raccomandata. Si raccomanda di evitare l’uso di questi medicinali a partire da 2 settimane prima e per tutta la durata del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino il rischio di una potenziale riduzione dell’efficacia dell’itraconazolo. In caso di co-somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e di aumentare la dose di itraconazolo come ritenuto necessario.

Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’itraconazolo Potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare la biodisponibilità dell’itraconazolo. Esempi includono:

Antibatterici: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina.

Antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, fosamprenavir potenziato con ritonavir, indinavir (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo), ritonavir (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo).

Si raccomanda di agire con cautela quando questi medicinali sono co-somministrati con itraconazolo capsule rigide. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che prendono itraconazolo in concomitanza a potenti inibitori di CYP3A4 per segni o sintomi di aumento o prolungamenti degli effetti farmacologici di itraconazolo e, se necessario, diminuire la dose di itraconazolo. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica di itraconazolo

La co-somministrazione di Itragerm con inibitori della pompa protonica può aumentare l'esposizione sistemica all'itraconazolo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2).

Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo Itraconazolo e il suo maggior metabolita, idrossi-itraconazolo, possono inibire il metabolismo dei medicinali metabolizzati da CYP3A4 e possono inibire il trasporto dei medicinali mediante la glicoproteina-P, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi

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medicinali e/o dei loro metaboliti attivi quando somministrati con itraconazolo. Queste concentrazioni plasmatiche elevate possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi di questi medicinali. I medicinali metabolizzati da CYP3A4 che prolungano l’intervallo QT possono essere controindicati con itraconazolo in quanto l’associazione può portare a tachiaritmie ventricolari, compresi casi di torsione di punta, una aritmia potenzialmente fatale. Una volta terminato il trattamento, la concentrazione plasmatica di itraconazolo diminuisce fino ad una concentrazione quasi non rilevabile entro 7-14 giorni, in base alla dose e alla durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o in soggetti che ricevono inibitori del CYP3A4, la diminuzione della concentrazione plasmatica può essere più graduale. Questo è particolarmente importante quando viene iniziata una terapia con medicinali il cui metabolismo è influenzato dall’itraconazolo.

I medicinali che interagiscono sono classificati come segue:

• “Controindicato”: in nessun caso il medicinale deve essere co-somministrato con itraconazolo e per le due settimane successive l’interruzione del trattamento con itraconazolo.

• “Non raccomandato”: si raccomanda di evitare l’uso del medicinale durante e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati degli eventi avversi. Se non si può evitare la co-somministrazione, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, ridurre la dose o interrompere il trattamento. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.

• “Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è co-somministrato con itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti sui segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, di ridurne la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.

Tabella 1: Esempi di medicinali che interagiscono. I medicinali elencati in questa tabella si basano su casi clinici o studi di interazione farmacologica con itraconazolo o potenziali interazioni basate sul meccanismo di interazione.

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Tabella 2: Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere influenzata dall'itraconazolo, presentati per classe farmacologica. I medicinali elencati in questa tabella si basano su casi clinici o studi di interazione farmacologica con itraconazolo convenzionale o potenziali interazioni basate sul meccanismo di interazione.

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Fertilità

Non ci sono evidenze di una influenza primaria sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Gravidanza

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Sono disponibili limitate informazioni sull’uso di itraconazolo durante la gravidanza.

Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di anomalie congenite. Questi casi comprendono malformazioni scheletriche, del tratto genito-urinario, dell’apparato cardiovascolare, degli occhi ed anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata però definita una relazione causale con itraconazolo. Tuttavia, dati epidemiologici

sull’esposizione a itraconazolo durante il primo trimestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti si era sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti.

In studi sugli animali itraconazolo ha dimostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Le capsule rigide di itraconazolo non devono essere utilizzate in gravidanza ad eccezione dei casi che mettono in pericolo la vita, in cui il beneficio potenziale per la madre supera il rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3). A causa del metabolismo dell'itraconazolo, la gravidanza deve essere evitata fino alle mestruazioni successive alla fine del trattamento.

Donne in età fertile

L’itraconazolo non è consigliato in donne in età fertile che non usino un metodo contraccettivo. Una contraccezione efficace deve essere utilizzata fino al periodo mestruale successivo al termine della terapia con itraconazolo.

Allattamento

Solo una piccola quantità di itraconazolo viene escreta nel latte materno. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dall’uso di itraconazolo, tenendo in considerazione i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la donna.

Non sono stati effettuati studi sulla capacita di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari deve essere tenuta in considerazione la possibilità che si verifichino, in alcune circostanze, reazioni avverse come ad esempio capogiri, disturbi della vista, e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8).

Capsule di Itraconazolo convenzionale

Le reazioni avverse riportate più frequentemente sulla base di studi clinici e/o report spontanei a seguito del trattamento con capsule di itraconazolo convenzionale erano: cefalea, dolore addominale e nausea. Le reazioni avverse più gravi erano: reazione allergica grave, insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (compresi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e gravi reazioni cutanee.

Fare riferimento al paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego per informazioni aggiuntive su altri effetti gravi.

Le reazioni avverse sono elencate nella tabella seguente. Le reazioni avverse derivano da studi clinici in aperto e in doppio cieco con capsule convenzionali di itraconazolo che hanno

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coinvolto 8499 pazienti nella terapia delle dermatomicosi e onicomicosi e da segnalazioni spontanee.

La seguente tabella riporta le reazioni avverse classificate per sistemi e organi. Nell’ambito di ogni classificazione per sistemi e organi, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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* vedere paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica

Informazioni da studi sulle capsule convenzionali di itraconazolo in pazienti pediatrici, mostrano che, in generale, la natura delle reazioni avverse in pazienti pediatrici è simile a quella osservata nei soggetti adulti, ma l’incidenza è superiore nei pazienti pediatrici.

Itragerm capsule rigide

In uno studio di 12 settimane sulla sicurezza e l’efficacia condotto con le capsule rigide di Itragerm, non sono state evidenziate differenze significative tra i gruppi trattati con Itragerm o con itraconazolo convenzionale in merito a tipo, frequenza o gravità delle reazioni avverse riportate o osservate durante lo studio. Il profilo di sicurezza delle capsule rigide di Itragerm è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto delle capsule convenzionali di itraconazolo. Nessuna reazione avversa significativa nuova o inattesa attribuibile a Itragerm è stata osservata in questo studio.

Soluzioni endovenose e orali di itraconazolo

Viene riportato di seguito un elenco di reazioni avverse associate ad itraconazolo che sono state riportate negli studi clinici con soluzioni endovenose e orali di itraconazolo, con

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esclusione del termine “Infiammazione al sito di iniezione”, che è specifico per la via di somministrazione iniettiva.

Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia.

Disturbi psichiatrici: stato confusionale.

Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza, tremore. Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia. Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia, tosse.

Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali.

Patologie epatobiliari: insufficienza epatica*, epatiti, ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi.

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia.

Patologie renali e urinarie: danno renale, incontinenza urinaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, dolore toracico, piressia, dolore, affaticamento, brividi.

Esami diagnostici: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumenti dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, analisi delle urine anormali.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Segni e sintomi

In generale, le reazioni avverse riportate dopo un sovradosaggio sono coerenti con quelle notificate durante l'uso di itraconazolo (vedere paragrafo 4.8).

Gestione

In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattati in modo sintomatico con misure di supporto. Entro la prima ora dopo l’ingestione può essere effettuata una lavanda gastrica. Se considerato adeguato, si può somministrare carbone attivo. Non è disponibile un antidoto specifico. Itraconazolo non può essere rimosso tramite emodialisi.