MYLOTARG 5 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - MYLOTARG 5 MG
MYLOTARG è indicato in associazione a terapia con daunorubicina (DNR) e citarabina (AraC) per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 15 anni con leucemia mieloide acuta (LMA) CD33- positiva de novo, precedentemente non trattata, ad eccezione della leucemia promielocitica acuta (LPA) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
MYLOTARG deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’utilizzo di medicinali antineoplastici e in un ambiente in cui siano prontamente disponibili le apparecchiature per la rianimazione.
MYLOTARG deve essere utilizzato solo in pazienti eleggibili a ricevere chemioterapia intensiva di induzione.
1 ora prima della somministrazione si raccomanda la premedicazione con un corticosteroide, un antistaminico e acetaminofene (o paracetamolo), per aiutare a migliorare i sintomi correlati all’infusione (vedere paragrafo 4.4).
Devono essere adottate misure adeguate per prevenire lo sviluppo di iperuricemia da lisi tumorale, come idratazione, somministrazione di anti-iperuricemici o altri medicinali per il trattamento dell’iperuricemia (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Induzione
La dose raccomandata di MYLOTARG è di 3 mg/m2/dose (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) infusa in un periodo di 2 ore nei Giorni 1, 4 e 7 in associazione con DNR 60 mg/m2/die infuso per 30 minuti dal Giorno 1 al Giorno 3, e con AraC 200 mg/m2/die in infusione continua dal Giorno 1 al Giorno 7.
Se è richiesta una seconda induzione, MYLOTARG non deve essere somministrato durante la seconda terapia di induzione. Durante il secondo ciclo di induzione devono essere somministrati solo DNR e AraC, al seguente dosaggio raccomandato: DNR 35 mg/m2/die nei Giorni 1 e 2 e AraC 1 g/m2 ogni
12 ore, dal Giorno 1 al Giorno 3.
Consolidamento
Per i pazienti che manifestano una remissione completa (complete remission, CR) dopo l’induzione, definita come meno del 5% di blasti in un midollo normocellulare e una conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count ANC) superiore a 1,0×109 cellule/L e una conta piastrinica di 100×109/L o più nel sangue periferico in assenza di trasfusione, sono raccomandati fino a 2 cicli di consolidamento con DNR per via endovenosa (60 mg/m2 per 1 giorno [primo ciclo] o 2 giorni [secondo ciclo]) in associazione a AraC per via endovenosa (1 g/m2 ogni 12 ore, infusa per 2 ore dal Giorno 1 al Giorno 4) e MYLOTARG per via endovenosa (3 mg/m2/dose infusa per 2 ore fino a una dose massima di un flaconcino da 5 mg il Giorno 1).
Tabella 1. Regimi di dosaggio per MYLOTARG in associazione con chemioterapia
| Ciclo di trattamento | MYLOTARG | daunorubicina | citarabina |
| Induzionea | 3 mg/m2/dose (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) nei Giorni 1, 4 e 7 | 60 mg/m2/die dalGiorno 1 al Giorno 3 | 200 mg/m2/die dalGiorno 1 al Giorno 7 |
| Seconda induzione (se necessaria) | MYLOTARG non deve essere somministrato durante la seconda induzione. | 35 mg/m2/die dalGiorno 1 al Giorno 2 | 1 g/m2/ogni 12 ore dalGiorno 1 al Giorno 3 |
| Ciclo di consolidamento 1a,b | 3 mg/m2/dose (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) il Giorno 1 | 60 mg/m2/die il Giorno 1 | 1 g/m2/ogni 12 ore dalGiorno 1 al Giorno 4 |
| Ciclo di consolidamento 2a,b | 3 mg/m2/dose (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) il Giorno 1 | 60 mg/m2/die dalGiorno 1 al Giorno 2 | 1 g/m2/ogni 12 ore dalGiorno 1 al Giorno 4 |
a. Consultare la Tabella 3 e la Tabella 4 per informazioni sulla modifica della dose.
b. Per i pazienti che presentano una remissione completa (CR) dopo l’induzione.
Modifiche della dose e dello schema di somministrazione
Modifica dello schema di somministrazione per iperleucocitosi
Nei pazienti con LMA iperleucocitaria (conta leucocitaria ≥ 30 000/mm3), è raccomandata la citoriduzione o con leucaferesi, o con idrossiurea orale o AraC con o senza idrossiurea per ridurre la conta dei globuli bianchi periferici 48 ore prima della somministrazione di MYLOTARG.
Se per la leucoriduzione viene utilizzata AraC con o senza idrossiurea in pazienti con LMA iperleucocitaria de novo, precedentemente non trattata e che ricevono MYLOTARG in terapia combinata, applicare il seguente schema di somministrazione modificato (Tabella 2):
Tabella 2. Modifica dello schema di somministrazione per il trattamento dell’iperleucocitosi con citarabina
| Ciclo di trattamento | MYLOTARG | daunorubicina | citarabina | idrossiurea |
| Induzionea | 3 mg/m2/dose (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) nei Giorni 3, 6 e 9 | 60 mg/m2/die dalGiorno 3 alGiorno 5 | 200 mg/m2/die dalGiorno 1 alGiorno 7 | Giorno 1 (come da pratica medica standard) |
Consultare la Tabella 1 per le raccomandazioni sulla dose per il ciclo di consolidamento.
a. Consultare la Tabella 3 e la Tabella 4 per informazioni aggiuntive sulla modifica della dose.
Modifica della dose per reazioni avverse al farmaco
La modifica della dose di MYLOTARG è raccomandata in base alla sicurezza e alla tollerabilità dei singoli soggetti (vedere paragrafo 4.4). La gestione di alcune reazioni avverse al farmaco può richiedere sospensioni della somministrazione o interruzione permanente di MYLOTARG (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
La Tabella 3 e Tabella 4 mostrano le linee guida di modifica della dose per tossicità ematologiche e non-ematologiche, rispettivamente.
Tabella 3. Modifiche della dose per tossicità ematologiche
| Tossicità ematologiche | Modifiche della dose |
| Trombocitopenia persistente (Piastrine < 100 000/mm3 alla data pianificata di inizio del ciclo di consolidamento) | |
| Neutropenia persistente | MYLOTARG (non somministrare MYLOTARG nei cicli di consolidamento). |
-
Posticipare l’inizio del ciclo di consolidamento.
-
Se la conta piastrinica recupera a ≥ 100 000/mm3 entro 14 giorni dalla data pianificata di inizio del ciclo di consolidamento: iniziare la terapia di consolidamento (vedere come descritto nella Tabella 1).
-
Se la conta piastrinica recupera a < 100 000/mm3 e ≥ 50 000/mm3 entro 14 giorni dalla data pianificata di inizio del ciclo di consolidamento: MYLOTARG non deve essere reintrodotto e la terapia di consolidamento deve essere costituita solo da DNR e AraC.
-
Se il recupero della conta piastrinica rimane < 50 000/mm3 per più di 14 giorni, la terapia di consolidamento deve essere rivalutata e deve essere eseguito un AM per rivalutare lo stato del paziente.
-
Se la conta dei neutrofili non recupera a > 500/mm3 entro 14 giorni dalla data pianificata di inizio del ciclo di consolidamento (14 giorni dopo il recupero ematologico dal ciclo precedente), interrompere permanentemente
Abbreviazioni: LMA=leucemia mieloide acuta; AraC=citarabina; AM=aspirato midollare; DNR=daunorubicina.
Tabella 4. Modifiche della dose per tossicità non-ematologiche
| Tossicità non-ematologiche | Modifiche della dose |
| VOD/SOS | Interrompere permanentemente MYLOTARG (vedere paragrafo 4.4). |
| Bilirubina totale > 2 × ULN e AST e/o ALT > 2,5 × ULN | Posticipare la somministrazione di MYLOTARG fino al recupero della bilirubina totale a ≤ 2 × ULN e di AST e ALT a≤ 2,5 × ULN prima di ogni dose.Se il ritardo supera i 2 giorni tra le infusioni sequenziali, prendere in considerazione l’omissione della dose pianificata. |
| Reazioni da infusione | Interrompere l’infusione e iniziare un’appropriata gestione medica in base alla gravità dei sintomi. I pazienti devono essere monitorati fino a quando i segni e i sintomi non si risolvono completamente e l’infusione può riprendere.Prendere in considerazione l’interruzione permanente deltrattamento per reazioni da infusione gravi o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.4). |
| Altre tossicità non-ematologiche gravi o pericolose per la vita | Rimandare il trattamento con MYLOTARG fino al recupero ad una gravità non superiore a lieve.Se il ritardo supera i 2 giorni tra le infusioni sequenziali, prendere in considerazione l’omissione della dose pianificata. |
Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; SOS = sindrome da ostruzione sinusoidale; ULN = limite superiore della norma; VOD = malattia veno-occlusiva.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica definita da bilirubina totale ≤ 2 × limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN. Posticipare la somministrazione di MYLOTARG fino al recupero della bilirubina totale a ≤ 2 × ULN e AST e ALT a ≤ 2,5 × ULN prima di ogni dose (vedere Tabella 4, paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. MYLOTARG non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale grave.
MYLOTARG non va incontro a clearance renale, la farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale grave non è nota (vedere paragrafo 5.2).
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥ 65 anni) (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di MYLOTARG nei bambini di età inferiore a 15 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
MYLOTARG è per uso endovenoso e deve essere ricostituito e diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). Quando ricostituito ad una concentrazione di 1 mg/mL, il contenuto estraibile di un flaconcino è 4,5 mg (4,5 mLml). La soluzione ricostituita e diluita deve essere somministrata per via endovenosa per infusione in un periodo di 2 ore sotto stretto monitoraggio clinico, compresi i parametri di frequenza cardiaca, pressione sanguigna e temperatura. MYLOTARG non deve essere
somministrato come push o bolo endovenoso (vedere paragrafo 6.6).
Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Epatotossicità, inclusa malattia epatica veno-occlusiva /sindrome da ostruzione sinusoidale (VOD/SOS)
Epatotossicità, inclusa insufficienza epatica pericolosa per la vita e talvolta fatale e VOD/SOS sono state riportate in pazienti trattati con MYLOTARG (vedere paragrafo 4.8).
Sulla base di un’analisi dei potenziali fattori di rischio, pazienti adulti che hanno ricevuto MYLOTARG in monoterapia, prima o dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), e pazienti con compromissione epatica moderata o grave presentano un aumentato rischio di sviluppare VOD (vedere paragrafo 4.8).
A causa del rischio di VOD/SOS, i segni e i sintomi di VOD/SOS devono essere strettamente monitorati; questi possono includere innalzamenti di ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, che devono essere monitorati prima di ogni dose di MYLOTARG, epatomegalia (che può essere dolorosa), rapido aumento di peso e ascite. Il solo monitoraggio della bilirubina totale può non identificare tutti i pazienti a rischio di VOD/SOS. Per i pazienti che sviluppano anomalie dei parametri della funzionalità epatica, i valori epatici e i segni e sintomi clinici di epatotossicità devono essere monitorati più strettamente. Per i pazienti che procedono al HSCT, i parametri della funzionalità epatica devono essere monitorati strettamente durante il periodo post-HSCT, a seconda dei casi. Non è stata individuata alcuna relazione definitiva tra VOD e il tempo intercorso tra il HSCT e le dosi più alte di MYLOTARG in monoterapia; tuttavia, lo studio ALFA-0701 ha raccomandato un intervallo di 2 mesi tra l’ultima dose di MYLOTARG e il HSCT.
La gestione di segni o sintomi di tossicità epatica può richiedere la sospensione della dose o l’interruzione permanente della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che manifestano VOD/SOS, MYLOTARG deve essere interrotto definitivamente e i pazienti devono essere curati secondo la pratica medica standard.
Reazioni da infusione (compresa anafilassi)
Negli studi clinici sono state riportate reazioni da infusione, inclusa l’anafilassi (vedere paragrafo 4.8). Nel periodo post-marketing sono state segnalate reazioni da infusione fatali. Segni e sintomi di reazioni da infusione possono includere febbre e brividi, e meno frequentemente ipotensione, tachicardia e sintomi respiratori che possono verificarsi durante le prime 24 ore dopo la somministrazione. L’infusione di MYLOTARG deve essere eseguita sotto stretto monitoraggio clinico, compresi i parametri di frequenza cardiaca, pressione sanguigna e temperatura. La premedicazione con corticosteroide, antistaminico e acetaminofene (o paracetamolo) è raccomandata 1 ora prima della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2). L’infusione deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che sviluppano evidenza di reazioni gravi, in particolare dispnea, broncospasmo o ipotensione clinicamente significativa. I pazienti devono essere monitorati fino a quando i segni e i sintomi non si risolvono completamente. Deve essere presa seriamente in
considerazione l’interruzione permanente del trattamento per i pazienti che sviluppano segni o sintomi di anafilassi, inclusi sintomi respiratori gravi o ipotensione clinicamente significativa (vedere paragrafo 4.2).
Mielosoppressione
Negli studi clinici sono state riportate neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febbrile, linfopenia e pancitopenia, alcune delle quali pericolose per la vita o fatali (vedere
paragrafo 4.8). Le complicazioni associate a neutropenia e trombocitopenia possono includere rispettivamente infezioni ed episodi di sanguinamento/emorragici. Sono state segnalate infezioni ed episodi di sanguinamento/emorragici, alcuni dei quali pericolosi per la vita o fatali.
I valori dell’emocromo completo devono essere monitorati prima di ogni dose di MYLOTARG. Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione, sanguinamento/emorragia o altri effetti di mielosoppressione. Durante e dopo il trattamento devono essere impiegati test di routine clinici e di laboratorio.
La gestione di pazienti con infezioni gravi, sanguinamento/emorragie o altri effetti di mielosoppressione, tra cui neutropenia grave o trombocitopenia persistente, può richiedere il posticipo della somministrazione o l’interruzione permanente di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
Negli studi clinici è stata riportata TLS (vedere paragrafo 4.8). Esiti fatali di TLS complicati da insufficienza renale acuta sono stati riportati nel periodo post-marketing. Nei pazienti con LMA iperleucocitaria deve essere presa in considerazione la leucoriduzione con idrossiurea o leucaferesi per ridurre la conta leucocitaria periferica a meno di 30 000/mm3 prima della somministrazione di MYLOTARG per ridurre il rischio di indurre TLS (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di TLS e curati secondo la pratica medica standard. Devono essere adottate misure appropriate per prevenire lo sviluppo di iperuricemia da lisi tumorale, come l’idratazione, la somministrazione di anti-iperuricemici (ad es., allopurinolo) o altri agenti per il trattamento dell’iperuricemia (ad es., rasburicase).
LMA con rischio citogenetico avverso
L’efficacia di MYLOTARG è stata stabilita nei pazienti con LMA con rischio citogenetico favorevole e intermedio, con incertezza rispetto all’entità degli effetti nei pazienti con citogenetica sfavorevole (vedere paragrafo 5.1). Per i pazienti trattati con MYLOTARG in associazione con daunorubicina e citarabina per LMA de novo di nuova diagnosi, una volta disponibili i risultati dei test citogenetici si deve valutare se il potenziale beneficio di proseguire il trattamento con MYLOTARG superi i rischi per il singolo paziente (vedere paragrafo 5.1).
Contraccezione
Alle donne in età fertile o ai partner di donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare 2 metodi di contraccezione efficace durante il trattamento con MYLOTARG per almeno 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Questo medicinale può essere ulteriormente preparato per la somministrazione con soluzioni contenenti sodio (vedere paragrafi 4.2 e 6.6) e questo deve essere tenuto in considerazione relativamente alla quantità totale di sodio da tutte le fonti che verranno somministrate al paziente.
Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica con MYLOTARG. Vedere paragrafo
5.2 per i dati disponibili da studi in vitro.
Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne
Informare le donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con MYLOTARG.
Alle donne in età fertile o ai partner di donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare 2 metodi di contraccezione efficace durante il trattamento con MYLOTARG per almeno 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l’ultima dose.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di gemtuzumab ozogamicin in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
MYLOTARG non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi i potenziali rischi per il feto. Le donne in gravidanza, o le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con gemtuzumab ozogamicin, o i pazienti in trattamento di sesso maschile che sono partner di donne in gravidanza, devono essere informati dei possibili rischi per il feto.
Allattamento al seno
Non ci sono informazioni sulla presenza di gemtuzumab ozogamicin o dei suoi metaboliti nel latte umano, riguardo gli effetti sul bambino allattato con latte materno o gli effetti sulla produzione di latte. A causa delle potenziali reazioni avverse al farmaco nei bambini allattati con latte materno, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con MYLOTARG e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 5.3).
Fertilità
Non sono disponibili informazioni relative alla fertilità nei pazienti. Sulla base di risultati preclinici, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con gemtuzumab ozogamicin (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini e le donne devono richiedere un’adeguata assistenza medica per la conservazione della fertilità prima del trattamento.
MYLOTARG altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che possono avvertire stanchezza, capogiri e cefalea durante il trattamento con MYLOTARG (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si raccomanda cautela nella guida e nell’uso di macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza complessivo di MYLOTARG si basa sui dati di pazienti con leucemia mieloide acuta provenienti dallo studio ALFA-0701 con terapia in associazione, da studi in monoterapia e dall’esperienza post-marketing. Nello studio con terapia in associazione sono stati raccolti dati sulla sicurezza costituiti da eventi avversi selezionati emersi dal trattamento (TEAE) ritenuti più importanti
per la comprensione del profilo di sicurezza di MYLOTARG, che consistevano in emorragie di qualsiasi grado, VOD di qualsiasi grado e infezioni gravi. È stato deciso che tutti questi TEAE erano reazioni avverse correlate al farmaco. A causa di questa limitata raccolta di dati, i dati di laboratorio dello studio con terapia in associazione sono presentati nella Tabella 5. Le informazioni sulle reazioni avverse al farmaco derivanti da studi in monoterapia usando il regime non frazionato (Studi 201/202/203) e dall’esperienza post-marketing sono presentati nella Tabella 6 mentre quelle provenienti dallo studio in monoterapia B1761031 usando il regime frazionato sono presentate nel paragrafo seguente al fine di fornire una caratterizzazione completa delle reazioni avverse al farmaco.
Nello studio ALFA-0701 con terapia in associazione, le reazioni avverse al farmaco gravi clinicamente rilevanti sono state epatotossicità, inclusi VOD/SOS (3,8%), emorragia (9,9%), infezione grave (41,2%) e sindrome da lisi tumorale (1,5%). Negli studi in monoterapia (studi 201/202/203), le reazioni avverse al farmaco gravi clinicamente rilevanti hanno incluso anche reazioni da infusione (2,5%), trombocitopenia (21,7%) e neutropenia (34,3%). Nello studio in monoterapia B1761031, le reazioni avverse al farmaco gravi clinicamente rilevanti hanno incluso infezione (30,0%), neutropenia febbrile (22,0%), piressia (6,0%), emorragia (4,0%), trombocitopenia (4,0%), anemia (2,0%) e
tachicardia (2,0%).
Le reazioni avverse al farmaco più comuni (> 30%) nello studio con terapia in associazione sono state emorragia e infezione. Negli studi in monoterapia (studi 201/202/203) le reazioni avverse al farmaco più comuni (> 30%) hanno incluso piressia, nausea, infezione, brividi, emorragia, vomito, trombocitopenia, stanchezza, cefalea, stomatite, diarrea, dolore addominale e neutropenia. Nello studio in monoterapia B1761031 le reazioni avverse al farmaco più frequenti (> 30%) hanno incluso infezione (50,0%), neutropenia febbrile (40,0%) ed emorragia (32,0%).
Le reazioni avverse più comuni (≥ 1%) che hanno portato all’ interruzione permanente del farmaco nello studio con terapia in associazione sono state trombocitopenia, VOD, emorragia e infezione. Le reazioni avverse al farmaco più frequenti (≥ 1%) che hanno portato alla interruzione permanente negli studi in monoterapia (studi 201/202/203) sono state infezione, emorragia, insufficienza multi-organo e VOD. Le reazioni avverse che hanno portato all’ interruzione permanente del farmaco nello studio in monoterapia B1761031 sono state infezione e piressia.
Tabella delle reazioni avverse al farmaco
Le reazioni avverse al farmaco sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100
, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000 , < 1/100); raro (≥ 1/10 000 , < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 5. Reazioni avverse al farmaco selezionate** in pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG nello studio con terapia in associazione (ALFA-0701)
| Classificazione per sistemi e MYLOTARG + daunorubicina daunorubicinaorgani + citarabina (N=131) + citarabina (N=137) Frequenza Tutti i gradi Grado 3/4 Tutti i gradi Grado 3/4 Termine preferito % % % % | ||||
| Infezioni ed infestazioni | ||||
| Molto comune | ||||
| Infezione*a | 77,9 | 76,3 | 77,4 | 74,4 |
| Patologie vascolari | ||||
| Molto comune | ||||
| Emorragia*b | 90,1 | 20,6 | 78,1 | 8,8 |
| Patologie epatobiliari | ||||
| Comune | ||||
| Malattia veno-occlusiva | 4,6 | 2,3 | 1,5 | 1,5 |
| epatica*c | ||||
| Esami diagnostici *** | ||||
| Molto comune | ||||
| Emoglobina diminuita | 100 | 86,2 | 100 | 89,7 |
| Piastrine diminuite | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Globuli bianchi diminuiti | 100 | 100 | 99,3 | 99,3 |
| Conta (assoluta) dei linfociti | 98,5 | 90,7 | 97,8 | 89,6 |
| diminuita | ||||
| Neutrofili diminuiti | 97,7 | 96,1 | 98,5 | 97,0 |
| Iperglicemia | 92,0 | 19,2 | 91,1 | 17,8 |
| Aspartato aminotransferasi | 89,2 | 14,0 | 73,9 | 9,0 |
| (AST) aumentata | ||||
| Tempo di protrombina | 84,8 | 3,3 | 89,1 | 0 |
| aumentato | ||||
| Tempo di tromboplastina | 80,0 | 6,4 | 57,5 | 5,5 |
| parziale attivata prolungato | ||||
| Fosfatasi alcalina aumentata | 79,7 | 13,3 | 68,9 | 5,3 |
| Alanina aminotransferasi | 78,3 | 10,9 | 81,3 | 15,7 |
| (ALT) aumentata | ||||
| Bilirubina ematica aumentata | 51,6 | 7,1 | 50,8 | 3,8 |
| Iperuricemia | 32,5 | 2,6 | 28,5 | 0 |
Abbreviazioni: N = numero di pazienti; TP=Termine Preferito
*Compreso esito fatale.
**In questo studio su LMA di nuova diagnosi sono stati raccolti solo selezionati dati di sicurezza.
***La frequenza è basata sui valori di laboratorio (grado come da NCI-CTCAE v4.03).
a. Infezione include sepsi e batteriemia (53,4%), infezione micotica (15,3%), infezione delle vie respiratorie inferiori (5,3%), infezione batterica (9,2%), infezione gastrointestinale (8,4%), infezione della cute (2,3%) e altre infezioni (28,4%).
b. Emorragia comprende emorragia del sistema nervoso centrale (3,1%), emorragia del tratto gastrointestinale superiore (33,6%), emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (17,6%), emorragia sottocutanea (60,3%), altra emorragia (64,9%)
ed epistassi (62,6%).
c. Malattia veno-occlusiva epatica comprende i seguenti TP riportati: malattia veno-occlusiva e malattia veno-occlusiva epatica *.
Tabella 6. Reazioni avverse al farmaco in pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG negli studi in monoterapia*** e nel periodo successivo all’immissione in commercio
| Classificazione per sistemi e organiFrequenzaTermine preferito | Tutti i gradi% | Grado 3/4% |
| Infezioni ed infestazioniMolto comuneInfezione*aPatologie del sistema emolinfopoieticoMolto comune Neutropenia febbrile Trombocitopeniab Neutropeniac Anemiad LeucopeniaeComunePancitopeniaf LinfopeniagDisturbi del sistema immunitarioComuneReazione da infusioneh Disturbi del metabolismo e della nutrizioneMolto comune Iperglicemiai Appetito ridottoComuneSindrome da lisi tumorale** Patologie del sistema nervoso Molto comuneCefalea Patologie cardiache Molto comuneTachicardiaj Patologie vascolari Molto comuneEmorragia*k Ipotensionel IpertensionemPatologie respiratorie, toraciche e mediastinicheMolto comuneDispneanNon notaPolmonite interstiziale* Patologie gastrointestinali Molto comuneVomito DiarreaDolore addominaleo NauseaStomatitep StipsiComuneAscite Dispepsia EsofagiteNon notaColite neutropenica* | 68,2 | 32,8 |
| 19,1 | 11,6 | |
| 48,4 | 48,0 | |
| 30,3 | 29,2 | |
| 27,1 | 24,2 | |
| 26,7 | 26,7 | |
| 5,0 | 4,3 | |
| 3,6 | 3,2 | |
| 7,6 | 3,6 | |
| 11,2 | 6,9 | |
| 27,1 | 6,1 | |
| 2,5 | 1,8 | |
| 38,3 | 12,3 | |
| 13,0 | 4,3 | |
| 67,1 | 23,8 | |
| 20,2 | 14,8 | |
| 17,3 | 10,5 | |
| 27,4 | 12,6 | |
| 60,6 | 33,6 | |
| 33,9 | 14,8 | |
| 33,2 | 7,2 | |
| 71,1 | 39,3 | |
| 36,1 | 12,3 | |
| 25,3 | 5,0 | |
| 2,9 | 0,4 | |
| 8,7 | 1,1 | |
| 1,8 | 0,7 |
| Classificazione per sistemi e organiFrequenzaTermine preferito | Tutti i gradi% | Grado 3/4% |
| Patologie epatobiliariMolto comuneTransaminasi aumentateq IperbilirubinemiarComuneMalattia veno-occlusiva epatica *sEpatomegalia ItteriziaFunzione epatica anormaletGamma-glutamiltransferasi aumentataNon comuneInsufficienza epatica*# Sindrome di Budd-Chiari#Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoMolto comuneEruzione cutaneauComuneEritemav PruritoPatologie renali e urinarieNon notaCistite emorragica*Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazioneMolto comune Piressiaw Edemax Stanchezzay BrividiComuneInsufficienza multi-organo*Esami diagnosticiMolto comuneLatticodeidrogenasi ematica aumentataComuneFosfatasi alcalina ematica aumentata | 24,5 | 18,8 |
| 13,0 | 10,5 | |
| 2,9 | 1,1 | |
| 2,5 | 0,7 | |
| 2,2 | 1,1 | |
| 2,5 | 1,4 | |
| 1,8 | 0,7 | |
| 0,4 | 0,4 | |
| 0,4 | 0,4 | |
| 19,9 | 5,8 | |
| 9,4 | 2,2 | |
| 5,4 | 0,4 | |
| 82,7 | 52,3 | |
| 21,3 | 3,2 | |
| 41,2 | 11,2 | |
| 67,9 | 17,3 | |
| 2,2 | 1,8 | |
| 16,6 | 7,2 | |
| 8,7 | 6,1 |
*Compreso esito fatale.
**Comprese reazioni avverse al farmaco fatali successivamente all’immissione in commercio.
***MYLOTARG nel trattamento di LMA recidivante (9 mg/m2) (studi 201/202/203).
#Casi singoli.
Abbreviazione: TP = termine preferito.
a. Infezione include sepsi e batteriemia (25,6%), infezione micotica (10,5%), infezione delle vie respiratorie inferiori (13,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (4,3%), infezione batterica (3,6%), infezione virale (24,2%), infezione gastrointestinale (3,3%), infezione della cute (7,9%) e altre infezioni (19,5%). Sono state inoltre osservate, successivamente all’immissione in commercio, infezioni polmonari fungine (categoria di frequenza non nota), tra cui micosi del polmone e polmonite da Pneumocystis jirovecii* e infezioni batteriche inclusa l’infezione da Stenotrophomonas.
b. Trombocitopenia comprende i seguenti TP riportati: conta delle piastrine diminuita e trombocitopenia*.
c. Neutropenia comprende i seguenti TP riportati: neutropenia, granulocitopenia e conta dei neutrofili diminuita.
d. Anemia comprende i seguenti TP riportati: anemia ed emoglobina diminuita.
e. Leucopenia comprende i seguenti TP riportati: leucopenia e conta dei leucociti diminuita.
f.Pancitopenia comprende i seguenti TP riportati: pancitopenia e insufficienza midollare.
g. Linfopenia comprende i seguenti TP riportati: linfopenia e conta linfocitaria diminuita.
h. Reazione correlata a infusione comprende i seguenti TP riportati: reazione correlata a infusione, orticaria, ipersensibilità, broncospasmo, ipersensibilità a farmaci e orticaria in sede di iniezione#.
i. Iperglicemia comprende i seguenti TP riportati: iperglicemia e glucosio ematico aumentato#.
j. Tachicardia comprende i seguenti TP riportati: tachicardia, tachicardia sinusale, frequenza cardiaca aumentata# e tachicardia sopraventricolare#.
k. Emorragie comprendono emorragia del sistema nervoso centrale (5,1%), emorragia del tratto gastrointestinale superiore (21,3%), emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (15,2%), emorragia sottocutanea (28,5%), altra emorragia (32,9%) ed epistassi (28,5%)
l. Ipotensione comprende i seguenti TP riportati: ipotensione e pressione arteriosa ridotta.
m. Ipertensione comprende i seguenti TP riportati: ipertensione e pressione arteriosa aumentata.
n. Dispnea comprende i seguenti TP riportati: dispnea e dispnea da sforzo.
o. Dolore addominale comprende i seguenti TP riportati: dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, fastidio addominale e dolorabilità addominale.
p. Stomatite comprende i seguenti TP riportati: infiammazione della mucosa, dolore orofaringeo, stomatite, ulcerazione della bocca, dolore orale, eruzione vescicolare della mucosa orale, stomatite aftosa, ulcerazione della lingua, glossodinia, eritema della mucosa orale, glossite# ed eruzione vescicolare orofaringea#.
q. Transaminasi aumentate comprendono i seguenti TP riportati: transaminasi aumentate, traumatismo epatocellulare, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata ed enzima epatico aumentato.
r.Iperbilirubinemia comprende i seguenti TP riportati: bilirubina ematica aumentata e iperbilirubinemia.
s. Malattia veno-occlusiva epatica comprende i seguenti TP riportati: malattia veno-occlusiva e malattia veno-occlusiva epatica *#.
t. Funzione epatica anormale comprende i seguenti TP riportati: prova di funzionalità epatica anormale e funzione epatica anormale.
u. Eruzione cutanea comprende i seguenti TP riportati: eruzione cutanea, dermatite#, dermatite allergica#, dermatite bollosa, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa#, eruzione da farmaci, prurito allergico# ed eruzione eritematosa#, eruzione maculare#, eruzione maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare#.
v. Eritema comprende i seguenti TP riportati: eritema in sede di catetere, eritema ed eritema in sede di infusione#.
w. Piressia comprende i seguenti TP riportati: piressia, temperatura corporea aumentata e ipertermia.
x. Edema comprende i seguenti TP riportati: edema, edema della faccia, edema periferico, tumefazione del viso, edema generalizzato ed edema periorbitale.
y. Stanchezza comprende i seguenti TP riportati: stanchezza, astenia, letargia e malessere.
Descrizione di specifiche reazioni avverse
Epatotossicità, incluse VOD/SOS epatiche
Nello studio con terapia in associazione sono state raccolte le anomalie di laboratorio epatiche e VOD. Una ulteriore caratterizzazione delle reazioni avverse di epatotossicità è fornita dagli studi in monoterapia.
Nello studio con terapia in associazione (N=131), VOD è stata riportata in 6 (4,6%) pazienti durante o dopo il trattamento, 2 (1,5%) di queste reazioni sono risultate fatali (vedere Tabella 5). Cinque (3,8%) di queste reazioni VOD si sono verificate entro 28 giorni da qualsiasi dose di gemtuzumab ozogamicin. Un evento VOD si è verificato più di 28 giorni dall’ultima dose di gemtuzumab ozogamicin; 1 di questi eventi si è verificato pochi giorni dopo aver iniziato un regime di condizionamento al HSCT. Il tempo mediano dall’ultima dose di gemtuzumab ozogamicin all’insorgenza di VOD è stato di 9 giorni (intervallo: 2-298 giorni). VOD è stata riportata anche in
2 pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG come terapia di follow-up in seguito a recidiva di LMA dopo trattamento chemioterapico nel braccio di controllo dello studio con terapia in combin associazione azione. Entrambi questi pazienti hanno manifestato VOD più di 28 giorni dopo l’ultima dose di gemtuzumab ozogamicin. Uno di questi pazienti ha manifestato VOD 25 giorni dopo il successivo HSCT.
Nello studio in monoterapia B1761031, non sono stati segnalati eventi di VOD in nessun paziente. Tuttavia, 1 paziente (2,0%) ha presentato sindrome da perdita capillare fatale con sintomi compatibili con VOD (ascite e iperbilirubinemia). Gli eventi di epatotossicità di Grado 3 hanno incluso gamma- glutamiltransferasi aumentata (4,0%), alanina aminotransferasi aumentata (2,0%), aspartato aminotransferasi aumentata (2,0%), ipoalbuminemia (2,0%) e transaminasi aumentate (2,0%). Nessun paziente ha presentato epatotossicità di Grado 4 o Grado 5.
Sulla base di un’analisi dei potenziali fattori di rischio nei pazienti adulti che hanno ricevuto MYLOTARG non frazionato come monoterapia, i pazienti che hanno ricevuto un HSCT prima dell’esposizione a gemtuzumab ozogamicin avevano una probabilità 2,6 volte superiore (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 1,448; 4,769) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT prima del trattamento con gemtuzumab ozogamicin; i pazienti che erano stati sottoposti a un HSCT in seguito al trattamento con gemtuzumab ozogamicin avevano una probabilità 2,9 superiore (IC al 95%: 1,502; 5,636) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT dopo il trattamento con gemtuzumab ozogamicin; e i pazienti con compromissione epatica moderata/severa al basale avevano una
probabilità 8,7 volte superiore (IC al 95%: 1,879; 39,862) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza compromissione epatica moderata/grave al basale.
I pazienti devono essere monitorati per epatotossicità come raccomandato nel paragrafo 4.4. La gestione di segni o sintomi di tossicità epatica può richiedere la sospensione della dose o l’interruzione permanente della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2).
Mielosoppressione
Nello studio con terapia in associazione in pazienti con LMA de novo, precedentemente non trattata, che hanno ricevuto dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in associazione con chemioterapia, sono stati osservati diminuzioni di Grado 3/4 di leucociti, neutrofili e piastrine in 131 (100%), 124 (96,1%) e 131 (100%) pazienti, rispettivamente.
Durante la fase di induzione, 109 (83,2%) e 99 (75,6%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm3 e 100 000/mm3, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm3 e 100 000/mm3 sono stati di 34 e 35 giorni, rispettivamente. Durante la fase di consolidamento 1, 92 (94,8%) e 71 (73,2%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a conte pari a 50 000/mm3 e 100 000/mm3, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm3 e 100 000/mm3 sono stati di 32 e 35 giorni, rispettivamente. Durante la fase di consolidamento 2, 80 (97,6%) e 70 (85,4%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm3 e 100 000/mm3, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm3 e 100 000/mm3 sono stati di 36,5 e 43 giorni, rispettivamente.
Trombocitopenia con conta piastrinica < 50 000/mm3 che persiste 45 giorni dopo l’inizio della terapia per i pazienti che rispondono (CR e recupero piastrinico incompleto [CRp]) si è manifestata in 22 (20,4%) pazienti. Il numero di pazienti con trombocitopenia persistente è rimasto simile nei vari cicli di trattamento (8 [7,4%] pazienti nella fase di induzione e 8 [8,5%] pazienti nella fase di consolidamento 1 e 10 [13,2%] pazienti nella fase di consolidamento 2).
Durante la fase di induzione, 121 (92,4%) e 118 (90,1%) pazienti hanno avuto un recupero neutrofilico documentato ad una ANC rispettivamente pari a 500/mm3 e 1 000/mm3. I tempi mediani per il recupero neutrofilico ad una ANC pari a 500/mm3 e 1 000/mm3 sono stati di 25 giorni. Nella fase di consolidamento 1 della terapia, 94 (96,9%) pazienti hanno raggiunto un recupero neutrofilico a valori pari a 500/mm3 e 91 (94%) pazienti sono tornati a un valore pari a 1 000/mm3. I tempi mediani per il recupero neutrofilico ad una ANC pari a 500/mm3 e 1 000/mm3 sono stati rispettivamente di 21 e 25 giorni. Nella fase di consolidamento 2 della terapia, 80 (97,6%) pazienti hanno mostrato un recupero neutrofilico a valori pari a 500/mm3 e 79 (96,3%) pazienti sono tornati a valori pari a 1 000/mm3. I tempi mediani per il recupero neutrofilico ad una ANC pari a 500/mm3 e 1 000/mm3 sono stati rispettivamente di 22 e 27 giorni.
Nello studio con terapia in associazione, in pazienti con LMA de novo trattata con dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in associazione con chemioterapia (N=131), 102 (77,9%) pazienti hanno manifestato infezioni gravi (Grado ≥ 3) per tutte le cause. Un decesso correlato al trattamento a causa di shock settico è stato riportato in 1 (0,8%) paziente. Infezioni fatali gravi sono state riportate in 2 (1,53%) pazienti nel braccio MYLOTARG e 4 (2,92%) pazienti nel braccio di controllo.
Nello studio con terapia in associazione (N=131), reazioni di sanguinamento/emorragiche di tutti i gradi e di Grado 3/4 sono state riportate rispettivamente in 118 (90,1%) e 27 (20,6%) pazienti. Le reazioni di sanguinamento/emorragiche di Grado 3 più frequenti sono state ematemesi (3,1%), emottisi (3,1%) ed ematuria (2,3%). Reazioni di sanguinamento/emorragia di Grado 4 sono state riportate in 4 (3,1%) pazienti (emorragia gastrointestinale, emorragia ed emorragia alveolare polmonare [2 pazienti]). Reazioni di sanguinamento/emorragiche fatali sono state riportate in 3 (2,3%) pazienti (ematoma cerebrale, ematoma intracranico ed ematoma subdurale).
Nello studio in monoterapia B1761031 (N=50), sono state riportate infezioni di Grado 3/4 in 10 (20%) pazienti. Le infezioni di Grado 3/4 più frequenti (≥ 5,0%) sono state sepsi e infezione polmonare che si sono manifestate in 3 (6,0%) pazienti ciascuna. Sei (6) (12,0%) pazienti hanno presentato un’infezione di Grado 5 (sepsi in 4 [8,0%] pazienti, polmonite atipica e polmonite da COVID-19 in 1 [2,0%] paziente ciascuna). Eventi di sanguinamento/emorragici di tutti i gradi sono stati riportati in 16 (32,0%) pazienti. Eventi emorragici di Grado 3/4 si sono verificati in 2 (4,0%) pazienti (emorragia gastrica di Grado 3 ed emorragia intracranica traumatica di Grado 4 in 1 paziente,ciascuna). Non sono stati riportati eventi di sanguinamento/emorragici fatali.
La gestione di pazienti con gravi infezioni, sanguinamento/emorragie o altri effetti di mielosoppressione, tra cui neutropenia grave o trombocitopenia persistente, può richiedere il rinvio della dose o l’interruzione permanente di MYLOTARG (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Immunogenicità
Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità.
Gli anticorpi antifarmaco (ADA) contro MYLOTARG sono stati valutati utilizzando il metodo dell’elettrochemiluminescenza (ECL). Per i pazienti i cui campioni ADA sono risultati positivi, è stato sviluppato un test cellulare per misurare gli anticorpi neutralizzanti (NAb) contro MYLOTARG.
Nello studio in monoterapia B1761031 in 50 pazienti adulti trattati con LMA CD33-positiva recidivante o refrattaria l’incidenza di ADA e NAb è stata rispettivamente del 12,0% (6/50) e del 2,0% (1/50). La presenza di ADA non ha avuto effetti statisticamente significativi o clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dell’anticorpo hP67.6 totale o sulla calicheamicina coniugata. Nessuno dei pazienti ha manifestato anafilassi, ipersensibilità o altre sequele cliniche correlate ad ADA. Non vi erano evidenze che la presenza di ADA fosse direttamente associata a potenziali problemi di sicurezza.
Nella parte di determinazione della dose dello studio MyeChild 01 condotto su 54 pazienti pediatrici trattati di età ≥ 12 mesi con LMA di nuova diagnosi, l’incidenza complessiva di ADA nelle coorti è stata del 2% (1/49). Non sono stati segnalati eventi avversi di speciale interesse (AESI)-reazioni correlate all’infusione per il paziente ADA-positivo.
Il rilevamento degli ADA dipende in gran parte dalla sensibilità e specificità del saggio. L’incidenza della positività dell’anticorpo in un saggio può essere influenzata da diversi fattori, tra cui la metodologia del saggio, le concentrazioni di gemtuzumab ozogamicin circolante, la manipolazione del campione, i tempi di raccolta del campione, i trattamenti concomitanti e la patologia di base. Per queste ragioni, il confronto tra l’incidenza degli anticorpi anti-gemtuzumab ozogamicin e l’incidenza di anticorpi verso altri prodotti può essere fuorviante.
Popolazione pediatrica
LMA precedentemente non trattata
La sicurezza e l’efficacia di MYLOTARG nei bambini e negli adolescenti con LMA precedentemente non trattata di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2).
Nello studio di fase 3 pediatrico randomizzato completato AAML0531 (vedere paragrafo 5.1) con gemtuzumab ozogamicin in associazione con terapia intensiva di prima linea in 1.063 bambini di nuova diagnosi (93,7% dei pazienti di età < 18 anni) e giovani adulti (6,3% dei pazienti) con LMA de novo di età compresa tra 0 e 29 anni, il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli altri studi con gemtuzumab ozogamicin in associazione a chemioterapia intensiva in pazienti adulti con LMA de novo. Tuttavia, la dose ottimale di gemtuzumab ozogamicin per i pazienti pediatrici non è stata stabilita, poiché nello studio AAML0531 durante il secondo periodo di intensificazione dopo la seconda dose di gemtuzumab ozogamicin, una proporzione maggiore di pazienti nel braccio gemtuzumab ozogamicin ha manifestato un tempo di recupero dei neutrofili prolungato (> 59 giorni)
rispetto al braccio di confronto (21,0% verso 11,5%) e un numero maggiore di pazienti è deceduto durante la remissione (5,5% verso 2,8%).
Nella parte di determinazione della dose dello studio pediatrico MyeChild 01 (vedere paragrafo 5.1) di gemtuzumab ozogamicin in associazione con terapia di induzione (citarabina più mitoxantrone o daunorubicina liposomiale) in 54 bambini di età ≥ 12 mesi con LMA di nuova diagnosi, il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli altri studi con gemtuzumab ozogamicin in associazione a chemioterapia intensiva in pazienti adulti e pediatrici con LMA de novo. Il tasso di infezione per tutti i gradi è stato del 57,4%. Le reazioni avverse da farmaci (ADR) di grado ≥ 3 segnalate più frequentemente in tutte le coorti sono state neutropenia febbrile (92,6%), trombocitopenia (90,7%), neutropenia (87,0%) e anemia (83,3%). Le ADR gravi segnalate più frequentemente in tutte le coorti sono state neutropenia febbrile (29,6%) e infezione (14,8%). Neutropenia febbrile grave è stata riscontrata rispettivamente nel 13,3%, 15,0% e 57,9% dei pazienti nelle coorti 1, 2 e 3. Entro il
giorno 45 dopo il Ciclo 1 o 2, nel 27,8% dei pazienti la conta dei neutrofili non era stata recuperata a 1 000/mm3 e nell’11,1% dei pazienti la conta piastrinica indipendente dalla trasfusione non era stata recuperata a 80 000/mm3 a causa di documentata aplasia/ipoplasia del midollo osseo. La VOD si è verificata durante il periodo post-trapianto nel 13% dei pazienti. VOD fatale è stata osservata nell’1,9% dei pazienti.
LMA recidivante o refrattaria
La sicurezza e l’efficacia di MYLOTARG in pazienti pediatrici con LMA recidivante o refrattaria non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.1 e 4.2).
I risultati di sicurezza osservati in una revisione sistematica della letteratura sugli studi in cui è stato valutato MYLOTARG in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1) sono presentati nella Tabella 7.
Tabella 7. Risultati di sicurezza da una revisione sistematica della letteratura in pazienti pediatrici con LMA recidivante o refrattaria che hanno ricevuto MYLOTARG
| Monoterapia | Terapia combinataa | |||||||||||
| MYLOTARGfrazionatob | MYLOTARGnon-frazionatob | MYLOTARGfrazionatob | MYLOTARGnon-frazionatob | |||||||||
| Num erodi studi | N. per studio(interv allo) | Frequ enzac (%) | Num erodi studi | N. per studio(interv allo) | Frequ enza (%) | Num erodi studi | N. per studio(interv allo) | Frequ enza (%) | Num erodi studi | N. per studio(interv allo) | Frequ enza (%) | |
| VOD | 1 | 6 | 0 | 10 | 5; 30 | 6,8 | 2 | 3; 17 | 0 | 5 | 5; 84 | 4,4 |
| VOD post HSCT | Non riportati | 5 | 4; 14 | 19,1 | 2 | 3; 8 | 0 | 2 | 12; 28 | 14,7 | ||
| Decessod | 1 | 6 | 0 | 4 | 6; 29 | 10,8 | Non riportati | 3 | 5; 45 | 6,5 | ||
| Infezione | 5 studi; N. per studio (intervallo) 12-30; 28,4% | 4 studi; N. per studio (intervallo) 12-84; 42,2% | ||||||||||
| Mielosoppr essionee | Quasi tutti i pazienti (> 90%) hanno manifestato mielosoppressione in tutti gli studi | |||||||||||
| a: Quando MYLOTARG è stato somministrato in associazione, in 8 studi su 9 la citarabina faceva parte della terapia combinata studiata.b: Il dosaggio frazionato si riferisce a una dose di MYLOTARG di 3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 7. Il dosaggio non-frazionato si riferisce alla somministrazione di MYLOTARG (dose totale compresa tra 1,8 mg/m2 e 9 mg/m2) 2 volte durante un ciclo ad almeno 14 giorni di distanza.c: Le frequenze tra gli studi sono state stimate mediante la ponderazione della varianza inversa con effetti fissi. Le proporzioni sono state trasformate con la trasformazione angolare mediante arcoseno di Freeman-Tukey prima della associazione degli studi e la frequenza combinata stimata è stata ritrasformata utilizzando la media armonica delle dimensioni dei campioni degli studi.d: Entro 30 giorni dall’ultima dose di MYLOTARG.e: Laddove analizzato, il recupero mediano (definito come 20 x 109/L o 50 x 109L per le piastrine e 0,5 x 109/L per i neutrofili) variava da 42 a 48 giorni per le piastrine e da 30 a 37 giorni per i neutrofili. | ||||||||||||
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - MYLOTARG 5 MG
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo- farmaco, altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, codice ATC: L01FX02.
Meccanismo d’azione
Gemtuzumab ozogamicin è un ADC anti-CD33. Gemtuzumab è un anticorpo umanizzato di tipo immunoglobulina di classe G sottotipo 4 (IgG4) che riconosce specificamente il CD33 umano. La porzione di anticorpo si lega specificamente all’antigene CD33, una proteina di adesione acido sialico- dipendente che si trova sulla superficie dei blasti leucemici mieloidi e delle cellule immature normali della linea mielomonocitico, ma non su cellule staminali ematopoietiche normali. La piccola molecola, N-acetil-gamma-calicheamicina, è un prodotto naturale semisintetico citotossico. N-acetil-gamma- calicheamicina è legato covalentemente all’anticorpo attraverso un linker AcBut (acido 4-(4- acetilfenossi) butanoico). Dati preclinici suggeriscono che l’attività antitumorale di gemtuzumab ozogamicin sia dovuta al legame dell’ADC con le cellule cancerose che esprimono il CD33, seguito dall’internalizzazione del complesso ADC-CD33 e dal rilascio intracellulare di N-acetil-gamma- calicheamicina dimetilidrazide tramite scissione idrolitica del linker. L’attivazione di N-acetil-gamma- calicheamicina dimetilidrazide determina rotture nel DNA a doppio filamento, inducendo successivamente l’arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare per apoptosi.
Si presume che sia necessaria la saturazione di un’alta percentuale di siti antigenici CD33 per massimizzare l’introduzione della calicheamicina nei blasti leucemici. Diversi studi come agente singolo hanno misurato la saturazione del CD33 post-somministrazione di MYLOTARG in pazienti con LMA recidivante e refrattaria. In tutti gli studi è stata osservata una saturazione del CD33 periferica vicina al massimale dopo la somministrazione di MYLOTARG a tutti i livelli di dose da 2 mg/m² e superiori, suggerendo che una dose bassa di gemtuzumab ozogamicin è sufficiente per legare tutti i siti CD33 disponibili.
Efficacia e sicurezza clinica
Studio ALFA-0701 su pazienti precedentemente non trattati con LMA de novo
L’efficacia e la sicurezza di MYLOTARG sono state valutate in uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha confrontato l’aggiunta di MYLOTARG a un regime chemioterapico standard di induzione con daunorubicina e citarabina (DA) rispetto a DA da solo. I pazienti eleggibili avevano un’eta compresa tra 50 e 70 anni con LMA de novo precedentemente non trattata (studio ALFA-0701). I pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA, LMA3) e i pazienti con LMA derivante da sindrome mielodisplastica (SMD) o con LMA secondaria sono stati esclusi dallo studio.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS). Gli endpoint secondari includevano i tassi di CR e CRp, la sopravvivenza libera da recidive (RFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza dell’associazione di DA con o senza MYLOTARG.
In totale, in questo studio sono stati randomizzati 271 pazienti, di cui 135 al trattamento di induzione con 3+7 DA più dosi frazionate di 3 mg/m2 × 3 di MYLOTARG e 136 a 3+7 DA da solo (vedere paragrafo 4.2). È stato consentito un secondo ciclo di terapia di induzione con DA, ma senza
MYLOTARG, indipendentemente dal braccio di randomizzazione. I pazienti di entrambi i bracci che non avevano ricevuto il secondo ciclo di induzione e non avevano ottenuto una CR dopo l’induzione potevano ricevere un ciclo di salvataggio composto da idarubicina, AraC e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).
I pazienti con CR o CRp hanno ricevuto una terapia di consolidamento con 2 cicli di trattamento di DNR e AraC con o senza MYLOTARG in base alla loro randomizzazione iniziale. I pazienti che hanno raggiunto la remissione erano eleggibili anche per il trapianto allogenico. È stato raccomandato un intervallo di almeno 2 mesi tra l’ultima dose di MYLOTARG e il trapianto.
Complessivamente, l’età mediana dei pazienti era di 62 anni (intervallo da 50 a 70 anni) e la maggior parte dei pazienti (87,8%) aveva un performance status dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) compreso tra 0 e 1 al basale. Le caratteristiche al basale sono state bilanciate tra i bracci di trattamento, ad eccezione del genere poiché è stato arruolato un numero maggiore di pazienti di sesso maschile nel braccio MYLOTARG (54,8%) rispetto al braccio DA da solo (44,1%).
Complessivamente, il 59,0% e il 65,3% dei pazienti avevano una malattia a rischio favorevole/intermedio documentata, rispettivamente secondo le classificazioni del rischio del 2010 del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e di European LeukaemiaNet (ELN).
L’espressione del CD33 sui blasti di LMA mediante citometria a flusso con risultati armonizzati fra i laboratori locali è stata determinata in 194/271 (71,6%) pazienti complessivamente. Pochi pazienti (13,7%) avevano una bassa espressione di CD33 (meno del 30% dei blasti).
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario di dimostrare che MYLOTARG, aggiunto in dosi frazionate (3 mg/m2 × 3 dosi) alla chemioterapia di induzione standard per pazienti con LMA de novo precedentemente non trattata, ha determinato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante dell’EFS. L’EFS mediana è stata di 17,3 mesi (IC al 95%: 13,4; 30,0) nel braccio MYLOTARG rispetto a 9,5 mesi (IC al 95%: 8,1; 12,0) nel braccio DA da solo; hazard ratio (HR) 0,562 (IC al 95%: 0,415; 0,762); p a 2 code=0,0002 mediante test log-rank. I dati di efficacia dello studio ALFA-0701 sono riassunti nella Tabella 8 e la curva di Kaplan-Meier per l’EFS è mostrata in Figura 1.
Tabella 8. Risultati dell’efficacia nello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)
| MYLOTARG +daunorubicina + citarabina | daunorubicina + citarabina | |
| Sopravvivenza libera da eventi (secondo lo sperimentatore) | N=135 | N=136 |
| Numero di eventi, n (%) | 73 (54,1) | 102 (75,0) |
| EFS mediana in mesi [IC al 95%]a, | 17,3 [13,4; 30,0] | 9,5 [8,1; 12,0] |
| EFS Probabilità a 2 anni [IC al 95%]b | 42,1 [32,9; 51,0] | 18,2 [11,1; 26,7] |
| EFS Probabilità a 3 anni [IC al 95%]b | 39,8 [30,2; 49,3] | 13,6 [5,8; 24,8] |
| Hazard ratio [IC al 95%]c | 0,562 [0,415; 0,762] | |
| Valore pd | 0,0002 | |
| Sopravvivenza libera da recidive (secondo lo sperimentatore) | N=110 | N=100 |
| Numero di eventi, n (%) | 49 (44,5) | 66 (66,0) |
| RFS mediana in mesi [IC al 95%]a | 28,0 [16,3; NS] | 11,4 [10,0; 14,4] |
| Hazard ratio [IC al 95%] c | 0,526 [0,362; 0,764] | |
| Valore pd | 0,0006 | |
| Sopravvivenza globale | N=135 | N=136 |
| Numero di decessi, n (%) | 80 (59,3) | 88 (64,7) |
| OS mediana in mesi [IC al 95%]a | 27,5 [21,4; 45,6] | 21,8 [15,5; 27,4] |
| Hazard ratio [IC al 95%]c | 0,807 [0,596; 1,093] | |
| Valore pd | 0,1646 | |
| Tasso di risposta (secondo lo sperimentatore) | N=135 | N=136 |
| Risposta globale % [IC al 95%]e | 81,5 [73,89; 87,64] | 73,5 [65,28; 80,72] |
| CR | 70,4 | 69,9 |
| CRp | 11,1 | 3,7 |
| Differenza di rischio [IC al 95%]fValore pg | 7,95[-3,79; 19,85]0,1457 |
Basato sulla definizione primaria di EFS: date degli eventi (fallimento dell’induzione, recidiva o decesso) determinate dalla valutazione dello sperimentatore.
La popolazione mITT includeva tutti i pazienti che erano stati randomizzati, a meno che non avessero ritirato il consenso prima dell’inizio del trattamento e non fossero stati analizzati in base al braccio di randomizzazione iniziale.
Abbreviazioni: CR = remissione completa; CRp = remissione completa con recupero piastrinico incompleto; IC = intervallo di confidenza; EFS = sopravvivenza libera da eventi; mITT = intent-to-treat modificato; n = numero; N = numero; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza globale; RFS = sopravvivenza libera da recidive.
a. Mediana stimata dal metodo Kaplan-Meier; IC basato sul metodo Brookmeyer-Crowley con trasformazione log-log.
b. Stimato dalla curva di Kaplan-Meier. Probabilità (%) calcolata con il metodo del limite di prodotto; IC calcolato dalla trasformazione log-log della probabilità di sopravvivenza utilizzando un’approssimazione normale e la formula di Greenwood.
c. Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox vs. daunorubicina + citarabina.
d. Valore p a 2 code dal test log-rank.
e. Risposta definita come CR + CRp.
f. Differenza della risposta globale; IC basato sul metodo Santner e Snell.
g. Basato sul test esatto di Fisher.
Probabilità di sopravvivenzaFigura 1. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da eventi sulla base della valutazione dello sperimentatore nello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
#A rischio GO + D + C D + C Note: I cerchi indicano le osservazioni censorizzate D + C indica Daunorubicina + CitarabinaTempo di sopravvivenza (mesi)
GO + Daunorubicina + Citarabina Daunorubicina + Citarabina
Abbreviazioni: C = citarabina; D = daunorubicina; GO = gemtuzumab ozogamicin; mITT = intent-to-treat modificato.
Uso in LMA con rischio citogenetico avverso
Nelle analisi per sottogruppi dello studio ALFA-0701, l’aggiunta di MYLOTARG all’ associazione chemioterapica standard non ha migliorato l’EFS nel sottogruppo di pazienti con rischio citogenetico avverso (HR 1,11; IC al 95%: 0,63; 1,95). L’EFS e la OS analizzate in base alla classificazione del rischio citogenetico e alla classificazione del rischio citogenetico/molecolare sono presentate nelle Tabella 9 e Tabella 10 che seguono.
Tabella 9. Sopravvivenza libera da eventi valutata dallo sperimentatore in base alle classificazioni del rischio di LMA nello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)
| MYLOTARG +daunorubicina + citarabina | daunorubicina + citarabina | |
| Citogenetica (favorevole/intermedio), N | 94 | 95 |
| Numero di eventi, n (%) | 44 (46,8) | 68 (71,6) |
| EFS mediana in mesi [IC al 95%]a | 22,5 [15,5; NS] | 11,6 [8,3; 13,7] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 0,460 [0,313; | |
| 0,676] | ||
| Valore pc | < 0,0001 | |
| Citogenetica (sfavorevole), N | 27 | 30 |
| Numero di eventi, n (%) | 23 (85,2) | 26 (86,7) |
| EFS mediana in mesi [IC al 95%]a | 4,5 [1,1; 7,4] | 2,8 [1,6; 8,7] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 1,111 [0,633; | |
| 1,949] | ||
| Valore pc | 0,7151 | |
| ELN (favorevole/intermedio), N | 86 | 91 |
| Numero di eventi, n (%) | 40 (46,5) | 63 (69,2) |
| EFS mediana in mesi [IC al 95%]a | 22,5 [15,5; NS] | 12,2 [8,5; 14,3] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 0,485 [0,325; | |
| 0,724] | ||
| Valore pc | 0,0003 | |
| ELN (scarso/avverso), N | 37 | 36 |
| Numero di eventi, n (%) | 27 (73,0) | 32 (88,9) |
| EFS mediana in mesi [IC al 95%]a | 7,4 [3,7; 14,3] | 4,0 [1,7; 8,6] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 0,720 [0,430; | |
| 1,205] | ||
| Valore pc | 0,2091 |
Lo studio ALFA-0701 non era stato concepito per valutare prospetticamente il beneficio di MYLOTARG nei sottogruppi; le analisi vengono presentate solo per scopi descrittivi.
Basato sulla definizione primaria di EFS: date degli eventi (fallimento dell’induzione, recidiva o decesso) determinate dalla valutazione dello sperimentatore.
La popolazione mITT includeva tutti i pazienti che erano stati randomizzati, a meno che non avessero ritirato il consenso prima dell’inizio del trattamento e non fossero stati analizzati in base al braccio di randomizzazione iniziale. Abbreviazioni: LMA=leucemia mieloide acuta; IC=intervallo di confidenza; EFS=sopravvivenza libera da eventi; ELN=European LeukaemiaNet; mITT=intent-to-treat modificato; n=numero; N=numero; NS=non stimabile.
a. Mediana stimata dal metodo Kaplan-Meier; IC basato sul metodo Brookmeyer-Crowley con trasformazione log-log.
b. Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox vs. daunorubicina + citarabina.
c. Valore p a 2 code dal test log-rank.
Tabella 10. Sopravvivenza globale in base alle classificazioni del rischio di LMA nello studio ALFA-0701 (popolazione mITT)
| MYLOTARG +daunorubicina + citarabina | daunorubicina + citarabina | |
| Citogenetica (favorevole/intermedio), N | 94 | 95 |
| Numero di decessi, n (%) | 51 (54,3) | 57 (60,0) |
| OS mediana in mesi [IC al 95%]a | 38,6 [24.4; NE] | 26,0 [18,9; 39,7] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 0,747 [0,511; | |
| 1,091] | ||
| Valore pc | 0,1288 | |
| Citogenetica (sfavorevole), N | 27 | 30 |
| Numero di decessi, n (%) | 24 (88,9) | 24 (80,0) |
| OS mediana in mesi [IC al 95%]a | 12,0 [4,2; 14,2] | 13,5 [9,4; 27,3] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 1,553 [0,878; | |
| 2,748] | ||
| Valore pc | 0,1267 | |
| ELN (favorevole/intermedio), N | 86 | 91 |
| Numero di decessi, n (%) | 44 (51,2) | 53 (58,2) |
| OS mediana in mesi [IC al 95%]a | 45,6 [25,5; NE] | 26,9 [19,3; 46,5] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 0,730 [0,489; | |
| 1.089] | ||
| Valore pc | 0,1216 | |
| ELN (scarso/avverso), N | 37 | 36 |
| Numero di decessi, n (%) | 31 (83,8) | 29 (80,6) |
| OS mediana in mesi [IC al 95%]a | 13,2 [7,0; 18,5] | 13,5 [10,8, 19,8] |
| Hazard ratio [IC al 95%]b | 1,124 [0,677; | |
| 1,867] | ||
| Valore pc | 0,6487 |
Lo studio ALFA-0701 non era stato concepito per valutare prospetticamente il beneficio di MYLOTARG nei sottogruppi; le analisi vengono presentate solo per scopi descrittivi.
La popolazione mITT includeva tutti i pazienti che erano stati randomizzati, a meno che non avessero ritirato il consenso prima dell’inizio del trattamento e non fossero stati analizzati in base al braccio di randomizzazione iniziale. Abbreviazioni: LMA=leucemia mieloide acuta; IC=intervallo di confidenza; ELN=European LeukaemiaNet; mITT=intent-to-treat modificato; n=numero; N=numero; NS=non stimabile; OS=Sopravvivenza Globale.
d. Mediana stimata dal metodo Kaplan-Meier; IC basato sul metodo Brookmeyer-Crowley con trasformazione log-log.
e. Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox vs. daunorubicina + citarabina.
f. Valore p a 2 code dal test log-rank.
Popolazione pediatrica
LMA precedentemente non trattata
COG AAML0531
In uno studio randomizzato (COG AAML0531) che ha valutato la chemioterapia standard da sola o in associazione con MYLOTARG in 1.063 bambini di nuova diagnosi con LMA (93,7% dei pazienti di età < 18 anni) e giovani adulti (6,3% dei pazienti), l’età media era di 8,9 anni (intervallo: 0-29 anni); i pazienti con LMA de novo sono stati assegnati in modo casuale a una chemioterapia standard di 5 cicli da sola o alla stessa chemioterapia con l’aggiunta di 2 dosi di MYLOTARG (3 mg/m2/dose) somministrate una volta nel ciclo 1 di induzione e una volta nel ciclo 2 di intensificazione. Lo studio ha mostrato che l’aggiunta di MYLOTARG alla chemioterapia intensiva ha migliorato l’EFS (3 anni: 50,6% verso 44,0%; HR 0,838; IC al 95%: 0,706; 0,995; p = 0,0431) nella LMA de novo per un ridotto rischio di recidiva, con un trend di una OS più lunga nel braccio MYLOTARG che non era statisticamente significativa (3 anni: 72,4% verso 67,6%; HR 0,904; IC al 95%: 0,721; 1,133; p = 0,3799). Tuttavia, è stato anche riscontrato un aumento della tossicità (morte tossica post-remissione) in pazienti con LMA a basso rischio, che è stato attribuito alla neutropenia prolungata verificatasi
dopo aver ricevuto gemtuzumab ozogamicin durante il ciclo 2 di intensificazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Complessivamente, 29 (5,5%) pazienti del braccio MYLOTARG e 15 (2,8%) pazienti del braccio di confronto sono deceduti durante la remissione. Pertanto, la dose ottimale di gemtuzumab ozogamicin per i pazienti pediatrici non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).
MyeChild 01
La parte principale di determinazione della dose dello studio pediatrico MyeChild 01 ha analizzato il numero di dosi di MYLOTARG 3 mg/m2 (fino a un massimo di 3 dosi; ciascuna dose era limitata a un flaconcino da 5 mg/dose) che può essere combinato in modo sicuro con citarabina più mitoxantrone o daunorubicina liposomiale nella terapia di induzione. I principali criteri di inclusione includevano pazienti di età ≥ 12 mesi e < 18 anni all’ingresso nello studio e con diagnosi di LMA/MDS ad alto rischio (> 10% di blasti nel midollo osseo)/sarcoma mieloide isolato senza terapia precedente. Erano presenti 3 coorti che si differenziavano per il numero di infusioni di MYLOTARG durante la fase di induzione: Coorte 1 (n=15): i pazienti ricevevano una dose singola di MYLOTARG (3 mg/m2) il giorno 4 del Ciclo 1 della chemioterapia di induzione. Coorte 2 (n=20): i pazienti ricevevano una dose singola di MYLOTARG (3 mg/m2) nei giorni 4 e 7 del Ciclo 1 della chemioterapia di induzione.
Coorte 3 (n=19): i pazienti ricevevano una dose singola di MYLOTARG (3 mg/m2) nei giorni 4, 7 e 10 del Ciclo 1 della chemioterapia di induzione. Tra i 55 pazienti arruolati, 30 (54,5%) pazienti avevano un’età compresa tra 2 e < 12 anni, 32 (58,2%) pazienti erano di sesso maschile e l’età mediana di tutti i pazienti era di 7,0 (intervallo: 1; 17) anni. Sebbene l’efficacia fosse un endpoint secondario, la migliore risposta complessiva (CR+CRi) tra i pazienti trattati (n=54) è stata ottenuta in 49 (90,7%; IC al 95%: 79,7%; 96,9%) pazienti (coorte 1, 80,0%; coorte 2, 95,0%; coorte 3, 94,7%). La negatività della MRD è stata segnalata in 35 (71,4%) pazienti dopo il Ciclo 2 di trattamento (coorte 1, 58,3%; coorte 2, 78,9%; coorte 3, 72,2%). Lo studio MyeChild 01 è tutt’ora in corso. La dose ottimale di gemtuzumab ozogamicin per i pazienti pediatrici non è stata ancora stabilita (vedere paragrafo 4.2).
LMA recidivante o refrattaria
È stata condotta una revisione sistematica della letteratura sugli studi per valutare MYLOTARG in pazienti pediatrici con LMA recidivante o refrattaria, nella quale sono stati analizzati 454 pazienti trattati con MYLOTARG in monoterapia (dosaggio singolo o frazionato) o in terapia combinata, riportati in 16 articoli pubblicati e nello studio statunitense sui programmi di accesso espanso (vedere paragrafo 4.8). La dimensione mediana degli studi era di 15 pazienti, con un intervallo di 5-105 pazienti. L’età minima e massima complessiva variava da 0 anni a 22,3 anni, con un’età mediana complessiva di 8,7 anni al momento del trattamento.
Il setting della maggior parte degli studi era quello dell’uso compassionevole (70,6%). MYLOTARG è stato somministrato in monoterapia nel 47,1%, in associazione nel 23,5% e in entrambi i modi nel 29,4% degli studi. Il dosaggio totale di MYLOTARG variava da 1,8 mg/m2 a 9 mg/m2. Quando MYLOTARG è stato somministrato in associazione, in 8 studi su 9 è stato usato un regime a base di citarabina. Nel 23,5% degli studi, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto dosi di MYLOTARG frazionate (3 mg/m2 il giorno 1, 4, 7), mentre nel 35,3% degli studi sono state somministrate dosi superiori a 3 mg/m2. Nella maggior parte degli studi (82,4%), MYLOTARG è stato somministrato come trattamento di induzione.
In monoterapia, MYLOTARG ha presentato un tasso di risposta (CR/CRp/CRi, media ponderata tra gli studi) del 33,3% con il dosaggio frazionato (1 studio) e del 24,3% con il dosaggio non-frazionato (9 studi). In terapia combinata, il tasso di risposta è stato del 49,0% con MYLOTARG non-frazionato (3 studi) e del 38,8% con MYLOTARG frazionato (2 studi).
Dalla letteratura sono state ottenute informazioni sulla sicurezza relative a mielosoppressione, infezioni, VOD complessiva e VOD post-HSCT e decesso, eventi avversi noti per MYLOTARG (vedere paragrafo 4.8 e Tabella 7).
I limiti di questa analisi includono la dimensione ridotta del campione di alcuni studi, l’eterogeneità degli studi e l’assenza di dati di controllo in questo setting.
Elettrofisiologia cardiaca
L’effetto di MYLOTARG sull’intervallo QT corretto è stato valutato nello studio in monoterapia B1761031, in 50 pazienti adulti con LMA CD33-positiva recidivante o refrattaria. Alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche, la più grande variazione media dell’intervallo QTcF rispetto al basale è stata di 5,10 msec (IC al 90%: 2,15; 8,06 msec). Non ci sono stati pazienti con un aumento massimo del QTcF rispetto al basale > 60 msec e nessun paziente ha avuto un QTcF > 480 msec. Nello stesso paziente si è verificato un (1) evento di fibrillazione atriale (Grado 3) e uno di tachicardia sopraventricolare (Grado 3). Non sono stati segnalati eventi avversi relativi alla conduzione cardiaca di Grado 4 o Grado 5.
Sulla base dell’analisi concentrazione-intervallo QTc, la variazione mediana attesa del QTcF rispetto al basale per l’anticorpo hP67.6 totale era di 0,842 msec (IC al 95%: -1,93; 3,51 msec) a una Cmax plasmatica media osservata. Per la calicheamicina non coniugata, la variazione mediana attesa del QTcF rispetto al basale era di 0,602 msec (IC al 95%: -2,17; 2,72 msec) a una Cmax plasmatica approssimativa osservata dopo la somministrazione al regime di dosaggio raccomandato di MYLOTARG.
Gemtuzumab ozogamicin è un anticorpo coniugato a farmaco (ADC) composto da un anticorpo monoclonale anti-CD33 (hP67.6) legato in modo covalente all’agente citotossico N-acetil-gamma- calicheamicina. La farmacocinetica di gemtuzumab ozogamicin è descritta misurando le caratteristiche farmacocinetiche dell’anticorpo (hP67.6), nonché i derivati coniugati e non coniugati della calicheamicina.
I dati farmacocinetici clinici sono stati raccolti dopo un regime di dosaggio in monoterapia (da
3 mg/m2 fino a un flaconcino da 5 mg nei Giorni 1, 4, 7) di MYLOTARG in pazienti adulti con LMA recidivante/refrattaria. Le esposizioni misurate dalla media geometrica di AUC336 e Cmax a seguito di dosi multiple di calicheamicina coniugata e anticorpo hP67.6 totale sono risultate rispettivamente pari a 461 500 pg∙h/mL e 11 740 pg/mL; 26 820 ng∙h/mL e 585,6 ng/mL. I dati farmacocinetici sulla calicheamicina non coniugata non sono presentati a causa di problemi di instabilità nel plasma.
Distribuzione
In vitro, il legame di N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide alle proteine plasmatiche umane è di circa il 97%. In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide è un substrato della
P-glicoproteina (P-gp). Nei pazienti, il volume totale di distribuzione dell’anticorpo hP67.6 (somma di V1 [13,0 L] e V2 [6,91 L]) è risultato essere di circa 20 L.
Biotrasformazione
Si prevede che la via metabolica primaria di gemtuzumab ozogamicin sia il rilascio idrolitico di N- acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide. Studi in vitro hanno dimostrato che N-acetil-gamma- calicheamicina dimetilidrazide viene ampiamente metabolizzata, principalmente mediante riduzione non enzimatica della porzione disolfuro. Si prevede che l’attività (citotossicità) dei metaboliti risultanti sia significativamente attenuata.
Interazioni con altri medicinali
Effetto di altri medicinali su gemtuzumab ozogamicin
In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide viene metabolizzato principalmente attraverso riduzione non enzimatica. Pertanto, è improbabile che la somministrazione concomitante di gemtuzumab ozogamicin con inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) o enzimi che
metabolizzano il farmaco uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) modifichi l’esposizione a N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide.
Sulla base delle analisi di farmacocinetica di popolazione, non si prevede che la associazione di gemtuzumab ozogamicin con idrossiurea, DNR e AraC determini cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di hP67.6 o della calicheamicina non coniugata.
Effetto di gemtuzumab ozogamicin su altri medicinali Effetto sui substrati del CYP
In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide e gemtuzumab ozogamicin avevano un basso potenziale di inibire le attività di CYP1A2, CYP2A6 (testato solo usando gemtuzumab ozogamicin), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 a concentrazioni clinicamente rilevanti. In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide e gemtuzumab ozogamicin avevano un basso potenziale di indurre le attività di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Effetto sui substrati dell’UGT
In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide aveva un basso potenziale di inibire le attività di UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Effetto sui substrati del trasportatore di farmaco
In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide aveva un basso potenziale di inibire le attività di P-gp, proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP), pompa di esportazione di sali biliari (BSEP), proteina associata alla multiresistenza (MRP)2, la multidrug and toxin extrusion protein (MATE)1 e MATE2K, trasportatore di anioni organici (OAT)1 e OAT3, trasportatore di cationi organici (OCT)1 e OCT2 e polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Effetto sugli agenti chemioterapici co-somministrati
Sulla base delle analisi di farmacocinetica di popolazione, non si prevede che la associazione di gemtuzumab ozogamicin con DNR e AraC determini cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica di questi agenti.
Eliminazione
La farmacocinetica di gemtuzumab ozogamicin è stata ben caratterizzata da un modello a
2 compartimenti con componenti di clearance lineare e dipendente dal tempo. In 50 pazienti con LMA recidivante o refrattaria a seguito di un regime di dosaggio in monoterapia (da 3 mg/m2 fino a un flaconcino da 5 mg nei Giorni 1, 4, 7) di MYLOTARG, la clearance dell’anticorpo hP67.6 totale è stata di 0,288 L/h e l’emivita di eliminazione terminale (t½) è stata stimata in 96,6 ore.
Farmacocinetica in gruppi specifici di soggetti o pazienti
Età, etnia e sesso
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, età, etnia e sesso di appartenenza non hanno influenzato significativamente l’eliminazione di gemtuzumab ozogamicin.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su gemtuzumab ozogamicin in pazienti con compromissione epatica.
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance di gemtuzumab ozogamicin (anticorpo hP67.6 e calicheamicina non coniugata) non dovrebbe essere influenzata da uno stato di compromissione epatica lieve, definita dal National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG). L’analisi ha incluso 405 pazienti nelle seguenti categorie di compromissione NCI ODWG: lieve (B1, n=58 e B2, n=19), moderata (C, n=6) e funzionalità epatica normale (n=322) (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su gemtuzumab ozogamicin in pazienti con compromissione renale.
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione in 406 pazienti, la clearance di gemtuzumab ozogamicin in pazienti con compromissione renale lieve (CLcr 60-89 mL/min; n=149) o compromissione renale moderata (CLcr 30-59 mL/min; n=47) era simile a quella dei pazienti con funzione renale normale (CLcr ≥ 90 mL/min; n=209). La farmacocinetica di gemtuzumab ozogamicin non è stata studiata in pazienti con compromissione renale grave.
Popolazione pediatrica
I dati farmacocinetici clinici sono stati raccolti dopo un regime di dosaggio (da 3 mg/m2 fino a un flaconcino da 5 mg nei Giorni 4, 7 e 10) di MYLOTARG con terapia di induzione in pazienti pediatrici di età ≥ 12 mesi con LMA di nuova diagnosi. Le esposizioni misurate dalla media geometrica di AUCtau e Cmax dopo la terza dose per calicheamicina coniugata e anticorpo hP67.6 totale sono risultatate rispettivamente pari a 777 300 pg∙h/mL e 24 340 pg/mL; 46 500 pg∙h/mL e 1 336 ng/mL.
Informazioni farmaceutiche - MYLOTARG 5 MG
Destrano 40 Saccarosio Sodio cloruro
Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio fosfato dibasico anidro
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Flaconcino chiuso
5 anni
Soluzione ricostituita e diluita
Proteggere le soluzioni MYLOTARG ricostituite e diluite dalla luce. Le soluzioni devono essere utilizzate immediatamente. Non congelare la soluzione ricostituita o diluita.
Se il prodotto non può essere utilizzato immediatamente:
-
Dopo la ricostituzione, il flaconcino originale può essere conservato fino a 16 ore in frigorifero (2°C - 8°C) o fino a 3 ore a temperatura ambiente (inferiore a 30°C).
-
La soluzione diluita può essere conservata fino a 18 ore in frigorifero (2°C - 8°C) e per non più di 6 ore a temperatura ambiente (inferiore a 30°C). Il tempo consentito di conservazione a temperatura ambiente (inferiore a 30°C) include il tempo necessario per la preparazione della soluzione diluita, l’equilibratura, se necessario, e la somministrazione al paziente. Il tempo massimo dalla preparazione della soluzione diluita alla somministrazione non deve superare 24 ore.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.
Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcino di vetro di tipo 1 color ambra, con tappo in gomma butilica e chiusura a ghiera con cappuccio di protezione rimovibile, contenente 5 mg di gemtuzumab ozogamicin.
Ogni scatola contiene 1 flaconcino.
Usare una corretta tecnica asettica per le procedure di ricostituzione e diluizione. MYLOTARG è sensibile alla luce e deve essere protetto dalla luce ultravioletta durante la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione.
Ricostituzione
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Calcolare la dose (mg) di MYLOTARG richiesta.
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Prima della ricostituzione, lasciare che il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente (inferiore a 30°C) per circa 5 minuti. Ricostituire ogni flaconcino da 5 mg con 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili, per ottenere una soluzione monouso di 1 mg/mLdi gemtuzumab ozogamicin.
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Ruotare delicatamente il flaconcino per favorire la dissoluzione. Non agitare.
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Ispezionare la soluzione ricostituita per escludere la presenza di particolato e alterazioni del colore. La soluzione ricostituita può contenere piccole particelle da bianche a biancastre, da opache a traslucide e da amorfe a simil-fibrose.
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MYLOTARG non contiene conservanti batteriostatici.
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Se la soluzione ricostituita non può essere utilizzata immediatamente, può essere conservata nel flaconcino originale per un massimo di 16 ore in frigorifero (2°C - 8°C) o per un massimo di 3 ore a temperatura ambiente (inferiore a 30°C). Tenere al riparo dalla luce e non congelare.
Diluizione
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Calcolare il volume richiesto della soluzione ricostituita necessario per ottenere la dose appropriata in base alla superficie corporea del paziente. Aspirare tale quantitativo dal flaconcino utilizzando una siringa. I flaconcini di MYLOTARG contengono 5 mg di medicinale senza sovrappieno. Quando ricostituito a 1 mg/mL di concentrazione come indicato, il contenuto
estraibile del flaconcino è 4,5 mg (4,5 mL). Tenere al riparo dalla luce. Eliminare l’eventuale soluzione ricostituita non utilizzata rimasta nel flaconcino.
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Le dosi devono essere miscelate a una concentrazione compresa tra 0,075 mg/mLe 0,234 mg/mLsecondo le seguenti istruzioni:
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Le dosi inferiori a 3,9 mg devono essere preparate per la somministrazione mediante siringa. Aggiungere la soluzione ricostituita di MYLOTARG a una siringa con 9 mg/mL (0,9%) di soluzione di sodio cloruro per preparazioni iniettabili, per ottenere una concentrazione finale compresa tra 0,075 mg/mLe 0,234 mg/mL. Tenere al riparo dalla luce.
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Le dosi maggiori o uguali a 3,9 mg devono essere diluite in una siringa o in una sacca per somministrazione endovenosa in un volume appropriato di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione per preparazioni iniettabili per garantire una concentrazione finale compresa tra 0,075 mg/mLe 0,234 mg/mL. Tenere al riparo dalla luce.
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Capovolgere delicatamente il contenitore di infusione per miscelare la soluzione diluita. Non agitare.
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Dopo la diluizione con sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione per preparazioni iniettabili, la soluzione di MYLOTARG deve essere infusa immediatamente. Se non può essere utilizzata immediatamente, la soluzione diluita può essere conservata per un massimo di 18 ore in frigorifero (2°C - 8°C) e per non più di 6 ore a temperatura ambiente (inferiore a 30°C). Il tempo consentito di conservazione a temperatura ambiente (inferiore a 30°C) include il tempo necessario per la preparazione della soluzione diluita, l’equilibratura, se necessario, e la somministrazione al paziente. Il tempo massimo dalla preparazione della soluzione diluita alla somministrazione non deve superare 24 ore. Tenere al riparo dalla luce e non congelare.
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Si raccomanda che il contenitore per infusione sia realizzato in polivinilcloruro (PVC) con DEHP, etilene vinil acetato (EVA) o poliolefina (polipropilene e/o polietilene).
Somministrazione
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È necessario filtrare la soluzione diluita. Per l’infusione di MYLOTARG deve essere utilizzato un filtro in linea in polietersolfone (PES) da 0,2 micron con bassa capacità legante le proteine.
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Le dosi somministrate mediante siringa devono utilizzare linee di infusione a foro piccolo (microbore) con un filtro in linea in polietersolfone (PES) da 0,2 micron con bassa capacità legante le proteine.
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Durante l’infusione, la sacca o le siringhe per somministrazione endovenosa devono essere protette dalla luce utilizzando un adeguato coperchio protettivo (compresa la luce ultravioletta). La linea di infusione non ha bisogno di essere protetta dalla luce.
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Infondere la soluzione diluita per 2 ore. L’infusione deve essere completata prima del termine delle 6 ore, tempo massimo di conservazione consentito della soluzione diluita a temperatura ambiente (inferiore a 30°C).
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Sono raccomandate linee di infusione in PVC (contenenti o meno DEHP), poliuretano o polietilene.
MYLOTARG non deve essere miscelato né somministrato per infusione con altri medicinali. Vedere anche il paragrafo 6.3 per informazioni su diluizione, conservazione e infusione.
Smaltimento
Devono essere seguite le procedure di smaltimento dei rifiuti tossici prescritte per i medicinali antitumorali.