EBGLYSS 250 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRE-RIEMPITA
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Classe
Tipo di ricetta
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - EBGLYSS 250 MG
Ebglyss è indicato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a severa negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con un peso corporeo minimo di 40 kg, eleggibili per la terapia sistemica.
Il trattamento deve essere avviato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica.
Posologia
La dose raccomandata di lebrikizumab è 500 mg (due iniezioni da 250 mg) alla settimana 0 e alla settimana 2, seguita da 250 mg somministrati per via sottocutanea a settimane alterne fino alla settimana 16.
Si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento nei pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta clinica dopo 16 settimane di trattamento. Alcuni pazienti con risposta parziale iniziale possono mostrare ulteriori miglioramenti continuando il trattamento a settimane alterne fino alla settimana 24.
Una volta ottenuta la risposta clinica, la dose di mantenimento raccomandata di lebrikizumab è di 250 mg ogni quattro settimane.
Lebrikizumab può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici (TCS). Possono essere utilizzati inibitori topici della calcineurina (TCI), ma devono essere riservati esclusivamente alle aree problematiche, tra cui quelle del viso, del collo, intertriginose e genitali.
Dose saltata
Se viene saltata una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa al normale orario programmato.
Popolazioni particolari
Anziani (≥65 anni)
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza renale ed epatica
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti affetti da insufficienza renale o epatica (vedere paragrafo 5.2).
Peso corporeo
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base al peso corporeo (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di lebrikizumab nei bambini di età compresa tra 6 mesi e <12 anni o negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni e con un peso inferiore a 40 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso sottocutaneo.
Lebrikizumab viene somministrato mediante iniezione sottocutanea nella coscia o nell’addome, ad eccezione dei 5 cm intorno all’ombelico. Se l’iniezione viene somministrata da un’altra persona, è possibile utilizzare anche la parte superiore del braccio.
Per la dose iniziale di 500 mg, devono essere somministrate due iniezioni da 250 mg consecutivamente in diversi siti di iniezione.
Si raccomanda di alternare il sito di iniezione a ogni iniezione. Lebrikizumab non deve essere iniettato nella pelle dolorante, danneggiata, o che presenta lividi o cicatrici.
Un paziente può autoiniettarsi lebrikizumab o la persona che si prende cura del paziente può somministrare lebrikizumab, se il proprio operatore sanitario ritiene che sia appropriato. Prima dell’utilizzo, è necessario fornire un addestramento adeguato ai pazienti e/o alle persone che si prendono cura dei pazienti sulla somministrazione di lebrikizumab. Le istruzioni dettagliate per l’uso sono disponibili alla fine del foglio illustrativo.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Ipersensibilità
Se si verifica una reazione di ipersensibilità sistemica (immediata o ritardata), la somministrazione di lebrikizumab deve essere interrotta ed è necessario avviare una terapia appropriata.
Congiuntivite
I pazienti trattati con lebrikizumab che sviluppano congiuntivite che non si risolve a seguito del trattamento standard devono sottoporsi a un esame oftalmologico (vedere paragrafo 4.8).
Infezione da elminti
I pazienti con infezioni da elminti note sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici. Non è noto se lebrikizumab influenzerà la risposta immunitaria contro le infezioni da elminti inibendo la segnalazione di IL-13.
I pazienti con infezioni da elminti preesistenti devono essere trattati prima di iniziare il trattamento con lebrikizumab. Se i pazienti si infettano durante il trattamento con lebrikizumab e non rispondono al trattamento antielmintico, il trattamento con lebrikizumab deve essere interrotto fino alla risoluzione dell’infezione.
Vaccinazioni
Prima di avviare la terapia con lebrikizumab, si raccomanda che i pazienti abbiano completato tutte le immunizzazioni adeguate all’età in base alle attuali linee guida sull’immunizzazione. I vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con lebrikizumab, in quanto la sicurezza e l’efficacia clinica non sono state stabilite. Le risposte immunitarie ai vaccini non vivi sono state valutate in un vaccino combinato contro tetano, difterite e pertosse acellulare (TdaP) e in un vaccino polisaccaridico meningococcico (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
Questo medicinale contiene 0,6 mg di polisorbato 20 (E 432) per ogni siringa preriempita o penna preriempita da 250 mg equivalente a 0,3 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Vaccini vivi
La sicurezza e l’efficacia dell’uso contemporaneo di lebrikizumab con vaccini vivi e vivi attenuati non sono state studiate. I vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con lebrikizumab.
Vaccini non vivi
Le risposte immunitarie ai vaccini non vivi sono state valutate in uno studio in cui i pazienti adulti affetti da dermatite atopica sono stati trattati con lebrikizumab 500 mg alle settimane 0 e 2, seguito da lebrikizumab 250 mg a settimane alterne. Dopo 12 settimane di somministrazione di lebrikizumab, i pazienti sono stati vaccinati con un vaccino TdaP combinato contro tetano, difterite e pertosse acellulare (dipendente dalle cellule T) e un vaccino polisaccaridico meningococcico (dipendente dalle cellule T) e le risposte immunitarie sono state valutate 4 settimane più tardi. Il trattamento concomitante con lebrikizumab non ha avuto un impatto negativo sulle risposte anticorpali a entrambi i vaccini non vivi. Nello studio non sono state osservate interazioni avverse tra i vaccini non vivi e lebrikizumab. Pertanto, i pazienti che ricevono lebrikizumab possono ricevere vaccini concomitanti inattivi o non vivi. Per informazioni sui vaccini vivi, vedere paragrafo 4.4.
Terapie concomitanti
Considerato che lebrikizumab è un anticorpo monoclonale, non si prevedono interazioni di natura farmacocinetica.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di lebrikizumab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di lebrikizumab durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se lebrikizumab sia escreto nel latte materno o assorbito a livello sistemico dopo l’ingestione. È noto che le IgG della madre sono presenti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con lebrikizumab, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Lebrikizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Riepilogo del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono congiuntivite (6,9%), reazioni nel sito di iniezione (2,6%), congiuntivite allergica (1,8%) e secchezza oculare (1,4%).
Tabella delle reazioni avverse
In tutti gli studi clinici condotti sulla dermatite atopica, lebrikizumab è stato somministrato a un totale di 1.720 pazienti, di cui 891 sono stati esposti a lebrikizumab per almeno un anno. Se non diversamente indicato, le frequenze si basano su un gruppo di 4 studi randomizzati, in doppio cieco in pazienti affetti da dermatite atopica da moderata a severa, in cui 783 pazienti sono stati trattati con lebrikizumab per via sottocutanea durante il periodo controllato con placebo (per le prime 16 settimane di trattamento).
Nella Tabella 1 sono elencate le reazioni avverse osservate nelle sperimentazioni cliniche, presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000,
<1/1 000); molto raro (<1/10 000).
Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse
| Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Comune Non comune | Congiuntivite Herpes zoster |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune | Eosinofilia |
| Patologie dell’occhio | ComuneNon comune | Congiuntivite allergica Secchezza oculare CheratiteBlefarite |
| Patologie generali e condizioni relative allasede di somministrazione | Comune | Reazione nel sito d’iniezione |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Congiuntivite ed eventi correlati
Durante le prime 16 settimane di trattamento, la congiuntivite, la congiuntivite allergica, la blefarite e la cheratite sono state segnalate con maggior frequenza nei pazienti trattati con lebrikizumab (6,9%, 1,8%, 0,8% e 0,6% rispettivamente) rispetto al placebo (1,8%, 0,7%, 0,2% e 0,3%).
Durante il periodo del trattamento di mantenimento (16-52 settimane), l’incidenza della congiuntivite e della congiuntivite allergica con lebrikizumab è stata rispettivamente del 5,0% e del 5,9%.
In tutti gli studi clinici, tra i pazienti trattati con lebrikizumab l’interruzione del trattamento a causa della congiuntivite e della congiuntivite allergica si è verificata rispettivamente nello 0,7% e nello 0,3% dei casi. Casi gravi di congiuntivite e congiuntivite allergica si sono verificati rispettivamente nello 0,1% e nello 0,2% dei casi. Il 72% dei pazienti è guarito, di cui il 57% entro 90 giorni.
Eosinofilia
I pazienti trattati con lebrikizumab hanno mostrato un aumento medio maggiore rispetto al basale della conta degli eosinofili in confronto ai pazienti trattati con placebo. Il 20,3% dei pazienti trattati con lebrikizumab ha avuto un aumento della conta degli eosinofili rispetto all’11,7% di quelli trattati con placebo. In generale, l’aumento nei pazienti trattati con lebrikizumab è stato lieve o moderato e transitorio. L’eosinofilia (>5000 cellule/mcl) è stata osservata nello 0,4% dei pazienti trattati con lebrikizumab e in nessuno dei pazienti trattati con placebo. Reazioni avverse di eosinofilia sono state segnalate nello 0,6% dei pazienti trattati con lebrikizumab e con un tasso simile nei pazienti trattati con il placebo durante il periodo di trattamento iniziale. L’eosinofilia non ha comportato l’interruzione del trattamento e non sono stati segnalati disturbi correlati ad essa.
Reazioni nel sito di iniezione
Le reazioni nel sito di iniezione (compresi dolore ed eritema) sono state segnalate con maggior frequenza nei pazienti che hanno ricevuto lebrikizumab (2,6%) rispetto al placebo (1,5%). La maggior parte (95%) delle reazioni nel sito di iniezione è stata di gravità lieve o moderata e pochi pazienti (<0,5%) hanno interrotto il trattamento con lebrikizumab.
Herpes zoster
L’herpes zoster è stato segnalato nello 0,6% dei pazientitrattati con lebrikizumab e in nessuno dei pazienti del gruppo placebo. Tutti gli eventi di herpes zoster segnalati sono stati di gravità lieve o moderata e nessuno ha portato all’interruzione definitiva del trattamento.
Sicurezza a lungo termine
La sicurezza a lungo termine di lebrikizumab è stata valutata in 5 studi clinici. Nei due studi in monoterapia (ADvocate-1, ADvocate-2) fino a 52 settimane, nei pazienti arruolati nello studio sulla terapia di associazione con TCS (ADhere)e seguiti in uno studio di estensione a lungo termine (ADjoin) per un totale di 56 settimane e nello studio ADore in monoterapia negli adolescenti, anch’esso per un massimo di 52 settimane. Il profilo di sicurezza di lebrikizumab in monoterapia fino alla settimana 52 o in associazione con i TCS fino alla settimana 56 è coerente con il profilo di sicurezza osservato fino alla settimana 16.
Popolazione pediatrica
Adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni
La sicurezza di lebrikizumab è stata valutata in 372 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da dermatite atopica da moderata a severa, compresi 270 pazienti esposti per almeno un anno. Il profilo di sicurezza di lebrikizumab in questi pazienti era simile al profilo di sicurezza negli adulti con dermatite atopica.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Negli studi clinici, sono state somministrate all’uomo dosi endovenose singole fino a 10 mg/kg e dosi sottocutanee multiple fino a 500 mg senza tossicità dose-limitante. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di lebrikizumab. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per
eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e iniziare immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.
Proprietà farmacologiche - EBGLYSS 250 MG
Categoria farmacoterapeutica: Altri preparati dermatologici, preparati per dermatiti, escluso i corticosteroidi, codice ATC: D11AH10
Meccanismo d’azione
Lebrikizumab è un anticorpo monoclonale di immunoglobulina (IgG4), che si lega con alta affinità all’interleuchina (IL)-13 e inibisce in maniera selettiva la segnalazione di IL-13 attraverso l’eterodimero del recettore alfa di IL-4 (IL-4Rα)/recettore alfa 1 di IL-13 (IL-13Rα1), inibendo così gli effetti a valle di IL-13. Si prevede che l’inibizione della segnalazione di IL-13 possa portare benefici nelle malattie in cui IL-13 è un fattore chiave nella patogenesi della malattia. Lebrikizumab non impedisce il legame di IL-13 con il recettore alfa 2 di IL-13 (IL-13Rα2 o recettore esca), consentendo l’internalizzazione di IL-13 nella cellula.
Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici condotti su lebrikizumab, lebrikizumab ha ridotto i livelli di periostina sierica, immunoglobulina totale E (IgE), ligando delle chemochine CC (CCL)17 [chemochine del timo e regolate dall’attivazione (TARC)], CCL18 [chemochine polmonari e regolate dall’attivazione (PARC)] e CCL13 [proteina chemiotattica monocita-4 (MCP-4)]. Le diminuzioni dei mediatori dell’infiammazione di tipo 2 forniscono evidenze indirette dell’inibizione della via di IL-13 da parte di lebrikizumab.
Immunogenicità
Sono stati comunemente rilevati anticorpi antifarmaco (ADA). Non è stata osservata alcuna evidenza di un impatto degli ADA su farmacocinetica, efficacia o sicurezza.
Efficacia e sicurezza clinica
Adulti e adolescenti con dermatite atopica
L’efficacia e la sicurezza di lebrikizumab in monoterapia (ADvocate-1, ADvocate-2) e con TCS concomitanti (ADhere) sono state valutate in tre studi cardine randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo condotti su 1062 adulti e adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni e con un peso ≥40 kg) affetti da dermatite atopica da moderata a severa, definita dall’Indice di Area e Severità dell’Eczema (EASI) ≥16, dalla Valutazione Globale dello Sperimentatore (IGA) ≥3 e da un coinvolgimento dell’area della superficie corporea (BSA) ≥10%. I pazienti arruolati nei tre studi avevano avuto in precedenza una risposta inadeguata ai medicinali topici, oppure era stato stabilito che i trattamenti topici erano altrimenti sconsigliabili dal punto di vista medico.
In tutti e tre gli studi, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale pari a 500 mg di lebrikizumab (due iniezioni da 250 mg) alle settimane 0 e 2, seguita da 250 mg a settimane alterne (Q2W) fino alla settimana 16 o placebo corrispondente in un rapporto 2:1. In ADhere, i pazienti dello studio hanno anche ricevuto in concomitanza TCS o TCI con una potenza da bassa a media sulle lesioni attive. Ai pazienti è stato consentito di ricevere il trattamento di soccorso a discrezione dello sperimentatore, per controllare i sintomi intollerabili della dermatite atopica. I pazienti che hanno richiesto un trattamento sistemico di soccorso hanno interrotto il trattamento dello studio.
I pazienti che hanno ottenuto IGA pari a 0 o 1 oppure una riduzione di almeno il 75% dell’EASI [EASI 75] senza aver ricevuto alcuna terapia di soccorso sono stati nuovamente randomizzati in cieco a ricevere (i) lebrikizumab 250 mg Q2W, (ii) lebrikizumab 250 mg ogni 4 settimane (Q4W) o (iii) il placebo corrispondente fino a 52 settimane.
Negli studi ADvocate-1 e 2, i pazienti che non hanno raggiunto IGA pari a 0 o 1 oppure EASI 75 alla settimana 16, o che hanno ricevuto il trattamento di soccorso prima della settimana 16, sono stati inseriti in un braccio di salvataggio e trattati con lebrikizumab 250 mg Q2W in aperto fino alla settimana 52.
Negli studi ADvocate-1 e ADvocate-2, dopo aver completato lo studio di 52 settimane, e in ADhere, dopo aver completato lo studio di 16 settimane, ai pazienti è stata offerta la possibilità di continuare il trattamento in uno studio di estensione a lungo termine separato (ADjoin).
Endpoint
In tutti e tre gli studi, gli endpoint co-primari sono stati la percentuale di pazienti con IGA pari a 0 o 1 (“assente” o “quasi assente”), con una riduzione ≥2 punti rispetto al basale, e la percentuale di pazienti che raggiungevano EASI 75 rispetto al basale alla settimana 16. I principali endpoint secondari (adeguati alla molteplicità) includevano la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione di almeno il 90% dell’EASI (EASI 90), la percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno
4 punti rispetto al basale nella Scala di Valutazione Numerica del Prurito (NRS del Prurito), la percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno 4 punti nell’Indice Dermatologico della Qualità della Vita (DLQI) e Interferenza del prurito sul sonno (Scala di perdita del sonno), che è una scala giornaliera a voce singola riferita dal paziente che misura il grado di interferenza del prurito sul sonno nel corso dell’ultima notte su una scala Likert a 5 punti. Un ulteriore endpoint secondario (non adeguato alla molteplicità) includeva la variazione rispetto al basale nella misura dell’eczema orientata al paziente (POEM).
Soggetti
Caratteristiche al basale
Negli studi in monoterapia ADvocate-1 e ADvocate-2 sono stati arruolati rispettivamente 424 e 427 pazienti; in tutti gli studi l’età media era di 35,8 anni, il peso medio era di 77,1 kg, il 49,9% dei pazienti era di sesso femminile, il 63,7% era di razza bianca, il 22,6% asiatica e il 9,9% nera, il 12,0% dei pazienti era costituito da adolescenti (12-17 anni). Complessivamente, il 61,5% dei pazienti aveva un IGA al basale di 3 (dermatite atopica moderata), il 38,5% dei pazienti aveva un IGA al basale di 4 (dermatite atopica severa) e il 54,8% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento sistemico. L’EASI medio al basale era 29,6, la NRS media del prurito al basale era 7,2 e il DLQI medio al basale era 15,5.
Nello studio con TCS concomitanti ADhere sono stati arruolati 211 pazienti e l’età media era di 37,2 anni, il peso medio era di 76,2 kg, il 48,8% dei pazienti era di sesso femminile, il 61,6% era di razza bianca, il 14,7% asiatica e il 13,3% nera, il 21,8% dei pazienti era costituito da adolescenti. In questo studio, il 69,2% dei pazienti aveva un IGA al basale di 3 (dermatite atopica moderata), il 30,8% dei pazienti aveva un IGA al basale di 4 (dermatite atopica severa) e il 47,4% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento sistemico. L’EASI medio al basale era 27,3, la NRS del prurito media al basale era 7,1 e il DLQI medio al basale era 14,4.
Risposta clinica
Studi in monoterapia (ADvocate-1 e ADvocate-2) – periodo di induzione, settimane da 0 a 16 Negli studi ADvocate-1 e ADvocate-2, una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati a lebrikizumab 250 mg Q2W ha ottenuto IGA pari a 0 o 1 con un miglioramento
≥2 punti rispetto al basale, EASI 75, EASI 90 e un miglioramento ≥4 punti nella NRS del prurito e nel DLQI rispetto al placebo alla settimana 16 (vedere Tabella 2).
In entrambi gli studi in monoterapia, lebrikizumab ha ridotto la gravità del prurito peggiore giornaliero rispetto al placebo, misurata in base alla variazione percentuale dal basale nella NRS del prurito, già dalla settimana 1 di trattamento. Il miglioramento della NRS del prurito si è verificato in concomitanza con i miglioramenti dell’infiammazione cutanea correlata alla dermatite atopica e della qualità della vita.
Tabella 2. Risultati di efficacia di lebrikizumab in monoterapia alla settimana 16 in ADvocate-1 e ADvocate-2
| ADvocate-1 | ADvocate-2 | |||
| Settimana 16 | ||||
| PlaceboN=141 | LEB 250 mg Q2W N=283 | PlaceboN=146 | LEB 250 mg Q2W N=281 | |
| IGA 0 o 1, %a | 12,7 | 43,1*** | 10,8 | 33,2*** |
| EASI 75, %b | 16,2 | 58,8*** | 18,1 | 52,1*** |
| EASI 90, %b | 9,0 | 38,3*** | 9,5 | 30,7*** |
| NRS del prurito (miglioramento ≥4 punti), %c | 13,0 | 45,9*** | 11,5 | 39,8*** |
| DLQI (adulti) (miglioramento ≥4 punti), %d | 33,8 | 75,6*** | 33,6 | 66,3*** |
LEB=lebrikizumab; N=numero di pazienti.
a Soggetti con IGA pari a 0 o 1 (“assente” o “quasi assente”) con una riduzione di ≥2 punti rispetto al basale su una scala IGA da 0 a 4.
b Soggetti con una riduzione del 75% o del 90% dell’EASI rispetto al basale alla Settimana 16 rispettivamente.
c La percentuale viene calcolata rispetto al numero di soggetti con un punteggio NRS del prurito al basale ≥4.
d La percentuale è calcolata rispetto al numero di soggetti con un DLQI ≥4 al basale.
*** p<0,001 rispetto al placebo.
Nei due studi, un numero inferiore di pazienti randomizzati a lebrikizumab ha richiesto un trattamento di soccorso (corticosteroidi topici, corticosteroidi sistemici, immunosoppressori) rispetto ai pazienti randomizzati al placebo (14,7% contro il 36,6% rispettivamente, in entrambi gli studi).
Studi in monoterapia (ADvocate-1 e ADvocate-2) – periodo di mantenimento, settimane da 16 a 52 Per valutare il mantenimento della risposta, 157 soggetti di ADvocate-1 e 134 soggetti di ADvocate-2 trattati con lebrikizumab 250 mg Q2W, che hanno ottenuto IGA pari a 0 o 1 o EASI 75 alla
settimana 16 senza trattamento di soccorso topico o sistemico, sono stati nuovamente randomizzati in cieco 2:2:1 a un ulteriore trattamento di 36 settimane con (i) lebrikizumab 250 mg Q2W o (ii) lebrikizumab 250 mg Q4W o (iii) un placebo corrispondente per un trattamento cumulativo di
52 settimane (vedere Tabella 3).
Tabella 3. Risultati di efficacia di lebrikizumab in monoterapia alla settimana 52 in soggetti che rispondono al trattamento alla settimana 16 in ADvocate-1 e ADvocate-2 (analisi aggregata)
| ADvocate-1 e ADvocate-2 (raggruppati) | ||
| Settimana 52 | ||
| Placebod (Ritiro LEB)N=60 | LEB 250 mg Q4WN=118 | |
| IGA 0 o 1, %a | 47,9 | 76,9** |
| EASI 75, %b | 66,4 | 81,7* |
| EASI 90, %b | 41,9 | 66,4** |
| NRS del prurito (miglioramento ≥4 punti), %c | 66,3 | 84,7 |
a Soggetti con IGA 0/1 con un miglioramento ≥2 punti rispetto al basale alla settimana 16 che hanno continuato a mostrare
IGA 0/1 con un miglioramento ≥2 punti alla settimana 52.
b Soggetti che hanno raggiunto EASI 75 alla settimana 16 e hanno continuato a presentare EASI 75 alla settimana 52, o soggetti che hanno raggiunto EASI 75 alla settimana 16 e hanno mostrato EASI 90 alla settimana 52, rispettivamente.
c La percentuale viene calcolata rispetto al numero di soggetti con un punteggio NRS del prurito al basale ≥4.
d Soggetti che rispondono a lebrikizumab 250 mg Q2W alla settimana 16 (IGA pari a 0 o 1 o EASI 75) e ri-randomizzati al placebo.
*p<0,05; ** p<0,01 rispetto al placebo.
Tra i soggetti che hanno ricevuto lebrikizumab durante il periodo di induzione e hanno continuato il trattamento in aperto con lebrikizumab 250 mg Q2W fino alla settimana 52 nel braccio di salvataggio, il 58% ha raggiunto EASI 75 e il 28% ha raggiunto IGA pari a 0 o 1 con un miglioramento ≥2 punti rispetto al basale alla settimana 52 in ADvocate-1 e ADvocate-2 (aggregati).
Studio con TCS concomitanti (ADhere)
Nello studio ADhere, dal basale alla settimana 16, una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ricevere dosi di lebrikizumab 250 mg Q2W + TCS ha ottenuto IGA pari a 0 o 1, EASI 75 e miglioramenti ≥4 punti nella NRS del prurito e nel DLQI rispetto al placebo + TCS (vedere Tabella 4).
Tabella 4. Risultati di efficacia della terapia di associazione di lebrikizumab con TCS alla settimana 16 in ADhere
| ADhere | ||
| Settimana 16 | ||
| Placebo + TCSN=66 | LEB250 mg Q2W + TCS N=145 | |
| IGA 0 o 1, %a | 22,1 | 41,2* |
| EASI 75, %b | 42,2 | 69,5*** |
| EASI 90, %b | 21,7 | 41,2** |
| NRS del prurito (miglioramento ≥4 punti), %c | 31,9 | 50,6* |
| DLQI (adulti) (miglioramento ≥ 4 punti), %d | 58,7 | 77,4* |
a Soggetti con IGA pari a 0 o 1 (“assente” o “quasi assente”) con una riduzione di ≥2 punti rispetto al basale su una scala IGA da 0 a 4.
b Soggetti con una riduzione del 75% o del 90% dell’EASI rispetto al basale alla settimana 16 rispettivamente.
c La percentuale viene calcolata rispetto al numero di soggetti con un punteggio della NRS del prurito al basale ≥4.
d La percentuale è calcolata rispetto al numero di soggetti con un DLQI ≥4 al basale.
* p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 rispetto al placebo.
In ADhere, i soggetti che hanno ricevuto lebrikizumab 250 mg Q2W+TCS dalla settimana 0 alla 16 hanno assunto TCS a elevata potenza come medicinale di emergenza con una frequenza minore rispetto ai soggetti che hanno ricevuto placebo + TCS (1,4% e 4,5% rispettivamente).
I soggetti che hanno risposto alla settimana 16 in ADhere e sono entrati in ADjoin sono stati trattati con lebrikizumab 250 mg Q4W e hanno mantenuto le risposte fino a 56 settimane (86,8% per IGA pari a 0 o 1 e 81,2% per EASI 75).
Altri esiti riferiti dal paziente
In entrambi gli studi in monoterapia (ADvocate-1 e ADvocate-2) e nello studio con TCS concomitanti (ADhere) lebrikizumab 250 mg Q2W ha migliorato la misura POEM e l’interferenza del prurito sul sonno (Scala di perdita del sonno) alla settimana 16 rispetto al placebo.
Adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni)
Negli studi in monoterapia ADvocate 1 e ADvocate 2, l’età media dei pazienti adolescenti era di 14,6 anni, il peso medio era di 68,2 kg e il 56,9% era di sesso femminile. In questi studi, il 63,7%
aveva un IGA al basale pari a 3 (dermatite atopica moderata), il 36,3% aveva un IGA al basale pari a 4 (dermatite atopica severa) e il 47,1% aveva ricevuto un precedente trattamento sistemico. Nello studio con TCS concomitanti ADhere, l’età media dei pazienti adolescenti era di 14,6 anni, il peso medio era di 62,2 kg e il 50,0% era di sesso femminile. In questo studio, il 76,1% aveva un IGA al basale pari a 3 (dermatite atopica moderata), il 23,9% aveva un IGA al basale pari a 4 (dermatite atopica severa) e il 23,9% aveva ricevuto un precedente trattamento sistemico.
I risultati di efficacia alla settimana 16 nei pazienti adolescenti sono presentati nella Tabella 5.
Tabella 5. Risultati di efficacia di lebrikizumab in monoterapia in ADvocate-1, ADvocate-2 e di lebrikizumab in terapia di associazione con TCS in ADhere alla settimana 16 in pazienti adolescenti
| ADvocate-1 | ADvocate-2 | ADhere | ||||
| Settimana 16 | ||||||
| PlaceboN=18 | LEB250 mg Q2W N=37 | PlaceboN=17 | LEB250 mg Q2W N=30 | Placebo + TCSN=14 | LEB250 mg Q2W + TCS N=32 | |
| IGA 0 o 1, %a | 22,2 | 48,6 | 5,9 | 44,1** | 28,6 | 57,3 |
| EASI 75, %a | 22,2 | 62,2** | 12,0 | 61,7** | 57,1 | 88,0* |
| EASI 90, %a | 16,7 | 45,9* | 6,1 | 34,3* | 28,6 | 55,1 |
| NRS del prurito (miglioramento≥4 punti), %b | 22,8 | 54,3* | 0,3 | 42,1 | 13,8 | 45,8 |
a Alla Settimana 16, i soggetti con IGA pari a 0 o 1 (“assente” o “quasi assente”) con una riduzione di ≥2 punti rispetto al basale su una scala IGA da 0 a 4, o una riduzione del 75% o 90% dell’EASI rispetto al basale alla settimana 16, rispettivamente.
b La percentuale viene calcolata rispetto al numero di soggetti con un punteggio della NRS del prurito al basale ≥4.
* p<0,05; **p<0,01 rispetto al placebo.
I pazienti adolescenti trattati con lebrikizumab e lebrikizumab + TCS hanno ottenuto miglioramenti clinicamente significativi nella gravità della malattia e hanno mantenuto la risposta fino alla settimana 52. I dati aggiuntivi dello studio ADore a braccio singolo condotto su lebrikizumab con 206 adolescenti supportano l’efficacia di lebrikizumab in pazienti adolescenti fino a 52 settimane di trattamento.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con lebrikizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la dermatite atopica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Assorbimento
Dopo una dose sottocutanea di 250 mg di lebrikizumab, le concentrazioni sieriche di picco sono state raggiunte circa 7-8 giorni post-dose.
A seguito delle dosi di carico da 500 mg alla settimana 0 e alla settimana 2, le concentrazioni sieriche allo stato stazionario sono state raggiunte con la prima dose di 250 mg Q2W alla settimana 4.
Sulla base di un’analisi farmacocinetica (PK) della popolazione, la stima delle concentrazioni minime allo stato stazionario (Ctrough,ss) dopo la somministrazione sottocutanea di lebrikizumab 250 mg Q2W e Q4W nei pazienti affetti da dermatite atopica (mediana e 5° - 95° percentile) era rispettivamente
87 (46-159) μg/mL e 36 (18-68) μg/mL.
La biodisponibilità assoluta è stata stimata all’86% sulla base di un’analisi PK della popolazione. La sede del sito d’iniezione non ha influito significativamente sull’assorbimento di lebrikizumab.
Distribuzione
Sulla base di un’analisi PK della popolazione, il volume totale di distribuzione allo stato stazionario era di 5,14 L.
Biotrasformazione
Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo perché lebrikizumab è una proteina. Si prevede che lebrikizumab si degradi in piccoli peptidi e singoli aminoacidi tramite vie cataboliche allo stesso modo delle IgG endogene.
Eliminazione
Nell’analisi PK della popolazione, la clearance era 0,154 L/giorno ed era indipendente dalla dose. L’emivita media di eliminazione era di circa 24,5 giorni.
Linearità/Non linearità
Lebrikizumab ha mostrato una farmacocinetica lineare con un aumento dell’esposizione proporzionale alla dose in un intervallo di dosaggio compreso tra 37,5 e 500 mg somministrati come iniezione sottocutanea in pazienti con DA o in volontari sani.
Popolazioni speciali
Sesso, età e razza
Sesso, età (fascia d’età dai 12 ai 93 anni) e razza non hanno avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di lebrikizumab.
Insufficienza renale ed epatica
Non sono stati condotti studi clinici specifici di farmacologia per valutare gli effetti dell’insufficienza renale o epatica sulla farmacocinetica di lebrikizumab. Non si prevede che lebrikizumab, come anticorpo monoclonale, sia sottoposto a significativa eliminazione renale o epatica. Le analisi PK della popolazione mostrano che i marcatori della funzione renale o epatica non hanno influito sulla farmacocinetica di lebrikizumab.
Peso corporeo
L’esposizione a lebrikizumab era inferiore nei soggetti con peso corporeo più elevato, ma ciò non ha avuto alcun impatto significativo sull’efficacia clinica.
Popolazione pediatrica
Sulla base dell’analisi PK della popolazione, gli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da dermatite atopica presentavano concentrazioni sieriche minime di lebrikizumab leggermente più elevate rispetto agli adulti, il che era correlato alla loro distribuzione inferiore del peso corporeo.
