RYBREVANT 350 MG CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
Utilizza l'app Mediately
Ottieni informazioni sui farmaci più velocemente.
Oltre 36k valutazioni
RCP - RYBREVANT 350 MG
Rybrevant è indicato:
-
in associazione con lazertinib per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con delezioni nell’esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R nell’esone 21 dell’EGFR.
-
in associazione con carboplatino e pemetrexed per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC avanzato con delezioni nell’esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R nell’esone 21 dell’EGFR dopo fallimento di una precedente terapia comprendente un inibitore della
tirosin-chinasi (TKI) dell’EGFR.
-
in associazione con carboplatino e pemetrexed per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da NSCLC avanzato con mutazioni da inserzione nell’esone 20 attivanti dell’EGFR.
-
in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC avanzato con mutazioni da inserzione nell’esone 20 attivanti dell’EGFR, dopo il fallimento della chemioterapia a base di platino.
Il trattamento con Rybrevant deve essere iniziato e supervisionato da un medico con esperienza nell’uso di medicinali oncologici.
Rybrevant deve essere somministrato da un operatore sanitario con accesso a supporto medico appropriato per gestire eventuali reazioni correlate all’infusione (infusion-related reactions, IRR), qualora si dovessero verificare.
Prima di iniziare la terapia con Rybrevant, deve essere stabilito lo stato mutazionale dell’EGFR nei campioni di tessuto tumorale o di plasma utilizzando un metodo di analisi validato. Se non viene rilevata alcuna mutazione in un campione di plasma, il tessuto tumorale deve essere testato, se disponibile in quantità e qualità sufficienti, a causa del rischio di risultati falsi negativi utilizzando un test sul plasma. I test possono essere eseguiti in qualsiasi momento, dalla diagnosi iniziale fino all’avvio della terapia; una volta stabilito lo stato mutazionale dell’EGFR, non è necessario ripetere il test (vedere paragrafo 5.1).
Posologia
Devono essere somministrate premedicazioni per ridurre il rischio di IRR con Rybrevant (vedere di seguito “Modifiche della dose” e “Medicinali concomitanti raccomandati”).
Ogni 3 settimane
La dose raccomandata di Rybrevant, quando usato in associazione con carboplatino e pemetrexed, è indicata nella Tabella 1 (vedere di seguito “Velocità di infusione” e Tabella 5).
Tabella 1. Dose raccomandata di Rybrevant ogni 3 settimane
| Peso corporeo (al basalea) | Dose di Rybrevant | Schema | Numero diflaconcini |
| Inferiore a 80 kg | 1 400 mg | Settimanale (totale di 4 dosi) dalle Settimane 1 alla 4 | 4 |
| 1 750 mg | Ogni 3 settimane a partire dalla Settimana 7 in poi | 5 | |
| Superiore o uguale a 80 kg | 1 750 mg | Settimanale (totale di 4 dosi) dalle Settimane 1 alla 4 | 5 |
| 2 100 mg | Ogni 3 settimane a partire dalla Settimana 7 in poi | 6 |
-
Settimana 1- infusione frazionata il Giorno 1 e il Giorno 2
-
Settimane da 2 a 4 - infusione il Giorno 1
-
Settimana 1 - infusione frazionata il Giorno 1 e il Giorno 2
-
Settimane da 2 a 4 - infusione il Giorno 1
a Non sono necessari aggiustamenti della dose per successive variazioni del peso corporeo
Quando utilizzato in associazione con carboplatino e pemetrexed, Rybrevant deve essere somministrato dopo carboplatino e pemetrexed nel seguente ordine: pemetrexed, carboplatino e poi Rybrevant. Vedere il paragrafo 5.1 e le informazioni prescrittive del produttore per le istruzioni sul dosaggio di carboplatino e pemetrexed.
Ogni 2 settimane
La dose raccomandata di Rybrevant in monoterapia o in associazione con lazertinib è indicata nella Tabella 2 (vedere di seguito “Velocità di infusione” e Tabella 6).
Tabella 2. Dose raccomandata di Rybrevant ogni 2 settimane
| Pesocorporeo (al basalea) | Dose di Rybrevant | Schema | Numero di flaconcini diRybrevant 350 mg/7 mL |
| Inferiore a 80 kg | 1 050 mg | Settimanale (totale di 4 dosi) dalle Settimane 1 alla 4 | 3 |
-
Settimana 1 - infusione frazionata il Giorno 1 e il Giorno 2
-
Settimane da 2 a 4 - infusione il Giorno 1
| Ogni 2 settimane a partire dalla Settimana 5 in poi | |||
| Superiore o uguale a 80 kg | 1 400 mg | Settimanale (totale di 4 dosi) dalle Settimane 1 alla 4 | 4 |
| Ogni 2 settimane a partire dalla Settimana 5 in poi |
-
Settimana 1 - infusione frazionata il Giorno 1 e il Giorno 2
-
Settimane da 2 a 4 - infusione il Giorno 1
a Non sono necessari aggiustamenti della dose per successive variazioni del peso corporeo
Quando utilizzato in associazione con lazertinib, si raccomanda di somministrare Rybrevant in qualsiasi momento dopo lazertinib, se viene somministrato lo stesso giorno. Fare riferimento al paragrafo 4.2 del Riassunto delle caratteristiche del prodotto di lazertinib per le informazioni sul dosaggio.
Durata del trattamento
Si raccomanda di trattare i pazienti con Rybrevant fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
Dose mancata
Se una dose prevista viene saltata, deve essere somministrata il prima possibile e lo schema di somministrazione deve essere aggiustato di conseguenza, mantenendo l’intervallo del trattamento.
Modifiche della dose
La somministrazione deve essere interrotta in caso di reazioni avverse di Grado 3 o 4 fino alla risoluzione della reazione avversa al Grado ≤ 1 o al basale. Se l’interruzione è di 7 giorni o più breve, riprendere la somministrazione alla dose corrente. Se l’interruzione supera i 7 giorni, si raccomanda di riprendere il trattamento a una dose ridotta, come indicato nella Tabella 3. Vedere anche le modifiche specifiche della dose per reazioni avverse specifiche nella Tabella 3 di seguito riportata.
Se utilizzato in associazione con lazertinib, fare riferimento al paragrafo 4.2 del Riassunto delle caratteristiche del prodotto di lazertinib per le informazioni sulle modifiche della dose.
Tabella 3. Modifiche della dose raccomandata in caso di reazioni avverse
| Dose alla quale si èverificata la reazione avversa | Dose dopo la 1ºinterruzione per reazione avversa | Dose dopo la 2ºinterruzione per reazione avversa | Dose dopo la 3ºinterruzione per reazione avversa |
| 1 050 mg | 700 mg | 350 mg | Interrompere il trattamento con Rybrevant |
| 1 400 mg | 1 050 mg | 700 mg | |
| 1 750 mg | 1 400 mg | 1 050 mg | |
| 2 100 mg | 1 750 mg | 1 400 mg |
Reazioni correlate all’infusione
L’infusione dovrebbe essere interrotta ai primi segni di IRR. Devono essere somministrati medicinali di supporto aggiuntivi (ad es. glucocorticoidi, antistaminici, antipiretici e antiemetici aggiuntivi) come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).
-
Grado 1-3 (lieve-grave): dopo la risoluzione dei sintomi, riprendere l’infusione al 50% della velocità precedente. Se non insorgono ulteriori sintomi, la velocità può essere aumentata in base alla velocità di infusione raccomandata (vedere Tabelle 5 e 6). Alla dose successiva devono essere somministrati i medicinali concomitanti (compreso desametasone (20 mg) o equivalente) (vedere Tabella 4).
-
Reazioni ricorrenti di Grado 3 o Grado 4 (potenzialmente pericolose per la vita): interrompere definitivamente la somministrazione di Rybrevant.
Eventi tromboembolici venosi (TEV) con l’uso concomitante di lazertinib
Nei pazienti che ricevono Rybrevant in associazione con lazertinib somministrare all’inizio del trattamento una profilassi anticoagulante per prevenire gli eventi di TEV. Coerentemente con le linee
guida cliniche, i pazienti devono ricevere la somministrazione profilattica di un anticoagulante orale ad azione diretta (direct acting oral anticoagulant, DOAC) oppure di un’eparina a basso peso molecolare (low-molecular weight heparin, LMWH). L’uso di antagonisti della vitamina K non è raccomandato.
In caso di eventi di TEV associati a instabilità clinica (ad es. insufficienza respiratoria o disfunzione cardiaca), entrambi i medicinali devono essere sospesi fino a quando il paziente non sia clinicamente stabile. Successivamente, entrambi i medicinali possono essere ripresi alla stessa dose. In caso di recidiva nonostante un’adeguata terapia anticoagulante, Rybrevant deve essere interrotto. Il trattamento può continuare con lazertinib alla stessa dose.
Reazioni cutanee e ungueali
Si raccomanda una terapia profilattica con antibiotici per via orale e topica per ridurre il rischio e la severità delle reazioni cutanee e ungueali nei pazienti trattati con Rybrevant. Si raccomanda, inoltre, l’uso di una crema idratante non comedogena (preferibilmente a base di ceramidi o altre formulazioni che forniscono un’idratazione duratura della pelle e che non contengano agenti essiccanti) sul viso e su tutto il corpo (ad eccezione del cuoio capelluto) e la soluzione di clorexidina per lavarsi mani e piedi. I pazienti devono essere istruiti a limitare l’esposizione al sole durante e per 2 mesi dopo la terapia con Rybrevant. Per ulteriori informazioni sulla profilassi per le reazioni cutanee e ungueali, vedere il paragrafo 4.4.
Se il paziente sviluppa una reazione cutanea o ungueale di Grado 1-2, devono essere avviate cure di supporto come clinicamente indicato; in assenza di miglioramenti dopo 2 settimane, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose in caso di eruzione cutanea persistente di Grado 2 (vedere la Tabella 3). Se il paziente sviluppa una reazione cutanea o ungueale di Grado 3, devono essere avviate cure di supporto come clinicamente indicato, e deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con Rybrevant fino al miglioramento della reazione avversa. Dopo il miglioramento della reazione cutanea o ungueale a un Grado ≤2, il trattamento con Rybrevant deve essere ripreso a una dose ridotta. Se il paziente sviluppa reazioni cutanee di Grado 4, deve interrompere definitivamente il trattamento con Rybrevant (vedere paragrafo 4.4).
Malattia interstiziale polmonare
Rybrevant deve essere sospeso se si sospetta una malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD) o reazioni avverse simili all’ILD (polmonite). Se viene confermata la presenza di ILD o reazioni avverse simili all’ILD (ad es. polmonite), il paziente deve interrompere definitivamente il trattamento con Rybrevant (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali concomitanti raccomandati
Due giorni prima della prima infusione:
Durante i due giorni precedenti all'infusione iniziale di Rybrevant, i pazienti devono ricevere 8 mg di desametasone per via orale, due volte al giorno.
Giorno dell’infusione:
Il giorno dell'infusione iniziale (settimana 1, giorno 1), i pazienti devono ricevere 8 mg di desametasone per via orale, un'ora prima dell'infusione in aggiunta al desametasone per via endovenosa per ridurre ulteriormente il rischio di IRR.
Prima dell’infusione (Settimana 1, Giorni 1 e 2), devono essere somministrati antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi per ridurre il rischio di IRR (vedere Tabella 4). Per le dosi successive è necessario somministrare antistaminici e antipiretici. I glucocorticoidi devono essere ripresi dopo interruzioni prolungate. Devono essere somministrati antiemetici, in base alle necessità.
Tabella 4. Schema posologico delle premedicazioni
Medicinali pre- infusione Dose Via di somministrazione Intervallo di tempo raccomandato prima della somministrazione diRybrevant Antistaminici* Difenidramina (25-50 mg) o equivalente Endovenosa 15-30 minuti Orale 30-60 minuti Antipiretici* Paracetamolo/acetaminofene (650-1 000 mg) Endovenosa 15-30 minuti Orale 30-60 minuti Glucocorticoidi‡ Desametasone (8 mg) Orale 60 minuti Glucocorticoidi‡ Desametasone (20 mg) o equivalente Endovenosa 60-120 minuti Glucocorticoidi+ Desametasone (10 mg) oequivalente Endovenosa 45-60 minuti * Necessari per tutte le dosi.
‡ Necessari per la dose iniziale (Settimana 1, Giorno 1); o alla dose successiva in caso di IRR.
+ Necessari per la seconda dose (Settimana 1, Giorno 2); facoltativi per le dosi successive.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di amivantamab nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Anziani
Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.8, paragrafo 5.1 e paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi formali su amivantamab in pazienti con compromissione renale. Sulla base delle analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. È necessario prestare cautela nei pazienti con compromissione renale severa, in quanto amivantamab non è stato studiato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se il trattamento viene avviato, i pazienti devono essere monitorati per reazioni avverse, con modificazioni della dose in base alle raccomandazioni di cui sopra.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali su amivantamab in pazienti con compromissione epatica. In base alle analisi di farmacocinetica di popolazione, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. È necessario prestare cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa, in quanto amivantamab non è stato studiato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se il trattamento viene avviato, i pazienti devono essere monitorati per reazioni avverse, con modificazioni della dose in base alle raccomandazioni di cui sopra.
Modo di somministrazione
Rybrevant è per uso endovenoso. Viene somministrato come infusione endovenosa dopo diluizione con soluzione sterile di glucosio al 5% o soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). Rybrevant deve essere somministrato con filtrazione in linea.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Velocità di infusione
Dopo la diluizione, l’infusione deve essere somministrata per via endovenosa alle velocità di infusione indicate nelle Tabelle 5 e 6 di seguito. A causa della frequenza di IRR in occasione della prima dose, amivantamab deve essere infuso attraverso una vena periferica la Settimana 1 e la Settimana 2;
l’infusione attraverso una linea centrale può avvenire nelle settimane successive, quando il rischio di IRR è inferiore (vedere paragrafo 6.6). Si raccomanda di preparare la prima dose quanto più possibile in prossimità della somministrazione, per massimizzare la probabilità di riuscire a completare l’infusione in caso di una IRR.
Tabella 5. Velocità di infusione per Rybrevant ogni 3 settimane
Peso corporeo inferiore a 80 kg Settimana Dose (per saccada 250 mL) Velocità di infusione iniziale Velocità di infusionesuccessiva† Settimana 1 (infusione con dose frazionata) Settimana 1 Giorno 1 350 mg 50 mL/ora 75 mL/ora Settimana 1 Giorno 2 1 050 mg 33 mL/ora 50 mL/ora Settimana 2 1 400 mg 65 mL/ora Settimana 3 1 400 mg 85 mL/ora Settimana 4 1 400 mg 125 mL/ora Settimane successive* 1 750 mg 125 mL/ora Peso corporeo superiore o uguale a 80 kg Settimana Dose (per saccada 250 mL) Velocità di infusione iniziale Velocità di infusionesuccessiva† Settimana 1 (infusione con dose frazionata) Settimana 1 Giorno 1 350 mg 50 mL/ora 75 mL/ora Settimana 1 Giorno 2 1 400 mg 25 mL/ora 50 mL/ora Settimana 2 1 750 mg 65 mL/ora Settimana 3 1 750 mg 85 mL/ora Settimana 4 1 750 mg 125 mL/ora Settimane successive* 2 100 mg 125 mL/ora * A partire dalla Settimana 7, ai pazienti viene somministrata la dose ogni 3 settimane.
† In assenza di reazioni correlate all’infusione, dopo 2 ore bisogna aumentare la velocità di infusione iniziale alla velocità di infusione successiva.
Tabella 6. Velocità di infusione per Rybrevant ogni 2 settimane
Peso corporeo inferiore a 80 kg Settimana Dose(per sacca da 250 mL) Velocità diinfusione iniziale Velocità diinfusione successiva‡ Settimana 1 (infusione con dose frazionata) Settimana 1 Giorno 1 350 mg 50 mL/ora 75 mL/ora Settimana 1 Giorno 2 700 mg 50 mL/ora 75 mL/ora Settimana 2 1 050 mg 85 mL/ora Settimane successive* 1 050 mg 125 mL/ora Peso corporeo superiore o uguale a 80 kg Settimana Dose(per sacca da 250 mL) Velocità diinfusione iniziale Velocità diinfusione successiva‡ Settimana 1 (infusione con dose frazionata) Settimana 1 Giorno 1 350 mg 50 mL/ora 75 mL/ora Settimana 1 Giorno 2 1 050 mg 35 mL/ora 50 mL/ora Settimana 2 1 400 mg 65 mL/ora Settimana 3 1 400 mg 85 mL/ora Settimane successive* 1 400 mg 125 mL/ora * Dopo la settimana 5, ai pazienti viene somministrata la dose ogni 2 settimane.
‡ In assenza di IRR, dopo 2 ore bisogna aumentare la velocità di infusione iniziale alla velocità di infusione successiva.
Ipersensibilità al(i) principio(i) attivo(i) o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni correlate all’infusione
Reazioni correlate all’infusione sono state osservate comunemente nei pazienti trattati con amivantamab (vedere paragrafo 4.8).
Prima dell’infusione iniziale (Settimana 1), devono essere somministrati antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi per ridurre il rischio di IRR. Per le infusioni successive, devono essere somministrati antistaminici e antipiretici. L’infusione iniziale deve essere somministrata in dosi frazionate nei Giorni 1 e 2 della Settimana 1.
I pazienti devono essere trattati in un luogo in cui sia disponibile assistenza medica appropriata per trattare eventuali IRR. Le infusioni devono essere sospese ai primi segni di IRR di qualsiasi severità e devono essere somministrati medicinali post-infusione come clinicamente indicato. Dopo la risoluzione dei sintomi, l’infusione deve essere ripresa al 50% della velocità precedente. In caso di IRR di Grado 3 ricorrenti o di Grado 4, il trattamento con Rybrevant deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafo 4.2).
Malattia interstiziale polmonare
Sono state riportate malattia interstiziale polmonare (interstitial lung disease, ILD) o reazioni avverse simili all’ILD (ad es. polmonite) nei pazienti trattati con amivantamab, inclusi eventi fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per sintomi indicativi di ILD/polmonite (ad es. dispnea, tosse, febbre). Se dovessero insorgere sintomi, il trattamento con Rybrevant deve essere interrotto in attesa che tali sintomi siano indagati. Una sospetta ILD o reazioni avverse simili all’ILD devono essere valutate e deve essere avviato un trattamento adeguato secondo necessità. Il trattamento con Rybrevant deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con ILD confermata o reazioni avverse simili all’ILD (vedere paragrafo 4.2).
Eventi tromboembolici venosi (TEV) con l’uso concomitante di lazertinib
Eventi TEV, tra cui trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP), compresi eventi fatali, sono stati segnalati in pazienti trattati con Rybrevant in associazione con lazertinib (vedere paragrafo 4.8). Coerentemente con le linee guida cliniche, i pazienti devono ricevere la somministrazione profilattica di un anticoagulante orale ad azione diretta (DOAC) o di un’eparina a basso peso molecolare (LMWH). L’uso di antagonisti della vitamina K non è raccomandato.
I segni ed i sintomi di TEV devono essere monitorati. I pazienti con eventi di TEV devono essere trattati con anticoagulanti come clinicamente indicato. Per gli eventi di TEV associati a instabilità clinica, il trattamento deve essere sospeso fino a quando il paziente non sia clinicamente stabile. Successivamente, entrambi i medicinali possono essere ripresi alla stessa dose.
In caso di recidiva nonostante un’adeguata terapia anticoagulante, Rybrevant deve essere interrotto. Il trattamento può continuare con lazertinib alla stessa dose (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni cutanee e ungueali
Nei pazienti trattati con amivantamab sono stati osservati eruzioni cutanee (compresa dermatite acneiforme), prurito, cute secca e ulcera cutanea (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti a limitare l’esposizione al sole durante e per 2 mesi dopo la terapia con Rybrevant. È consigliabile l’uso di indumenti protettivi e di creme solari ad ampio spettro UVA/UVB. Si raccomanda un approccio profilattico per la prevenzione dell’eruzione cutanea. Questo include, all’avvio del trattamento, la terapia profilattica con un antibiotico orale (ad es. doxiciclina o minociclina, 100 mg due volte al giorno) cominciando il Giorno 1 per le prime 12 settimane di trattamento e, al completamento della terapia antibiotica orale, l’applicazione di una lozione antibiotica topica sul cuoio capelluto (ad es. clindamicina 1%) per i successivi 9 mesi di trattamento. Si raccomanda l’uso di una crema idratante non comedogena (preferibilmente a base di ceramidi o altre formulazioni che forniscono un’idratazione duratura della pelle e non contengano agenti essiccanti) sul viso e su tutto il corpo (a eccezione del cuoio capelluto) e la soluzione di clorexidina per lavarsi mani e piedi a partire dal Giorno 1 e continuando per l’intera durata del trattamento.
Si raccomanda che le prescrizioni per antibiotici topici e/o orali e corticosteroidi topici siano disponibili al momento della somministrazione iniziale per ridurre al minimo qualsiasi ritardo nella gestione reattiva, qualora si sviluppasse l’eruzione cutanea nonostante il trattamento profilattico. Se si sviluppano reazioni cutanee, devono essere somministrati la terapia di supporto, corticosteroidi per uso topico e antibiotici per uso topico e/o per via orale. In caso di eventi di Grado 3 o di
Grado 2 scarsamente tollerati, devono essere somministrati antibiotici sistemici e steroidi per via orale. I pazienti che presentano una grave eruzione cutanea di aspetto o distribuzione atipici o che non migliora entro 2 settimane devono consultare immediatamente un dermatologo. Il trattamento con Rybrevant deve essere ridotto nel dosaggio, sospeso o interrotto definitivamente in base alla severità (vedere paragrafo 4.2).
È stata segnalata la necrolisi epidermica tossica (toxic epydermal necrolysis, TEN). Il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto in caso la TEN sia confermata.
Patologie dell’occhio
Nei pazienti trattati con amivantamab sono state osservate patologie dell’occhio, tra cui cheratite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che presentano un peggioramento di sintomi oculari devono consultare tempestivamente un oculista e devono interrompere l’uso di lenti a contatto fino alla valutazione dei sintomi. Per le modifiche della dose dovute alle patologie dell’occhio di Grado 3 o 4, vedere paragrafo 4.2.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Questo medicinale può essere diluito in una soluzione per infusione a base di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono una dieta con sodio controllato (vedere paragrafo 6.6).
Contenuto di polisorbato
Questo medicinale contiene 0,6 mg di polisorbato 80 in ogni mL, che è equivalente a 4,2 mg per flaconcino da 7 mL. I polisorbati possono causare reazioni di ipersensibilità.
Non sono stati effettuati studi d’interazione. In quanto anticorpo monoclonale IgG1, è improbabile che l’escrezione renale e il metabolismo mediato dagli enzimi epatici di amivantamab intatto siano le
principali vie di eliminazione. Pertanto, non si prevede che variazioni negli enzimi che metabolizzano i farmaci influenzino l’eliminazione di amivantamab. A causa dell’elevata affinità con un epitopo unico su EGFR e MET, non si prevede che amivantamab alteri gli enzimi che metabolizzano i farmaci.
Vaccini
Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni in pazienti che assumono amivantamab. Evitare l’uso di vaccini vivi o vivi attenuati finché i pazienti assumono amivantamab.
Donne in età fertile/Contraccezione
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento con amivantamab.
Gravidanza
Non esistono dati sull’uomo che permettano di valutare il rischio dell’uso di amivantamab in gravidanza. Non sono stati condotti studi di riproduzione sugli animali per valutare il rischio associato al farmaco. La somministrazione di molecole che inibiscono l’EGFR e MET in animali in gravidanza ha determinato un aumento dell’incidenza di compromissione dello sviluppo embrio-fetale, letalità embrionale e aborti. Pertanto, in base al suo meccanismo d’azione e ai risultati in modelli animali, amivantamab potrebbe causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza.
Amivantamab non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che non si ritenga che il beneficio del trattamento della donna superi i potenziali rischi per il feto. Se una paziente rimanesse incinta mentre assume questo medicinale, deve essere informata del potenziale rischio per il feto (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Non è noto se amivantamab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno durante i primi giorni dopo la nascita, per poi ridursi a basse concentrazioni subito dopo. Un rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso durante questo breve periodo subito dopo la nascita, anche se è probabile che le IgG siano degradate nel tratto gastrointestinale del bambino allattato al seno e non assorbite. Deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con amivantamab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di amivantamab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.
Rybrevant può alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Vedere il paragrafo 4.8 (ad es. capogiro, stanchezza, compromissione della visione). Se i pazienti sviluppano sintomi correlati al trattamento, comprese reazioni avverse relative alla vista, che influenzano la capacità di concentrazione e di reazione, si raccomanda di non guidare veicoli o utilizzare macchinari fino alla risoluzione di tali effetti.
Riassunto del profilo di sicurezza
Nel set di dati di amivantamab in monoterapia (N=380), le reazioni avverse più frequenti di tutti i gradi sono state eruzioni cutanee (76%), reazioni correlate all’infusione (67%), tossicità ungueale (47%), ipoalbuminemia (31%), edema (26%), stanchezza (26%), stomatite (24%), nausea (23%) e stipsi (23%). Le reazioni avverse gravi hanno incluso ILD (1,3%), IRR (1,1%) ed eruzioni cutanee (1,1%). Il tre percento dei pazienti ha interrotto il trattamento con Rybrevant a causa di reazioni
avverse. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state IRR (1,1%), ILD (0,5%) e tossicità ungueale (0,5%).
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 7 riassume le reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti trattati con amivantamab in monoterapia.
I dati riflettono l’esposizione ad amivantamab di 380 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo il fallimento della chemioterapia a base di platino. I pazienti hanno ricevuto amivantamab 1 050 mg (pazienti di peso <80 kg) o 1 400 mg (pazienti di peso ≥80 kg). L’esposizione mediana ad amivantamab è stata di 4,1 mesi (intervallo: da 0,0 a 39,7 mesi).
Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate nell’ordine decrescente di gravità.
Tabella 7. Reazioni avverse nei pazienti trattati con amivantamab in monoterapia
| Classificazione per sistemi e organiReazione avversa | Categoria di frequenza | Di qualsiasi grado (%) | Grado 3-4 (%) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Ipoalbuminemia* (vedere paragrafo 5.1) | Molto comune | 31 | 2† |
| Appetito ridotto | 16 | 0,5† | |
| Ipocalcemia | 10 | 0,3† | |
| Ipokaliemia | Comune | 9 | 2 |
| Ipomagnesiemia | 8 | 0 | |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Capogiro* | Molto comune | 13 | 0,3† |
| Patologie dell’occhio | |||
| Compromissione della visione* | Comune | 3 | 0 |
| Crescita delle ciglia* | 1 | 0 | |
| Altre patologie dell’occhio* | 6 | 0 | |
| Cheratite | Non comune | 0,5 | 0 |
| Uveite | 0,3 | 0 | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Malattia interstiziale polmonare* | Comune | 3 | 0,5† |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Diarrea | Molto comune | 11 | 2† |
| Stomatite* | 24 | 0,5† | |
| Nausea | 23 | 0,5† | |
| Stipsi | 23 | 0 | |
| Vomito | 12 | 0,5† | |
| Dolore addominale* | Comune | 9 | 0,8† |
| Emorroidi | 3,7 | 0 | |
| Patologie epatobiliari | |||
| Alanina aminotransferasi aumentata | Molto comune | 15 | 2 |
| Aspartato aminotransferasi aumentata | 13 | 1 | |
| Fosfatasi alcalina ematica aumentata | 12 | 0,5† | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Eruzione cutanea* | Molto comune | 76 | 3† |
| Tossicità ungueale* | 47 | 2† | |
| Cute secca* | 19 | 0 | |
| Prurito | 18 | 0 | |
| Ulcera cutanea | Non comune | 0,8 | 0 |
| Necrolisi epidermica tossica | 0,3 | 0,3† | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Mialgia | Molto comune | 11 | 0,3† |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Edema* | Molto comune | 26 | 0,8† |
| Stanchezza* | 26 | 0,8† | |
| Piressia | 11 | 0 | |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | |||
| Reazione correlata all’infusione | Molto comune | 67 | 2 |
* Termini raggruppati
† Solo di Grado 3
Riassunto del profilo di sicurezza
Nel set di dati di amivantamab in associazione con carboplatino e pemetrexed (N=301), le reazioni avverse più frequenti di tutti i gradi sono state eruzioni cutanee (83%), neutropenia (57%), tossicità ungueale (53%), reazioni correlate all’infusione (51%), stanchezza (43%), stomatite (39%), nausea
(43%), trombocitopenia (40%), stipsi (40%), edema (40%), appetito ridotto (33%), ipoalbuminemia
(32%), alanina aminotransferasi aumentata (26%), aspartato aminotransferasi aumentata (23%), vomito (22%) e ipokaliemia (20%). Le reazioni avverse gravi hanno incluso eruzioni cutanee (2,7%), tromboembolia venosa (2,3%), trombocitopenia (2,3%) e ILD (2,0%). L’8% dei pazienti ha interrotto il trattamento con Rybrevant a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state IRR (2,7%), eruzione cutanea (2,3%), ILD (2,3%) e tossicità ungueale (1,0%).
La Tabella 8 riassume le reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti trattati con amivantamab in associazione con la chemioterapia.
I dati riflettono l’esposizione ad amivantamab in associazione con carboplatino e pemetrexed di 301 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o
metastatico. I pazienti hanno ricevuto amivantamab 1 400 mg (pazienti di peso <80 kg) o 1 750 mg (pazienti di peso ≥80 kg) a settimana per 4 settimane. A partire dalla Settimana 7 i pazienti hanno ricevuto amivantamab 1 750 mg (pazienti di peso <80 kg) o 2 100 mg (pazienti di peso ≥80 kg) ogni 3 settimane. L’esposizione mediana ad amivantamab in associazione con carboplatino e pemetrexed è stata di 7,7 mesi (intervallo: da 0,0 a 28,1 mesi).
Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate nell’ordine decrescente di gravità.
Tabella 8. Reazioni avverse nei pazienti trattati con amivantamab in associazione con carboplatino e pemetrexed
| Classificazione per sistemi e organiReazione avversa | Categoria di frequenza | Di qualsiasi grado(%) | Grado 3-4 (%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||
| Neutropenia | Molto comune | 57 | 39 |
| Trombocitopenia | 40 | 12 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Appetito ridotto | Molto comune | 33 | 1,3 |
| Ipoalbuminemia* | 32 | 3,7 | |
| Ipokaliemia | 20 | 6,6 | |
| Ipomagnesiemia | 13 | 1,3 | |
| Ipocalcemia | 12 | 1,0 | |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Capogiro* | Comune | 10 | 0,3 |
| Patologie vascolari | |||
| Tromboembolia venosa* | Molto comune | 14 | 3,0 |
| Patologie dell’occhio | |||
| Altre patologie dell’occhio* | Comune | 7,3 | 0 |
| Compromissione della visione* | 3,0 | 0 | |
| Crescita delle ciglia | Non comune | 0,3 | 0 |
| Cheratite | 0,3 | 0 | |
| Uveite | 0,3 | 0 | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Malattia interstiziale polmonare* | Comune | 2,3 | 1,7 |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Nausea | Molto comune | 43 | 1,0 |
| Stipsi | 40 | 0,3 | |
| Stomatite* | 39 | 3,0 | |
| Vomito | 22 | 2,0 | |
| Diarrea | 19 | 2,3 | |
| Dolore addominale* | Comune | 11 | 0,3 |
| Emorroidi | 9,3 | 0,7 | |
| Patologie epatobiliari | |||
| Alanina aminotransferasi aumentata | Molto comune | 26 | 4,3 |
| Aspartato aminotransferasi aumentata | 23 | 0,7 | |
| Fosfatasi alcalina ematica aumentata | Comune | 10 | 0,3 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Eruzione cutanea* | Molto comune | 83 | 14 |
| Tossicità ungueale* | 53 | 4,3 | |
| Cute secca* | 16 | 0 | |
| Prurito | 10 | 0 | |
| Ulcera cutanea | Comune | 3,7 | 0,7 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Mialgia | Comune | 5,0 | 0,7 |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Stanchezza* | Molto comune | 43 | 4,7 |
| Edema* | 40 | 1,3 | |
| Piressia | 14 | 0 | |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | |||
| Reazione correlata all’infusione | Molto comune | 51 | 3,0 |
* Termini raggruppati
Riassunto del profilo di sicurezza
Nel set di dati di amivantamab in associazione con lazertinib (N=421), le reazioni avverse più frequenti in tutti i gradi sono state eruzione cutanea (89%), tossicità ungueale (71%), reazioni correlate all’infusione (63%), ipoalbuminemia (48%), epatotossicità (47%), edema (47%), stomatite (43%),
tromboembolia venosa (37%), parestesia (lazertinib) (34%), stanchezza (32%), diarrea (29%), stipsi
(29%), cute secca (26%), prurito (24%), appetito ridotto (24%), ipocalcemia (21%), nausea (21%) e altre patologie dell’occhio (21%). Le reazioni avverse gravi più frequenti hanno incluso tromboembolia venosa (11%), infezione polmonare (4,0%), eruzione cutanea (3,1%), ILD/polmonite (2,9%), epatotossicità (2,4%), COVID-19 (2,4%) e IRR e versamento della pleura (2,1%). Il ventitré per cento dei pazienti ha interrotto il trattamento con Rybrevant a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione del trattamento con Rybrevant sono state eruzione cutanea (5,5%), reazioni correlate all’infusione (4,5%), tossicità ungueale (3,6%), ILD (2,9%) e TEV (2,9%).
La Tabella 9 riassume le reazioni avverse al farmaco che si sono verificate nei pazienti trattati con amivantamab in associazione con lazertinib.
I dati riflettono l’esposizione ad amivantamab in associazione con lazertinib di 421 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. I pazienti hanno ricevuto amivantamab 1 050 mg (per pazienti <80 kg) o 1 400 mg (per pazienti ≥80 kg) una volta alla settimana per 4 settimane, successivamente ogni 2 settimane. L’esposizione mediana al trattamento dello studio nel gruppo amivantamab in associazione con lazertinib è stata di 18,5 mesi (intervallo: da 0,2 a 31,4 mesi).
Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 9. Reazioni avverse di amivantamab in pazienti trattati con amivantamab in associazione con lazertinib
| Classificazione per sistemi e organiReazione avversa | Categoria di frequenza | Di qualsiasigrado (%) | Grado 3-4 (%) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Ipoalbuminemia* | Molto comune | 48 | 5 |
| Appetito ridotto | 24 | 1,0 | |
| Ipocalcemia | 21 | 2,1 | |
| Ipokaliemia | 14 | 3,1 | |
| Ipomagnesiemia | Comune | 5,0 | 0 |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Parestesia*‡ | Molto comune | 34 | 1,7 |
| Capogiro* | 13 | 0 | |
| Patologie vascolari | |||
| Tromboembolia venosa* | Molto comune | 37 | 11 |
| Patologie dell’occhio | |||
| Altre patologie dell’occhio* | Molto comune | 21 | 0,5 |
| Compromissione della visione* | Comune | 4,5 | 0 |
| Cheratite | 2,6 | 0,5 | |
| Crescita delle ciglia* | 1,9 | 0 | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Malattia interstiziale polmonare/polmonite* | Comune | 3,1 | 1,2 |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Stomatite* | Molto comune | 43 | 2,4 |
| Diarrea | 29 | 2,1 | |
| Stipsi | 29 | 0 | |
| Nausea | 21 | 1,2 | |
| Vomito | 12 | 0,5 | |
| Dolore addominale* | 11 | 0 | |
| Emorroidi | Comune | 10 | 0,2 |
| Patologie epatobiliari | |||
| Epatotossicità† | Molto comune | 47 | 9 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Eruzione cutanea* | Molto comune | 89 | 27 |
| Tossicità ungueale* | 71 | 11 | |
| Cute secca* | 26 | 1,0 | |
| Prurito | 24 | 0,5 | |
| Eritrodisestesia palmo-plantare | Comune | 6 | 0,2 |
| Ulcera cutanea | 5 | 0,7 | |
| Orticaria | 1,2 | 0 | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Spasmi muscolari | Molto comune | 17 | 0,5 |
| Mialgia | 13 | 0,7 | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Edema* | Molto comune | 47 | 2,9 |
| Stanchezza* | 32 | 3,8 | |
| Piressia | 12 | 0 | |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | |||
| Reazione correlata all’infusione | Molto comune | 63 | 6 |
* Termini raggruppati
‡ Valutata come ADR solo per lazertinib.
† Gli eventi più comuni hanno incluso ALT aumentata (36%), AST aumentata (29%) e fosfatasi alcalina ematica aumentata (12%).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni correlate all’infusione
Nei pazienti trattati con amivantamab in monoterapia, si sono verificate reazioni correlate all’infusione nel 67% dei pazienti. Il novantotto percento delle IRR è stata di Grado 1-2. Il novantanove percento delle IRR si è verificato in occasione della prima infusione, con un tempo mediano all’esordio
di 60 minuti e la maggior parte si è verificata entro 2 ore dall’inizio dell’infusione. I segni e sintomi più frequenti includono brividi, dispnea, nausea, vampate, fastidio al torace e vomito (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti trattati con amivantamab in associazione con carboplatino e pemetrexed, le reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 50% dei pazienti. Oltre il 94% delle IRR erano di grado 1-
2. La maggior parte delle IRR si è verificata alla prima infusione con un tempo mediano di insorgenza di 60 minuti (intervallo 0-7 ore) e la maggior parte si è verificata entro 2 ore dall’inizio dell’infusione. Occasionalmente può verificarsi una IRR alla ripresa del trattamento con amivantamab dopo interruzioni prolungate della dose superiori a 6 settimane.
Nei pazienti trattati con amivantamab in associazione con lazertinib, reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 63% dei pazienti. Il novantaquattro per cento delle IRR è stato di Grado 1-2. La maggior parte delle IRR si è verificata alla prima infusione con un tempo mediano all’esordio di 1 ora e la maggior parte si è verificata entro 2 ore dall’inizio dell’infusione. I segni e sintomi più frequenti includono brividi, dispnea, nausea, rossore, fastidio al torace e vomito (vedere paragrafo 4.4).
Occasionalmente può verificarsi una IRR alla ripresa del trattamento con amivantamab dopo interruzioni prolungate della dose superiori a 6 settimane.
In uno studio di fase 2, in aperto, multicentrico, in pazienti con NSCLC, ai pazienti sono stati somministrati 8 mg di desametasone per via orale, due volte al giorno in entrambi i due giorni prima della prima infusione di Rybrevant e 8 mg per via orale, 60 minuti prima dell'infusione il giorno della prima infusione (5 dosi totali) in aggiunta al desametasone per via endovenosa. Con l'aggiunta del desametasone per via orale, è stata riportata un’incidenza di IRR del 22,5% e nessuna IRR di grado ≥3 il giorno dell'infusione iniziale (vedere paragrafo 4.2).
Malattia interstiziale polmonare
Sono state riportate malattia interstiziale polmonare o reazioni avverse simili all’ILD con l’uso di amivantamab, come pure con altri inibitori dell’EGFR. È stata segnalata malattia interstiziale polmonare o polmonite nel 2,6% dei pazienti trattati con amivantamab in monoterapia, nel 2,3% dei pazienti trattati con amivantamab in associazione con carboplatino e pemetrexed e nel 3,1% dei pazienti trattati con amivantamab in associazione con lazertinib, incluso 1 (0,2%) caso fatale. I
pazienti con una storia clinica di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha reso necessario il trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva sono stati esclusi dallo studio clinico (vedere paragrafo 4.4).
Eventi tromboembolici venosi (TEV) con l’uso concomitante di lazertinib
Quando Rybrevant è utilizzato in associazione con lazertinib, sono stati segnalati eventi di TEV, tra cui trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (PE), nel 37% dei 421 pazienti trattati con Rybrevant in associazione con lazertinib. La maggior parte dei casi era di Grado 1 o 2, con eventi di Grado 3-4 osservati nell’11% dei pazienti trattati con Rybrevant in associazione con lazertinib e decessi osservati nello 0,5% dei pazienti trattati con Rybrevant in associazione con lazertinib. Per informazioni sulla profilassi anticoagulante e sulla gestione degli eventi di TEV, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.
Nei pazienti trattati con Rybrevant in associazione con lazertinib, il tempo mediano alla prima insorgenza di un evento di TEV è stato di 84 giorni. Gli eventi di TEV hanno portato all’interruzione del trattamento con Rybrevant nel 2,9% dei pazienti.
Reazioni cutanee e ungueali
Eruzione cutanea (compresa dermatite acneiforme), prurito e cute secca sono stati osservati
nel 76% dei pazienti trattati con amivantamab da solo. La maggior parte dei casi è stata di Grado 1 o 2, con eventi di eruzione cutanea di Grado 3 osservati nel 3% dei pazienti. Eruzioni cutanee che hanno portato ad interruzione del trattamento con amivantamab si sono verificate nello 0,3% dei pazienti. Le eruzioni cutanee si sono sviluppate di solito entro le prime 4 settimane di terapia, con un tempo mediano all’esordio di 14 giorni. Nei pazienti trattati con amivantamab è stata osservata tossicità ungueale. La maggior parte degli eventi è stata di Grado 1 o 2, con tossicità ungueale di
Grado 3 osservata nell’1,8% dei pazienti.
Eruzione cutanea (compresa dermatite acneiforme) è stata osservata nell’83% dei pazienti trattati con amivantamab in associazione con carboplatino e pemetrexed. Nella maggior parte dei casi è stata di Grado 1 o 2, con eventi di eruzione cutanea di Grado 3 osservati nel 14% dei pazienti. Eruzioni cutanee che hanno portato ad interruzione del trattamento con amivantamab si sono verificate nel 2,3% dei pazienti. Le eruzioni cutanee si sono sviluppate di solito entro le prime 4 settimane di terapia, con un tempo mediano all’esordio di 14 giorni. Nei pazienti trattati con amivantamab in associazione con carboplatino e pemetrexed è stata osservata tossicità ungueale. La maggior parte degli eventi è stata di Grado 1 o 2, con tossicità ungueale di Grado 3 osservata nel 4,3% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Eruzione cutanea (compresa dermatite acneiforme) è stata osservata nell’89% dei pazienti trattati con amivantamab in associazione con lazertinib. La maggior parte dei casi è stata di Grado 1 o 2, con eventi di eruzione cutanea di Grado 3 osservati nel 27% dei pazienti. L’eruzione cutanea che ha portato all’interruzione del trattamento con amivantamab si è verificata nel 5,5% dei pazienti.
L’eruzione cutanea di solito si è sviluppata entro le prime 4 settimane di terapia, con un tempo mediano all’insorgenza di 14 giorni. La tossicità ungueale si è verificata in pazienti trattati con amivantamab in associazione con lazertinib. La maggior parte degli eventi era di Grado 1 o 2, con tossicità ungueale di Grado 3 osservata nell’11% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4).
È stato condotto uno studio di Fase 2 in pazienti trattati con Rybrevant in combinazione con lazertinib per valutare l’uso della terapia profilattica con un antibiotico orale, un antibiotico topico sul cuoio capelluto, un idratante sul viso e su tutto il corpo (ad eccezione del cuoio capelluto) e un antisettico su mani e piedi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). È stata dimostrata una riduzione dell’incidenza di eventi avversi dermatologici di Grado ≥ 2 durante le prime 12 settimane di trattamento, rispetto alla gestione dermatologica standard utilizzata nella pratica clinica (38,6% rispetto a 76,5%, p<0,0001). Inoltre, si è osservata una riduzione degli eventi avversi di Grado ≥ 2 a carico del cuoio capelluto nelle prime
12 settimane di trattamento (8,6% rispetto a 29,4%) insieme a una minore incidenza di riduzioni della dose (7,1% rispetto a 19,1%), interruzioni (15,7% rispetto a 33,8%) ed interruzioni definitive del trattamento (1,4% rispetto a 4,4%) dovute a eventi avversi dermatologici.
Patologie dell’occhio
Sono state osservate patologie dell’occhio, tra cui cheratite (0,5%), nel 9% dei pazienti trattati con amivantamab da solo. Altre reazioni avverse riportate comprendevano crescita delle ciglia, compromissione della visione e altre patologie dell’occhio. Tutti gli eventi sono stati di Grado 1 e 2.
Sono state osservate patologie dell’occhio, tra cui cheratite (0,3%), nell’11% dei pazienti trattati con amivantamab in associazione con carboplatino e pemetrexed. Altre reazioni avverse riportate comprendevano crescita delle ciglia, compromissione della visione, uveite e altre patologie dell’occhio. Tutti gli eventi sono stati di Grado 1 e 2 (vedere paragrafo 4.4).
Sono state osservate patologie dell’occhio, tra cui cheratite (2,6%), nei pazienti trattati con amivantamab in associazione con lazertinib. Altre reazioni avverse riportate comprendevano crescita delle ciglia, compromissione della visione e altre patologie dell’occhio. La maggior parte degli eventi è stata di Grado 1-2 (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Anziani
Sono disponibili dati clinici limitati con amivantamab in pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedere paragrafo 5.1). Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti di età < 65 anni.
Immunogenicità
Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste la possibilità di immunogenicità. Negli studi clinici su pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico trattati con amivantamab, 4 dei 1 862 (0,2%) partecipanti trattati con Rybrevant e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA), sono risultati positivi per gli anticorpi anti-amivantamab emergenti dal trattamento. Non sono state riscontrate evidenze di alterazioni della farmacocinetica, dell’efficacia o del profilo di sicurezza dovute agli anticorpi anti-amivantamab.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Non è stata determinata alcuna dose massima tollerata in uno studio clinico nel quale i pazienti hanno ricevuto fino a 2 100 mg somministrati per via endovenosa. Non esiste un antidoto noto specifico per il sovradosaggio di amivantamab. In caso di sovradosaggio, il trattamento con Rybrevant deve essere interrotto, il paziente deve essere monitorato per eventuali segni o sintomi di eventi avversi e devono essere istituite immediatamente misure generali di supporto fino alla riduzione o alla risoluzione della tossicità clinica.
Proprietà farmacologiche - RYBREVANT 350 MG
Categoria farmacoterapeutica: anticorpi monoclonali e coniugato anticorpo-farmaco, codice ATC: L01FX18.
Meccanismo d’azione
Amivantamab è un anticorpo IgG1 bispecifico contro EGFR-MET, completamente umano, a basso fucosio, con attività di indirizzamento delle cellule immunitarie verso i tumori con mutazioni attivanti
di EGFR come delezioni nell’esone 19, sostituzione L858R nell’esone 21 e mutazioni da inserzione nell’esone 20. Amivantamab si lega ai domini extracellulari di EGFR e di MET.
Amivantamab interferisce con le funzioni di segnalazione di EGFR e di MET bloccando il legame del ligando e promuovendo la degradazione di EGFR e di MET, prevenendo così la crescita e la progressione del tumore. La presenza di EGFR e MET sulla superficie delle cellule tumorali consente inoltre di rendere tali cellule un bersaglio per la distruzione da parte delle cellule immunitarie effettrici come le cellule natural killer e i macrofagi, mediante meccanismi rispettivamente di citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) e trogocitosi.
Effetti farmacodinamici
Albumina
Amivantamab riduce la concentrazione sierica di albumina, un effetto farmacodinamico dell’inibizione di MET, normalmente durante le prime 8 settimane (vedere paragrafo 4.8); successivamente, la concentrazione di albumina si è stabilizzata durante il rimanente trattamento con amivantamab.
Efficacia e sicurezza clinica
NSCLC precedentemente non trattato con delezioni nell’esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R nell’esone 21 dell’EGFR (MARIPOSA)
NSC3003 (MARIPOSA) è uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, con controllo attivo, multicentrico che valuta l’efficacia e la sicurezza di Rybrevant in associazione con lazertinib rispetto a osimertinib in monoterapia come trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione di EGFR non idonei alla terapia curativa. I campioni dei pazienti dovevano presentare una delle due mutazioni comuni di EGFR (delezione nell’esone 19 o mutazione di sostituzione L858R nell’esone 21), come identificato mediante analisi locali. I campioni di tessuto tumorale (94%) e/o plasma (6%) di tutti i pazienti sono stati esaminati localmente per determinare lo stato della delezione nell’esone 19 e/o di mutazione di sostituzione L858R
nell’esone 21 dell’EGFR utilizzando la reazione a catena della polimerasi (PCR) nel 65% dei pazienti e il sequenziamento di nuova generazione (NGS) nel 35% dei pazienti.
Un totale di 1 074 pazienti è stato randomizzato (2:2:1) a ricevere Rybrevant in associazione con lazertinib, osimertinib in monoterapia o lazertinib in monoterapia fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Rybrevant è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 1 050 mg (per i pazienti < 80 kg) o 1 400 mg (per i pazienti ≥ 80 kg) una volta alla settimana per 4 settimane, successivamente ogni 2 settimane a partire dalla settimana 5. Lazertinib è stato somministrato a
240 mg per via orale una volta al giorno. Osimertinib è stato somministrato a una dose di 80 mg per via orale una volta al giorno. La randomizzazione è stata stratificata per tipo di mutazione di EGFR (delezione nell’esone 19 o L858R nell’esone 21), etnia (asiatica o non asiatica) e anamnesi di metastasi cerebrali (sì o no).
I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano bilanciati tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di 63 anni (intervallo: 25-88), con il 45% dei pazienti ≥ 65 anni; il 62% era di sesso femminile, il 59% era asiatico e il 38% era caucasico. Il performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al basale era 0 (34%) o 1 (66%); il 69% non aveva mai fumato; il 41% presentava precedenti metastasi cerebrali; e il 90% presentava un tumore allo stadio IV alla diagnosi iniziale. Per quanto riguarda lo stato mutazionale dell’EGFR, il 60% era costituito da delezioni nell’esone 19 e il 40% era costituito da mutazioni di sostituzione L858R nell’esone 21.
Rybrevant in associazione con lazertinib ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base alla valutazione BICR.
L’analisi finale della sopravvivenza globale (overall survival, OS) ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS per Rybrevant in associazione con lazertinib rispetto a osimertinib (vedere Tabella 10 e Figura 2).
Tabella 10. Risultati di efficacia dello studio MARIPOSA
| Rybrevant + lazertinib (N=429) | Osimertinib (N=429) | |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | ||
| Numero di eventi | 192 (45%) | 252 (59%) |
| Mediana, mesi (IC al 95%) | 23,7 (19,1, 27,7) | 16,6 (14,8, 18,5) |
| Rapporto di rischio (IC al 95%); p-value | 0,70 (0,58, 0,85); p=0,0002 | |
| Sopravvivenza globale (OS) | ||
| Numero di eventi | 173 (40%) | 217 (51%) |
| Mediana, mesi (IC al 95%) | NS (42,9, NS) | 36,7 (33,4, 41,0) |
| Rapporto di rischio (IC al 95%); p-value | 0,75 (0,61, 0,92); p=0,0048 | |
| Tasso di risposta obiettiva (ORR)a, b | ||
| ORR % (IC al 95%) | 80% (76%, 84%) | 77% (72%, 81%) |
| Durata della risposta (duration of response, DOR)a, b | ||
| Mediana (IC al 95%), mesi | 25,8 (20,3, 33,9) | 18,1 (14,8, 20,1) |
BICR = revisione centrale indipendente in cieco; IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile.
I risultati della PFS provengono dal cut-off dei dati dell’11 agosto 2023, con un follow-up mediano di 22,0 mesi. I risultati di DOR e ORR provengono dal cut-off dei dati del 13 maggio 2024, con un follow-up mediano di 31,3 mesi. I risultati di OS provengono dal cut-off dei dati del 04 dicembre 2024, con un follow-up mediano di 37,8 mesi.
-
BICR secondo i criteri RECIST v1.1.
-
In base ai soggetti rispondenti confermati.
Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della PFS in pazienti con NSCLC precedentemente non trattati in base alla valutazione BICR
Percentuale di sopravvissuti
Figura 2. Curva di Kaplan-Meier dell’OS in pazienti con NSCLC precedentemente non trattati
1,0
0,8
0,6
RYBREVANT + lazertinib
0,4
0,2
0,0
N. a rischio
RYBREVANT + lazertinib
Osimertinib
Mesi
Osimertinib
L’ORR e la DOR intracranici valutati dal BICR erano endpoint prespecificati nello studio MARIPOSA. Nel sottogruppo di pazienti con lesioni intracraniche al basale, l’associazione di Rybrevant e lazertinib ha dimostrato un ORR intracranico simile al controllo. Secondo il protocollo, tutti i pazienti nello studio MARIPOSA sono stati sottoposti a RM cerebrali seriali per valutare la risposta intracranica e la durata. I risultati sono riassunti nella Tabella 11.
Tabella 11. ORR e DOR intracranici in base alla valutazione BICR in soggetti con lesioni intracraniche al basale - MARIPOSA
| Rybrevant + lazertinib (N=180) | Osimertinib (N=186) | |
| Valutazione della risposta tumorale intracranica | ||
| ORR intracranico (CR+PR), % (IC al 95%) | 78%(71%, 84%) | 77%(71%, 83%) |
| Risposta completa | 64% | 59% |
| DOR intracranica | ||
| Numero di responder | 140 | 144 |
| Mediana, mesi (IC al 95%) | 35,0 (20,4, NS) | 25,1 (22,1, 31,2) |
IC = intervallo di confidenza NS = non stimabile
I risultati di ORR e DOR intracranici provengono dal cut-off dei dati del 04 dicembre 2024, con un follow-up mediano di 37,8 mesi.
NSCLC precedentemente trattato con delezioni nell’esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R nell’esone 21 dell’EGFR (MARIPOSA-2)
MARIPOSA-2 è uno studio di fase 3 randomizzato (2:2:1), in aperto, multicentrico, condotto in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con delezioni nell’esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R nell’esone 21 dell’EGFR (il test della mutazione poteva essere eseguito alla diagnosi di malattia localmente avanzata o metastatica o successivamente. Non è stato necessario ripetere il test al momento dell’entrata nello studio, quando in precedenza era stato stabilito lo stato mutazionale dell’EGFR) dopo fallimento di una precedente terapia comprendente un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) dell’EGFR di terza generazione. Nello studio sono stati randomizzati in totale 657 pazienti; di questi, 263 hanno ricevuto carboplatino e pemetrexed (CP); 131 hanno ricevuto Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed (Rybrevant-CP). Inoltre, 263 pazienti sono
stati randomizzati a ricevere Rybrevant in associazione con lazertinib, carboplatino e pemetrexed nell’ambito di un braccio separato dello studio. Rybrevant è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 1 400 mg (per pazienti < 80 kg) o 1 750 mg (per pazienti ≥ 80 kg) una volta alla settimana per 4 settimane, successivamente ogni 3 settimane con una dose di 1 750 mg (per pazienti < 80 kg) o 2 100 mg (per pazienti ≥ 80 kg) a partire dalla Settimana 7 fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Il carboplatino è stato somministrato per via endovenosa all’area sotto la curva concentrazione-tempo di 5 mg/mL al minuto (AUC 5) una volta ogni 3 settimane, per un massimo di 12 settimane. Pemetrexed è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 500 mg/m2 una volta ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
I pazienti sono stati stratificati in base alla linea di terapia con osimertinib (prima linea o seconda linea), a precedenti metastasi cerebrali (sì o no) e all’etnia asiatica (sì o no).
Nei 394 pazienti randomizzati al braccio Rybrevant-CP o al braccio CP, l’età mediana era di 62 anni (intervallo: da 31 a 85), con il 38% dei pazienti di età ≥ 65 anni; il 60% era di sesso femminile; il 48% era asiatico e il 46% caucasico. Al basale, il performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) era 0 (40%) o 1 (60%); il 66% non aveva mai fumato; il 45% aveva una storia di metastasi cerebrali e il 92% aveva un tumore allo stadio IV al momento della diagnosi iniziale.
Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) rispetto a carboplatino e pemetrexed, con un HR di 0,48 (IC al 95%: 0,36, 0,64; p<0,0001). Al momento della seconda analisi ad interim dell’OS, con un follow-up mediano di circa 18,6 mesi per Rybrevant-CP e circa 17,8 mesi per CP, l’HR per l’OS è stato di 0,73 (IC al 95%: 0,54, 0,99; p=0,0386). Questo non è stato statisticamente significativo (testato a un livello di significatività prespecificato di 0,0142).
I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 12.
Tabella 12. Risultati di efficacia dello studio MARIPOSA-2
| Rybrevant+ carboplatino+ pemetrexed(N=131) | carboplatino+ pemetrexed(N=263) | |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)a | ||
| Numero di eventi (%) | 74 (57) | 171 (65) |
| Mediana, mesi (IC al 95%) | 6,3 (5,6, 8,4) | 4,2 (4,0, 4,4) |
| HR (IC al 95%); p-value | 0,48 (0,36, 0,64); p<0,0001 | |
| Sopravvivenza globale (OS) | ||
| Numero di eventi (%) | 65 (50) | 143 (54) |
| Mediana, mesi (IC al 95%) | 17,7 (16,0, 22,4) | 15,3 (13,7, 16,8) |
| HR (IC al 95%); p-valueb | 0,73 (0,54, 0,99); p=0,0386 | |
| Tasso di risposta obiettivaa | ||
| ORR, % (IC al 95%) | 64% (55%, 72%) | 36% (30%, 42%) |
| Odds Ratio (IC al 95%); p-value | 3,10 (2,00, 4,80); p<0,0001 | |
| Durata della risposta (DOR)a | ||
| Mediana, mesi (IC 95%) | 6,90 (5,52, NS) | 5,55 (4,17, 9,56) |
| Pazienti con DOR ≥ 6 mesi | 31,9% | 20,0% |
IC=intervallo di confidenza NS=non stimabile
I risultati di PFS, DOR e tasso di risposta obiettiva (ORR) si riferiscono al cut-off dei dati del 10 luglio 2023, quando sono stati eseguiti i test dell’ipotesi e l’analisi finale per questi endpoint. I risultati di OS si riferiscono al cut-off dei dati del 26 aprile 2024, data della seconda analisi ad interim dell’OS.
-
Valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR).
-
Il p-value è confrontato con un test a due code a un livello di significatività di 0, 0142. Pertanto i risultati di OS non sono significativi a partire dalla seconda analisi ad interim.
Figura 3. Curva di Kaplan-Meier della PFS in pazienti con NSCLC precedentemente trattati in base alla valutazione BICR
Il beneficio di PFS di Rybrevant CP rispetto a CP è stato coerente in tutti i sottogruppi predefiniti analizzati, tra cui l’etnia, l’età, il sesso, l’anamnesi relativa al fumoe lo stato delle metastasi al SNC al momento dell’arruolamento nello studio.
Figura 4. Curva di Kaplan-Meier della OS in pazienti con NSCLC precedentemente trattati
Dati di efficacia relativi alle metastasi intracraniche
I pazienti con metastasi intracraniche asintomatiche o precedentemente trattate e stabili erano eleggibili alla randomizzazione nello studio MARIPOSA-2.
Il trattamento con Rybrevant-CP è stato associato a un aumento numerico dell’ORR intracranico (23,3% per Rybrevant-CP rispetto a 16,7% per CP, odds ratio di 1,52; IC al 95% [0,51, 4,50]) e della
durata della risposta (duration of response, DOR) intracranica (13,3 mesi; IC al 95% [1,4; NS] nel braccio Rybrevant-CP rispetto a 2,2 mesi; IC al 95% [1,4; NS] nel braccio CP). Il follow-up mediano per Rybrevant-CP è stato approssimativamente di 18,6 mesi.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) precedentemente non trattato con mutazioni da inserzione nell’esone 20 (PAPILLON)
PAPILLON è uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, multicentrico che confronta il trattamento con Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed con la sola chemioterapia (carboplatino e pemetrexed) in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico naïve al trattamento con mutazioni da inserzione nell’esone 20 attivanti dell’EGFR. I campioni di tessuto tumorale (92,2%) e/o di plasma (7,8%) di tutti i 308 pazienti sono stati analizzati localmente per determinare lo stato della mutazione da inserzione nell’esone 20 dell’EGFR utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS) nel 55,5% dei pazienti e/o la reazione a catena della polimerasi (PCR) nel 44,5% dei pazienti. Sono stati eseguiti anche test centralizzati utilizzando il test tissutale AmoyDx® LC10, il test Thermo Fisher Oncomine Dx Target e il test al plasma Guardant 360® CDx.
I pazienti con metastasi cerebrali allo screening erano eleggibili a partecipare una volta trattati in modo definitivo, clinicamente stabili, asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi per almeno 2 settimane prima della randomizzazione.
Rybrevant è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 1 400 mg (per pazienti < 80 kg) o 1 750 mg (per pazienti ≥ 80 kg) una volta alla settimana per 4 settimane, successivamente ogni 3
settimane con una dose di 1 750 mg (per pazienti < 80 kg) o 2 100 mg (per pazienti ≥ 80 kg) a partire dalla Settimana 7 fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Il carboplatino è stato somministrato per via endovenosa all'area sotto la curva concentrazione-tempo di 5 mg/mL al minuto (AUC 5) una volta ogni 3 settimane, per un massimo di 12 settimane. Pemetrexed è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 500 mg
/m2 una volta ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o fino a tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base al performance status ECOG (0 o 1), e a precedenti metastasi cerebrali (sì o no). Ai pazienti randomizzati al braccio carboplatino e pemetrexed che avevano confermato la progressione della malattia è stato permesso di passare al braccio di trattamento con Rybrevant in monoterapia. Un totale di 308 soggetti è stato randomizzato (1:1) a Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed (N=153) o a carboplatino e pemetrexed (N=155). L’età mediana era di 62 anni (intervallo: da 27 a 92), con il 39% dei soggetti di età ≥ 65 anni; il 58% era di sesso femminile; e il 61% era asiatico e il 36% caucasico. Il performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al basale era 0 (35%) o 1 (64%); il 58% non aveva mai fumato; il 23% aveva una storia di metastasi cerebrali e l'84% aveva un tumore allo stadio IV al momento della diagnosi iniziale.
L’endpoint primario per PAPILLON era la PFS valutata dal BICR. Il follow-up mediano è stato di 14,9 (intervallo: da 0,3 a 27,0) mesi.
I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 13.
Tabella 13. Risultati di efficacia dello studio PAPILLON
| Rybrevant + carboplatino + pemetrexed(N=153) | carboplatino + pemetrexed (N=155) | |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) a | ||
| Numero di eventi | 84 (55%) | 132 (85%) |
| Mediana, mesi (IC al 95%) | 11,4 (9,8, 13,7) | 6,7 (5,6, 7,3) |
| HR (IC al 95%); p-value | 0,395 (0,29, 0,52); p<0,0001 | |
| Tasso di risposta obiettivaa, b | ||
| ORR,% (IC al 95%) | 73% (65%, 80%) | 47% (39%, 56%) |
| Odds ratio (IC al 95%); p-value | 3,0 (1,8, 4,8); p<0,0001 | |
| Risposta completa | 3,9% | 0,7% |
| Risposta parziale | 69% | 47% |
| Sopravvivenza globale (OS)c | ||
| Numero di eventi | 40 | 52 |
| OS mediana, mesi (IC al 95%) | NS (28,3, NS) | 28,6 (24,4, NS) |
| HR (IC al 95%); p-value | 0,756 (0,50, 1,14); p=0,1825 | |
IC = intervallo di confidenza NS = non stimabile
-
Revisione centrale indipendente in cieco secondo i criteri RECIST v1.1
-
Basato sulla stima di Kaplan Meier.
-
Basata su risultati aggiornati di OS con un follow-up mediano di 20,9 mesi. L’analisi dell’OS non è stata aggiustata per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover (78 pazienti [50,3%] nel braccio carboplatino + pemetrexed che hanno ricevuto un successivo trattamento in monoterapia con Rybrevant).
Figura 5. Curva di Kaplan-Meier della PFS in pazienti con NSCLC precedentemente non trattati in base alla valutazione BICR
Il beneficio di PFS di Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed rispetto a carboplatino e pemetrexed è stato coerente in tutti i sottogruppi predefiniti di metastasi cerebrali al momento dell’arruolamento nello studio (sì o no), età (< 65 o ≥ 65), sesso (maschio o femmina), etnia (asiatica o non asiatica), peso (< 80 kg o ≥ 80 kg), performance status ECOG (0 o 1) e anamnesi relativa al fumo(sì o no).
Figura 6. Curva di Kaplan-Meier della OS in pazienti con NSCLC precedentemente non trattati
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) precedentemente trattato con mutazioni da inserzione nell’esone 20 (CHRYSALIS)
CHRYSALIS è uno studio multicentrico, in aperto, multi-coorte condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di Rybrevant in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico. L’efficacia è stata valutata in 114 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che presentavano mutazioni da inserzione nell’esone 20 dell’EGFR, che avevano presentato progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia a base di platino e che sono stati sottoposti a un follow-up mediano di 12,5 mesi. I campioni di tessuto tumorale (93%) e/o di plasma (10%) di tutti i pazienti sono stati analizzati localmente al fine di identificare la presenza di una mutazione da inserzione
nell’esone 20 dell’EGFR utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (next generation sequencing-NGS) nel 46% dei pazienti e/o la reazione a catena della polimerasi (polymerase chain reaction - PCR) nel 41% dei pazienti. Per il 4% dei pazienti i metodi usati per il test non sono stati specificati. I pazienti con metastasi cerebrali non trattate o con una storia di ILD che ha richiesto un trattamento prolungato con steroidi o altri agenti immunosoppresori durante i 2 anni precedenti non erano eleggibili per lo studio. Rybrevant è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 1 050 mg per i pazienti di peso <80 kg o di 1 400 mg per i pazienti di peso ≥80 kg, una volta alla settimana per 4 settimane, successivamente ogni 2 settimane a partire dalla Settimana 5 fino alla
perdita del beneficio clinico o a tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta complessiva (overall response rate, ORR) valutata dallo sperimentatore, definita come risposta completa (complete response, CR) o risposta parziale (partial response, PR) confermate in base ai criteri RECIST v1.1. Inoltre, l’endpoint primario è stato valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR). Gli endpoint secondari di efficacia includevano la durata della risposta (duration of response, DOR).
L’età mediana era di 62 anni (intervallo: 36-84 anni), con il 41% dei pazienti di età ≥65 anni;
il 61% era di sesso femminile; il 52% era asiatico e il 37% caucasico. Il numero mediano di terapie precedenti era 2 (intervallo: da 1 a 7 terapie). Al basale, il 29% dei pazienti aveva uno stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 e il 70% uno stato di validità ECOG pari a 1; il 57% non aveva mai fumato; il 100% aveva un tumore allo stadio IV e il 25% aveva ricevuto trattamento precedente per metastasi cerebrali. Le inserzioni nell’esone 20 osservate hanno
riguardato 8 diversi residui; quelli più comuni erano A767 (22%), S768 (16%), D770 (12%) e N771 (11%).
I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 14.
Tabella 14. Risultati di efficacia dello studio CHRYSALIS
| Valutazione dello sperimentatore(N=114) | |
| Tasso di risposta complessiva (ORR)a,b (IC al 95%) | 37% (28%, 46%) |
| Risposta completa | 0% |
| Risposta parziale | 37% |
| Durata della risposta (DOR) | |
| Medianac (IC al 95%), mesi | 12,5 (6,5, 16,1) |
| Pazienti con DOR ≥6 mesi | 64% |
IC= Intervallo di confidenza
-
Risposta confermata
-
I risultati di ORR e DOR secondo la valutazione dello sperimentatore sono stati coerenti con quelli riportati dalla valutazione del BICR; l’ORR secondo la valutazione del BICR è stata del 43% (34%, 53%), con un tasso di CR del 3% e un tasso di PR del 40%, la DOR mediana secondo la valutazione del BICR è stata di 10,8 mesi (IC al 95%: 6,9, 15,0) e i pazienti con DOR ≥ 6 mesi secondo la valutazione del BICR sono stati il 55%.
-
Basata sulla stima di Kaplan-Meier.
È stata osservata attività antitumorale nei sottotipi di mutazioni studiate. Anziani
Non sono state osservate differenze complessive nell’efficacia tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti di età < 65 anni.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rybrevant in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Sulla base dei dati di Rybrevant in monoterapia, l’area sotto la curva concentrazione-tempo
(AUC1 settimana) di amivantamab aumenta proporzionalmente in un intervallo di dose da 350 a 1 750 mg.
Sulla base delle simulazioni del modello farmacocinetico di popolazione, l’AUC1 settimana è risultata circa 2,8 volte più elevata dopo la quinta dose per il regime posologico ogni 2 settimane e 2,6 volte più elevata dopo la quarta dose per il regime posologico ogni 3 settimane. Le concentrazioni allo stato stazionario di amivantamab sono state raggiunte entro la Settimana 13 sia per il regime posologico ogni 3 settimane che per quello ogni 2 settimane e l’accumulo sistemico è stato di 1,9 volte.
Distribuzione
Sulla base delle stime dei parametri di farmacocinetica individuali di amivantamab nell’analisi farmacocinetica di popolazione, la media geometrica (CV%) del volume totale di distribuzione è 5,12 (27,8%) L, dopo la somministrazione della dose raccomandata di Rybrevant.
Eliminazione
Sulla base delle stime dei parametri di farmacocinetica individuali di amivantamab nell’analisi farmacocinetica di popolazione, la media geometrica (CV%) della clearance lineare (CL) e l’emivita terminale associata alla clearance lineare sono rispettivamente pari a 0,266 (30,4%) L/die e 13,7 (31,9%) giorni.
Popolazioni speciali
Anziani
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di amivantamab in base all’età (21-88 anni).
Compromissione renale
Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di amivantamab nei pazienti con compromissione renale lieve (60 ≤ clearance della creatinina [CrCl] < 90 mL/min), moderata (29 ≤ CrCl < 60 mL/min) o severa (15 ≤ CrCl < 29 mL/min). I dati nei pazienti con insufficienza renale severa sono limitati (n=1), ma non ci sono evidenze che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose in questi pazienti. L’effetto della malattia renale allo stadio terminale (CrCl < 15 mL/min) sulla farmacocinetica di amivantamab non è noto.
Compromissione epatica
È improbabile che cambiamenti nella funzionalità epatica abbiano alcun effetto sull’eliminazione di amivantamab, poiché le molecole basate sulle IgG1 come amivantamab non sono metabolizzate attraverso le vie epatiche.
Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di amivantamab in caso di compromissione epatica lieve [(bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN) o (ULN < bilirubina totale ≤ 1,5 volte ULN)] o moderata (1,5 volte ULN < bilirubina totale ≤ 3 volte ULN e qualsiasi AST). I dati nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati (n=1), ma non ci sono evidenze che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose in questi pazienti. L’effetto della compromissione epatica severa (bilirubina totale >3 volte ULN) sulla farmacocinetica di amivantamab non è noto.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di RYBREVANT non è stata esaminata nei pazienti pediatrici.
Informazioni farmaceutiche - RYBREVANT 350 MG
Acido etilendiamminotetracetico (EDTA), sale bisodico diidrato L-istidina
L-istidina cloridrato monoidrato L-metionina
Polisorbato 80 (E433) Saccarosio
Acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Flaconcino non aperto 3 anni
Dopo la diluizione
La stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo è stata dimostrata per 10 ore a una temperatura compresa tra 15 ºC e 25 °C a luce ambiente. Dal punto di vista microbiologico, eccetto qualora il metodo di diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui non sia utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore.
Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.
7 mL di concentrato in un flaconcino di vetro di Tipo 1 con un tappo in materiale elastomerico e sigillo di alluminio con un cappuccio flip-off contenenti 350 mg di amivantamab. Confezione da 1 flaconcino.
Preparare la soluzione per infusione endovenosa utilizzando una tecnica asettica, come di seguito descritto.
Preparazione
-
Determinare la dose appropriata e il numero di flaconcini di Rybrevant necessari in base al peso del paziente al basale (vedere paragrafo 4.2). Ogni flaconcino contiene 350 mg di amivantamab.
-
Per la posologia ogni 2 settimane, i pazienti < 80 kg ricevono 1 050 mg e per i pazienti ≥80 kg, 1 400 mg una volta alla settimana per un totale di 4 dosi, successivamente ogni 2 settimane a partire dalla Settimana 5.
-
Per la posologia ogni 3 settimane, i pazienti < 80 kg ricevono 1 400 mg una volta alla settimana per un totale di 4 dosi, successivamente 1 750 mg ogni 3 settimane a partire dalla Settimana 7, e
per i pazienti ≥ 80 kg, 1 750 mg una volta alla settimana per un totale di 4 dosi, successivamente 2 100 mg ogni 3 settimane a partire dalla Settimana 7.
-
Controllare che la soluzione di Rybrevant sia da incolore a giallo pallido. Non usare in presenza di alterazioni del colore o di particelle visibili.
-
Prelevare dalla sacca per infusione da 250 mL e quindi eliminare un volume di soluzione di glucosio al 5% o di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) pari al volume necessario di soluzione di Rybrevant da aggiungere (eliminare 7 mL di diluente dalla sacca per infusione per ogni flaconcino). Le sacche per infusione devono essere di polivinilcloruro (PVC), polipropilene (PP), polietilene (PE) o miscela di poliolefine (PP+PE).
-
Prelevare 7 mL di Rybrevant da ciascun flaconcino necessario, aggiungendoli quindi alla sacca per infusione. Ogni flaconcino contiene 0,5 mL in eccesso, per garantire che il volume estraibile sia sufficiente. Il volume finale nella sacca per infusione deve essere pari a 250 mL. Eliminare qualsiasi porzione inutilizzata rimanente nel flaconcino.
-
Capovolgere delicatamente la sacca per miscelare la soluzione. Non agitare.
-
Ispezionare visivamente la soluzione per escludere la presenza di particolato e alterazioni del colore prima della somministrazione. Non utilizzare la soluzione se sono presenti alterazioni della colorazione o particelle visibili.
Somministrazione
-
Somministrare la soluzione diluita mediante infusione endovenosa utilizzando un set per infusione dotato di un regolatore di flusso e di filtro in linea di polieteresulfone (PES) sterile, non pirogenico, a basso legame proteico (diametro dei pori 0,22 o 0,2 micrometri). I set di somministrazione devono essere di poliuretano (PU), polibutadiene (PBD), PVC, PP o PE.
-
Il set di somministrazione con filtro deve essere riempito con una soluzione di glucosio al 5% o con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% prima di iniziare ogni infusione di Rybrevant.
-
Non infondere Rybrevant nella stessa linea endovenosa in concomitanza con altri agenti.
-
La soluzione diluita deve essere somministrata entro 10 ore (inclusa la durata dell’infusione) a temperatura ambiente (da 15 °C a 25 °C) e a luce ambiente.
-
A causa della frequenza di IRR alla prima dose, amivantamab deve essere infuso attraverso una vena periferica alla Settimana 1 e alla Settimana 2; l’infusione attraverso una linea centrale può essere somministrata nelle settimane successive quando il rischio di IRR è inferiore. Vedere le velocità di infusione al paragrafo 4.2.
Smaltimento
Questo medicinale è esclusivamente monouso; l’eventuale medicinale inutilizzato che non venga somministrato entro 10 ore deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.