SOLIRIS 300 MG CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori del Complemento, codice ATC: L04AJ01

Soliris è un anticorpo monoclonale IgG2/4k ricombinante umanizzato, che si lega alla proteina umana C5 del complemento, inibendo così l’attivazione della porzione terminale della cascata del complemento. L’anticorpo di Soliris contiene regioni costanti umane e regioni murine determinanti la complementarità collocate nell’ambito delle regioni variabili umane delle catene leggere e pesanti.

Soliris è costituito da due catene pesanti di 448 amminoacidi e da due catene leggere di 214 amminoacidi, e ha un peso molecolare di 148 kDa circa.

Soliris è prodotto da un sistema di espressione di mieloma murino (linea cellulare NS0) ed è purificato per cromatografia d’affinità e cromatografia a scambio ionico. Il processo di fabbricazione del principio attivo comprende anche fasi specifiche di inattivazione e di rimozione dei virus.

Meccanismo d’azione

Eculizumab, il principio attivo di Soliris, è un inibitore della porzione terminale della cascata del complemento, che si lega specificatamente e con elevata affinità alla proteina C5. In questo modo inibisce il suo clivaggio in C5a e C5b e previene la formazione del complesso C5b-9 della porzione terminale della cascata del complemento. Eculizumab mantiene le componenti precoci dell’attivazione del complemento che sono essenziali per l’opsonizzazione dei microrganismi e la clearance degli immunocomplessi.

Nei pazienti affetti da EPN il trattamento con Soliris blocca l’attivazione incontrollata della porzione terminale della cascata del complemento e la conseguente emolisi intravascolare mediata dal complemento.

Nella maggior parte dei pazienti con EPN sono sufficienti concentrazioni sieriche di eculizumab di circa 35 microgrammi/mL per un’inibizione sostanzialmente completa dell’emolisi intravascolare mediata dalla porzione terminale della cascata del complemento.

Nei pazienti affetti da EPN, la somministrazione cronica di Soliris ha provocato una riduzione rapida e mantenuta nel tempo dell’attività emolitica mediata dal complemento.

Nei pazienti affetti da SEUa, il trattamento con Soliris blocca l’attivazione incontrollata della porzione terminale della cascata del complemento e la conseguente microangiopatia trombotica mediata dal complemento.

In tutti i pazienti trattati con Soliris secondo la posologia raccomandata è stata dimostrata una riduzione dell’attività della porzione terminale della cascata del complemento rapida e mantenuta nel tempo. In tutti i pazienti affetti da SEUa, sono sufficienti concentrazioni sieriche di eculizumab di circa 50-100 microgrammi/mL per una inibizione sostanzialmente completa dell’attività della porzione terminale della cascata del complemento.

Nella SEUa la somministrazione cronica di Soliris ha comportato una riduzione della microangiopatia trombotica mediata dal complemento rapida e mantenuta nel tempo.

Nei pazienti affetti da MGg refrattaria, l’attivazione incontrollata della porzione terminale della cascata del complemento causa lisi dipendente dal Complesso di Attacco alla Membrana (MAC) e infiammazione dipendente da C5a in corrispondenza della giunzione neuromuscolare (GNM), portando ad un difetto della trasmissione neuromuscolare. La somministrazione cronica di Soliris produce un’inibizione dell’attività della porzione terminale della cascata del complemento immediata, completa e mantenuta nel tempo (concentrazioni sieriche di eculizumab ≥ 116 microgrammi/mL).

Nei pazienti affetti da NMOSD, l’attivazione incontrollata della porzione terminale della cascata del complemento causata dagli autoanticorpi anti-AQP4 porta allo sviluppo di infiammazione dipendente dal MAC e da C5a, che provoca necrosi degli astrociti e aumento della permeabilità della barriera

ematoencefalica, nonché morte degli oligodendrociti e dei neuroni circostanti. La somministrazione cronica di Soliris produce un’inibizione immediata, completa e sostenuta nel tempo dell’attività della porzione terminale della cascata del complemento (concentrazioni sieriche di eculizumab

≥ 116 microgrammi/mL). Efficacia e sicurezza clinica

Emoglobinuria parossistica notturna

La sicurezza e l’efficacia di Soliris nel trattamento dei pazienti affetti da EPN con emolisi sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di 26 settimane

(C04-001). I pazienti con EPN sono stati trattati con Soliris anche in uno studio a singolo braccio di 52 settimane (C04-002) e in uno studio di estensione a lungo termine (E05-001). Prima di essere sottoposti alla terapia con Soliris i pazienti sono stati vaccinati contro l’infezione meningococcica. In tutti gli studi la dose di eculizumab era di 600 mg, somministrati ogni 7 ± 2 giorni per 4 settimane, seguita da 900 mg 7 ± 2 giorni dopo e quindi da una dose di 900 mg ogni 14 ± 2 giorni per tutta la durata dello studio. Soliris è stato somministrato con un’infusione endovenosa di 25-45 minuti

(35 minuti ± 10 minuti). È stato anche attivato il Registro osservazionale non-interventistico dei pazienti con EPN (M07-001) per caratterizzare la storia naturale dell’EPN nei pazienti non trattati e i risultati clinici durante il trattamento con Soliris.

Nello studio C04-001 (TRIUMPH) sono stati randomizzati a Soliris (n = 43) o placebo (n = 44) pazienti con EPN che avessero ricevuto almeno 4 trasfusioni nei 12 mesi precedenti, con la conferma per citometria a flusso di almeno il 10% di cellule EPN e con una conta piastrinica di

almeno 100.000/microlitro. Prima della randomizzazione tutti i pazienti sono stati sottoposti a un periodo di osservazione iniziale per confermare la necessità di trasfusione di eritrociti (RBC) e per determinare la concentrazione emoglobinica (“livello predefinito”) in base alla quale sarebbero stati definiti gli esiti di stabilizzazione dell’emoglobina e di trasfusione di ciascun paziente. Il livello predefinito dell’emoglobina era inferiore o pari a 9 g/dL nei pazienti con sintomi e inferiore o pari a 7 g/dL nei pazienti senza sintomi. Gli endpoint primari di efficacia erano la stabilizzazione dell’emoglobina (pazienti che mantenevano una concentrazione di emoglobina al di sopra del livello

predefinito e senza che si rendessero necessarie trasfusioni RBC per tutto il periodo di 26 settimane) e la necessità di una trasfusione di sangue. Tra gli endpoint secondari importanti vi erano stanchezza e qualità della vita correlata allo stato di salute. L’emolisi veniva monitorata perlopiù misurando i livelli sierici di LDH, mentre la proporzione di globuli rossi (RBC) della EPN veniva monitorata con citometria a flusso. Nei pazienti in terapia con anticoagulanti e corticosteroidi sistemici al basale il trattamento non è stato interrotto. Le principali caratteristiche al basale erano bilanciate (vedere Tabella 2).

Nello studio C04-002 (SHEPHERD) non controllato sono stati inseriti pazienti con EPN che avessero ricevuto almeno una trasfusione nei 24 mesi precedenti e con almeno 30 000 piastrine/microlitro; a questi pazienti Soliris è stato somministrato per un periodo di 52 settimane. I trattamenti concomitanti comprendevano agenti antitrombotici (63% dei pazienti) e corticosteroidi sistemici (40% dei pazienti). Le caratteristiche al basale sono riportate in Tabella 2.

Tabella 2: Caratteristiche demografiche dei pazienti degli studi C04-001 e C04-002

mielodisplastica (%) anticoagulanti (%) steroidi/immunosoppressori (%)

Nello studio TRIUMPH il trattamento con Soliris ha ridotto significativamente (p < 0,001) l’emolisi, inducendo miglioramenti dell’anemia, come indicato da un incremento della stabilizzazione dell’emoglobina e dalla ridotta necessità di trasfusioni RBC rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere Tabella 3). Questi effetti si sono osservati nei pazienti di ciascuna delle tre fasce di trasfusione RBC precedenti lo studio (4-14 unità; 15-25 unità; > 25 unità). Dopo 3 settimane di trattamento con Soliris, i pazienti hanno riferito un minore affaticamento e un miglioramento della qualità della vita determinato dallo stato di salute. Per le dimensioni del campione dello studio e per la sua durata, non è stato possibile valutare gli effetti di Soliris sugli eventi tromboembolici. Nello studio SHEPHERD, hanno completato lo studio 96 sui 97 pazienti reclutati (un paziente è deceduto in seguito a un evento trombotico). Per tutto il periodo di trattamento si è osservata una riduzione dell’emolisi intravascolare, misurata dai livelli sierici di LDH, con una conseguente rarefazione delle trasfusioni, una diminuzione della necessità di trasfusioni RBC e un calo della stanchezza. Vedere Tabella 3.

Tabella 3: Risultati di efficacia negli studi C04-001 e C04-002

* I risultati dello studio C04-002 si riferiscono a confronti pre-trattamento verso post-trattamento.

Dei 195 pazienti che hanno partecipato agli studi C04-001, C04-002 e ad altri studi iniziali, i soggetti trattati con Soliris sono stati reclutati in uno studio di estensione a lungo termine (E05-001). In tutti i pazienti si è osservata una riduzione dell’emolisi intravascolare nel corso di un periodo di esposizione complessivo a Soliris compreso tra 10 e 54 mesi. Gli eventi tromboembolici osservati durante la terapia con Soliris sono stati meno numerosi rispetto a un periodo di pari durata precedente il trattamento. Questo risultato tuttavia è stato raccolto nel corso di studi clinici non controllati.

Il Registro EPN (M07-001) è stato utilizzato per valutare l’efficacia di Soliris nei pazienti affetti da EPN che non presentavano una storia pregressa di trasfusioni RBC. Questi pazienti avevano un’alta attività della malattia, definita da elevata emolisi (LDH ≥ 1,5 x ULN) e la presenza di uno o più sintomi clinici correlati: stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, respiro corto (dispnea), anemia (emoglobina < 100 g/L), un evento avverso vascolare importante (inclusa la trombosi), disfagia o disfunzione erettile.

Nel Registro EPN è stato osservato che i pazienti trattati con Soliris presentavano una riduzione dell’emolisi e dei sintomi associati. Al sesto mese, i pazienti in trattamento con Soliris senza una storia di trasfusioni RBC mostravano livelli di LDH significativamente ridotti (p <0,001) (LDH mediana di 305 U/L; tabella 4). Inoltre, il 74% dei pazienti senza storia clinica di trasfusioni e in trattamento con Soliris ha mostrato miglioramenti significativi da un punto di vista clinico nel punteggio della scala FACIT-Fatigue (es. incremento di 4 o più punti) e l’84% nel punteggio della scala EORTC-Fatigue (es. diminuzione di 10 o più punti).

Tabella 4: Risultati di efficacia (livelli di LDH e FACIT-Fatigue) in pazienti con EPN senza storia precedente di trasfusione nello studio M07-001

M07-001

Parametro ^Soliris

No trasfusione

Livello di LDH al basale (mediana, U/L)

Livello di LDH a 6 mesi (mediana, U/L)

Punteggio FACIT-Fatigue al basale (mediana)

Punteggio FACIT-Fatigue all’ultima valutazione disponibile (mediana)

N = 43

1 447

N = 36

305

N = 25

32

N = 31

44

Il punteggio FACIT-Fatigue è misurato su una scala da 0-52: i valori più elevati indicano minore stanchezza

Sindrome emolitico-uremica atipica

I dati di 100 pazienti in quattro studi prospettici controllati, tre condotti in pazienti adulti e adolescenti (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) uno in pazienti pediatrici ed adolescenti (C10-003) e di

30 pazienti in uno studio retrospettivo (C09-001r) sono stati utilizzati per valutare l'efficacia di Soliris nel trattamento della SEUa.

Lo studio C08-002A/B era uno studio prospettico, controllato, in aperto che ha reclutato i pazienti con SEUa allo stadio iniziale, con evidenza di manifestazioni cliniche di microangiopatia trombotica, con conta piastrinica ≤ 150 × 10⁹/L nonostante SP/IP e valori di LDH e creatinina sierica oltre il normale limite superiore. Lo studio C08-003A/B era uno studio prospettico, controllato, in aperto che ha reclutato i pazienti malati da tempo di SEUa, senza apparente evidenza di manifestazioni cliniche di microangiopatia trombotica e che ricevevano SP/IP in maniera cronica (≥ 1 trattamento SP/IP ogni due settimane e non più di 3 trattamenti SP/IP/settimana per almeno 8 settimane prima della prima dose). I pazienti in entrambi gli studi prospettici sono stati trattati con Soliris per 26 settimane e la maggior parte dei pazienti è stata arruolata in uno studio di estensione a lungo termine, in aperto. Tutti i pazienti arruolati in entrambi gli studi prospettici avevano un livello di ADAMTS-13 superiore al 5%.

I pazienti sono stati vaccinati contro il meningococco prima di assumere Soliris o sono stati sottoposti ad una profilassi antibiotica appropriata per 2 settimane dopo la vaccinazione. In tutti gli studi la dose di Soliris nei pazienti adulti e adolescenti affetti da SEUa era di 900 mg ogni 7 ± 2 giorni per

4 settimane, seguiti da 1 200 mg 7 ^± 2 giorni dopo e poi 1 200 mg ogni 14 ± 2 giorni per tutta la durata dello studio. Soliris è stato somministrato mediante infusione endovenosa di 35 minuti. Il regime posologico nei pazienti pediatrici e adolescenti di peso inferiore a 40 kg è stato definito sulla base di una simulazione farmacocinetica (PK) che ha individuato la dose raccomandata e lo schema di somministrazione in base al peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).

Gli endpoint primari includevano un cambiamento della conta piastrinica rispetto al basale nello studio C08-002A/B e uno stato libero da evento di microangiopatia trombotica (MT) nello studio

C08-003A/B. Gli endpoint aggiuntivi includevano la frequenza di interventi per MT, la normalizzazione ematologica, la risposta completa alla MT, le variazioni dei livelli di LDH, la funzionalità renale e la qualità della vita. Lo stato libero da evento di MT è stato definito come l’assenza per almeno 12 settimane dei seguenti eventi: diminuzione della conta piastrinica > 25% rispetto al basale, SP/IP e nuova dialisi. Come interventi per MT sono stati considerati SP/IP o una nuova dialisi. La normalizzazione ematologica è stata definita come la normalizzazione della conta piastrinica e dei livelli di LDH mantenuti per ≥ 2 misurazioni consecutive per ≥ 4 settimane. La risposta completa alla MT è stata definita come la normalizzazione ematologica ed una riduzione

≥ 25% della creatinina sierica mantenuta in ≥ 2 misurazioni consecutive per ≥ 4 settimane. Le caratteristiche al basale sono riportate in Tabella 5.

Tabella 5: Caratteristiche demografiche dei pazienti degli studi C08-002A/B e C08-003A/B

I pazienti nello studio C08-002 A/B per la SEUa hanno ricevuto Soliris per un minimo di

26 settimane. Al termine del periodo iniziale di trattamento di 26 settimane, la maggior parte dei pazienti ha continuato a ricevere Soliris mediante l’arruolamento in uno studio di estensione. Nello studio C08-002A/B per la SEUa, la durata mediana della terapia con Soliris è stata di circa

100 settimane (range: da 2 a 145 settimane).

Una riduzione dell’attività della porzione terminale della cascata del complemento e un aumento della conta piastrinica rispetto al basale sono stati osservati in tutti i pazienti dopo aver iniziato Soliris. La Tabella 6 riassume i risultati di efficacia ottenuti nello studio C08-002A/B per la SEUa.

Tutti gli endpoint di efficacia sono migliorati o si sono mantenuti in 2 anni di trattamento. La risposta completa alla MT è stata mantenuta nel tempo da tutti i pazienti che rispondono al trattamento.

Quando il trattamento è continuato per più di 26 settimane, altri due pazienti hanno raggiunto e mantenuto nel tempo una risposta completa alla MT dovuta alla normalizzazione dell’LDH

(1 paziente) e alla diminuzione della creatinina sierica (2 pazienti).

La funzionalità renale, misurata mediante la velocità di filtrazione glomerulare stimata, è migliorata e si è mantenuta nel tempo durante la terapia con Soliris. Quattro dei cinque pazienti che richiedevano dialisi all’inizio dello studio hanno potuto sospendere la dialisi per tutta la durata del trattamento con Soliris e un paziente ha avuto bisogno di nuova dialisi. I pazienti hanno riferito un miglioramento della qualità della vita (QoL).

Nello studio C08-002A/B per la SEUa, le risposte al Soliris sono state simili nei pazienti con e senza mutazioni note nei geni codificanti proteine che regolano il complemento.

I pazienti nello studio C08-003A/B per la SEUa hanno ricevuto Soliris per un minimo di 26 settimane. Al termine del periodo iniziale di trattamento di 26 settimane, la maggior parte dei pazienti ha continuato a ricevere Soliris mediante l’arruolamento in uno studio di estensione. Nello studio

C08-003A/B per la SEUa, la durata mediana della terapia con Soliris è stata di circa 114 settimane (range: da 26 a 129 settimane). La Tabella 6 riassume i risultati di efficacia ottenuti nello studio C08-003A/B per la SEUa.

Nello studio C08-003 A/B per la SEUa le risposte a Soliris sono state simili nei pazienti con e senza mutazioni note nei geni codificanti proteine che regolano il complemento. Una riduzione dell'attività della porzione terminale della cascata del complemento è stata osservata in tutti i pazienti dopo aver iniziato Soliris. Tutti gli endpoint di efficacia sono migliorati o si sono mantenuti in 2 anni di

trattamento. La risposta completa alla MT è stata mantenuta nel tempo da tutti i pazienti che rispondono al trattamento. Quando il trattamento è continuato per più di 26 settimane, altri sei pazienti hanno raggiunto e mantenuto nel tempo una risposta completa alla MT dovuta alla diminuzione della creatinina sierica. Nessun paziente in trattamento con Soliris ha richiesto nuova dialisi. La funzionalità renale, misurata mediante la velocità di filtrazione glomerulare stimata, è aumentata durante la terapia con Soliris.

Tabella 6: Risultati di efficacia negli studi prospettici SEUa C08-002A/B e C08-003A/B

¹ Al cut-off dei dati (20 aprile 2012)

2 Studio C08-002: 3 pazienti hanno ricevuto agenti stimolanti l’attività eritropoietica (ESA) che sono stati interrotti dopo l’inizio di eculizumab

3 Studio C08-003: 8 pazienti hanno ricevuto agenti stimolanti l’attività eritropoietica (ESA) che sono stati interrotti in 3 di loro durante la terapia con eculizumab

Nello studio C10-004 per la SEUa sono stati arruolati 41 pazienti che mostravano segni di microangiopatia trombotica (MT). Per poter essere arruolati, i pazienti dovevano avere una conta piastrinica al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalità (LLN), evidenza di emolisi provata da aumento della LDH sierica e la creatinina sierica al di sopra dei limiti superiori della norma, senza necessità di dialisi cronica. L’età mediana dei pazienti era 35 anni (range: 18-80 anni). Tutti i pazienti arruolati nello studio C10-004 per la SEUa avevano un livello di ADAMTS-13 sopra il 5%. Il 51% dei pazienti presentava una mutazione nota a un fattore di regolazione del complemento o auto-anticorpi. Un totale di 35 pazienti ha ricevuto SP/IP prima di eculizumab. La Tabella 7 riassume

le principali caratteristiche cliniche e correlate alla malattia al basale dei pazienti arruolati nello studio C10-004 per la SEUa.

Tabella 7: Caratteristiche al basale dei pazienti arruolati nello studio C10-004 per la SEUa

I pazienti nello studio C10-004 per la SEUa hanno ricevuto Soliris per un minimo di 26 settimane. Dopo aver concluso il periodo iniziale di trattamento di 26 settimane, la maggior parte dei pazienti ha scelto di continuare la somministrazione cronica.

Dopo l'inizio del trattamento con Soliris, sono stati osservati una riduzione dell’attività della porzione terminale della cascata del complemento e l’aumento della conta piastrinica rispetto al basale. Soliris ha ridotto i segni dell’attività di MT mediata dal complemento, come dimostra l’aumento, a

26 settimane, della conta piastrinica media rispetto al basale. Nello studio C10-004 per la SEUa, la conta piastrinica media (± DS) è aumentata da 119 ± 66 ×10⁹/L al basale a 200 ± 84 ×10⁹/L in una settimana; questo effetto è stato mantenuto per 26 settimane (conta piastrinica media (± DS) alla settimana 26: 252 ± 70 ×10⁹/L). La funzionalità renale, misurata dalla eGFR, è migliorata durante la terapia con Soliris. Venti pazienti su 24 che necessitavano di dialisi al basale hanno potuto interrompere la dialisi durante il trattamento con Soliris. La Tabella 8 riassume i risultati di efficacia per lo studio C10-004 per la SEUa.

Tabella 8: Risultati di efficacia per lo studio prospettico C10-004 per la SEUa

1 Al cut-off dei dati (4 settembre 2012), con durata mediana della terapia con Soliris di 50 settimane (range: da 13 a 86 settimane).

Il trattamento a lungo termine con Soliris (mediana 52 settimane, con range da 15 a 126 settimane) è stato associato ad un aumento del tasso dei miglioramenti clinicamente significativi nei pazienti adulti affetti da SEUa. Quando il trattamento con Soliris è proseguito per più di 26 settimane, tre ulteriori pazienti (63% dei pazienti totali) hanno raggiunto una riposta completa alla microangiopatia trombotica e 4 pazienti in più (98% dei pazienti totali) hanno raggiunto la normalizzazione

ematologica. All’ultima valutazione, 25 pazienti su 41 (61%) hanno raggiunto un miglioramento

dell’eGFR ≥ 15 mL/min/1,73 m² rispetto al basale.

Miastenia Gravis generalizzata refrattaria

I dati di 139 pazienti in due studi controllati prospettici (Studi C08-001 ed ECU-MG-301) e in uno studio di estensione in aperto (studio ECU-MG-302) sono stati utilizzati per valutare l’efficacia di Soliris nel trattamento di pazienti con MGg refrattaria.

Lo studio ECU-MG-301 (REGAIN) è uno studio di fase 3 multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, della durata di 26 settimane, condotto con Soliris in pazienti che non avevano risposto a precedenti terapie ed erano rimasti sintomatici. Centodiciotto (118) dei 125 (94%) pazienti hanno completato il periodo di trattamento di 26 settimane, mentre 117 (94%) pazienti sono stati successivamente arruolati nello Studio ECU-MG-302, uno studio di estensione in aperto, multicentrico, sulla sicurezza ed efficacia a lungo termine, in cui tutti i pazienti hanno ricevuto il trattamento con Soliris.

Nello studio ECU-MG-301, i pazienti affetti da MGg con test sierologico positivo per gli anticorpi anti-AChR, classificazione clinica MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) in classe da II a IV e punteggio totale MG-ADL ≥ 6 sono stati randomizzati al trattamento con Soliris (n = 62) o placebo (n = 63). Tutti i pazienti inclusi nello studio erano affetti da MGg refrattaria e soddisfacevano i seguenti criteri predefiniti:

1. Mancata risposta al trattamento per almeno un anno con 2 o più terapie immunosoppressive (in associazione o in monoterapia), ad esempio pazienti che hanno continuato a manifestare problemi nelle attività della vita quotidiana nonostante le terapie immunosoppressive

   OPPURE

2. Mancata risposta ad almeno una terapia immunosoppressiva e necessità cronica di scambio plasmatico o IVIg per il controllo dei sintomi, ad esempio pazienti che necessitano regolarmente di scambio plasmatico o IVIg per la gestione della debolezza muscolare almeno ogni 3 mesi, nell’arco dei 12 mesi precedenti.

I pazienti sono stati sottoposti a vaccinazione antimeningococcica prima di iniziare il trattamento con Soliris, o hanno ricevuto un trattamento profilattico con antibiotici appropriati fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. Negli Studi ECU-MG-301 ed ECU-MG-302, la dose di Soliris in pazienti adulti affetti da MGg refrattaria è stata 900 mg ogni 7 ± 2 giorni per 4 settimane, seguita da 1 200 mg alla Settimana 5 ± 2 giorni, poi 1 200 mg ogni 14 ± 2 giorni per la durata dello studio. Soliris è stato somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 35 minuti.

La Tabella 9 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti con MGg refrattaria arruolati nello studio ECU-MG-301.

Tabella 9: Dati demografici e caratteristiche dei pazienti nello studio ECU-MG-301

*Gli immunosoppressori comprendevano, in via non esaustiva, corticosteroidi, azatioprina, micofenolato, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus o ciclofosfamide.

L’endpoint primario per lo studio ECU-MG-301 era la variazione rispetto al basale nel punteggio totale MG-ADL (Activities of Daily Living Profile, un outcome misurato dal paziente validato nella MGg) alla Settimana 26. L’analisi primaria dell’MG-ADL era un’ANCOVA worst-rank con un rango medio di 56,6 per Soliris e 68,3 per il placebo, sulla base di 125 pazienti in studio (p = 0,0698).

L’endpoint secondario chiave era la variazione rispetto al basale nel punteggio totale QMG (Quantitative MG Scoring System, un outcome misurato dal medico validato nella MGg) alla Settimana 26. L’analisi primaria del QMG era un’ANCOVA worst-rank con un rango medio di 54,7 per Soliris e 70,7 per il placebo, sulla base di 125 pazienti in studio (p = 0,0129).

I risultati di efficacia emersi dalle analisi a misure ripetute e pre-specificate degli endpoint primari e secondari sono riportati nella Tabella 10.

Tabella 10: ECU-MG-301 Variazione dei risultati di efficacia dal basale alla Settimana 26

SEM = errore standard della media, IC = intervallo di confidenza; MGC = Myasthenia Gravis Composite, MG-QoL15 = Myasthenia Gravis Quality of Life 15

Nello studio ECU-MG-301, la risposta clinica nel punteggio totale MG-ADL è stata definita come il miglioramento di almeno 3 punti. La percentuale di responder clinici alla Settimana 26 senza terapia di salvataggio è stata del 59,7% con Soliris rispetto al 39,7% con il placebo (p = 0,0229).

Nello studio ECU-MG-301, la risposta clinica nel punteggio totale QMG è stata definita come il miglioramento di almeno 5 punti. La percentuale di responder clinici alla Settimana 26 senza terapia di salvataggio è stata del 45,2% con Soliris rispetto al 19% con il placebo (p = 0,0018).

La Tabella 11 presenta una panoramica dei pazienti che hanno riferito un peggioramento clinico e dei pazienti che hanno richiesto terapia di salvataggio nell’arco delle 26 settimane.

Tabella 11: Peggioramento clinico e terapia di salvataggio in ECU-MG-301

Dei 125 pazienti arruolati nello studio ECU-MG-301, 117 pazienti sono stati successivamente arruolati in uno studio di estensione a lungo termine (studio ECU-MG-302), in cui tutti hanno ricevuto il trattamento con Soliris. I pazienti trattati in precedenza con Soliris nello studio ECU-MG-301 hanno continuato a mostrare un effetto mantenuto nel tempo in tutte le misure (MG-ADL, QMG, MGC e MG-QoL15) nell’arco di ulteriori 130 settimane di trattamento con eculizumab nello studio

ECU-MG-302. Per i pazienti trattati con placebo nello studio ECU-MG-301 (braccio placebo/eculizumab dello studio ECU-MG-302), un miglioramento si è verificato dopo l’inizio del trattamento con eculizumab ed è stato mantenuto per oltre 130 settimane nello studio ECU-MG-302. La Figura 1 presenta la variazione rispetto al basale sia in MG-ADL (A) sia in QMG (B) dopo

26 settimane di trattamento nello studio ECU-MG-301 e dopo 130 settimane di trattamento (n = 80 pazienti) nello studio ECU-MG-302.

Figura 1: Variazioni medie rispetto al basale in MG-ADL (1A) e QMG (1B) nell’arco degli Studi ECU-MG-301 e ECU-MG-302

Nello studio ECU-MG-302 i medici avevano la facoltà di modificare le terapie immunosoppressive di base. In questo contesto, il 65,0% dei pazienti aveva ridotto la dose giornaliera di almeno 1 terapia immunosoppressiva (Immunosuppressive Therapy, IST), mentre il 43,6% dei pazienti aveva interrotto una terapia IST in corso. Il motivo più comune di modifica della terapia IST è stato il miglioramento dei sintomi della MG.

Ventidue (22) (17,6%) pazienti con MGg refrattaria anziani (> 65 anni di età) sono stati trattati con Soliris negli studi clinici. Non sono state osservate differenze sostanziali nella sicurezza e nell’efficacia correlate all’età.

Disturbo dello spettro della neuromielite ottica

I dati di 143 pazienti in uno studio controllato (studio ECU-NMO-301) e di 119 pazienti che hanno proseguito in uno studio di estensione in aperto (studio ECU-NMO-302) sono stati utilizzati per valutare l’efficacia e la sicurezza di Soliris nel trattamento di pazienti con NMOSD.

Lo studio ECU-NMO-301 è uno studio di fase 3 multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, condotto su Soliris in pazienti affetti da NMOSD.

Nello studio ECU-NMO-301, i pazienti affetti da NMOSD con test sierologico positivo per gli anticorpi anti-AQP4, storia clinica di almeno 2 recidive negli ultimi 12 mesi, o 3 recidive negli ultimi 24 mesi con almeno 1 recidiva nei 12 mesi precedenti lo screening, e un punteggio alla scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) ≤ 7, sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 al trattamento con Soliris (n = 96) o placebo (n = 47). Ai pazienti è stato consentito di ricevere le terapie immunosoppressive di base a dose stabile durante lo studio, ad esclusione di rituximab e mitoxantrone.

I pazienti sono stati sottoposti a vaccinazione antimeningococcica almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con Soliris o hanno ricevuto un trattamento profilattico con antibiotici appropriati fino a

2 settimane dopo la vaccinazione. Nel programma di sviluppo clinico di eculizumab nel NMOSD, la dose di Soliris in pazienti adulti affetti da NMOSD è stata 900 mg ogni 7 ± 2 giorni per 4 settimane, seguita da 1 200 mg alla Settimana 5 ± 2 giorni, poi 1 200 mg ogni 14 ± 2 giorni per la durata dello studio. Soliris è stato somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 35 minuti.

La maggior parte dei pazienti (90,9%) era di sesso femminile. Circa metà dei pazienti erano bianchi (49,0%). L’età mediana alla prima dose del farmaco dello studio è stata di 45 anni.

Tabella 12: Anamnesi patologica e caratteristiche al basale dei pazienti nello studio ECU-NMO-

301

Sigle: ARR = tasso di recidiva confermato (adjudicated relapse rate); EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST = terapia immunosoppressiva (immunosuppressant therapy); Max = massimo; Min = minimo; NMOSD = disturbo dello spettro della neuromielite ottica (neuromyelitis optica spectrum disorder); DS = deviazione standard.

L’endpoint primario dello studio ECU-NMO-301 è stato il tempo alla prima recidiva nel corso dello studio, confermata da un comitato indipendente che operava in cieco rispetto al trattamento. Un effetto significativo sul tempo alla prima recidiva confermata nel corso dello studio è stato osservato per eculizumab rispetto al placebo: riduzione del 94% del rischio relativo; hazard ratio 0,058; p < 0,0001) (Figura 2). I pazienti trattati con Soliris hanno presentato un miglioramento simile nel tempo alla prima recidiva confermata nel corso dello studio con o senza trattamento concomitante con IST.

Figura 2: Stime della sopravvivenza secondo Kaplan-Meier per il tempo alla prima recidiva confermata nel corso dello studio ECU-NMO-301 - Set per l’analisi completa

Nota: i pazienti che non hanno presentato una recidiva confermata nel corso dello studio sono stati “censurati” (censored) al termine del periodo dello studio.

Le analisi stratificate si basano su quattro strati di randomizzazione:

(i) bassa EDSS alla randomizzazione (<= 2,0), (ii) alta EDSS (da >=2,5 a <=7) e naïve al trattamento alla randomizzazione,

(iii) alta EDSS (da >= 2,5 a <= 7) e proseguimento della(e) stessa(e) IST dall’ultima recidiva, alla randomizzazione, (iv) alta EDSS (da >= 2,5 a <= 7) e modifiche della(e) IST(s) dall’ultima recidiva, alla randomizzazione.

1. Basato sul metodo del prodotto limite di Kaplan-Meier.

2. Basato sulla trasformazione log-log complementare.

3. Basato su un log rank test stratificato.

4. Basato su un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

5. Intervallo di confidenza di Wald.

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST = terapia immunosoppressiva (immunosuppressant therapy)

Il rapporto (IC al 95%) tra i tassi annualizzati di recidiva (ARR) confermata nel corso dello studio per eculizumab rispetto al placebo è stato 0,045 (0,013; 0,151), che ha rappresentato una riduzione relativa del 95,5% del tasso annualizzato di recidiva confermata nel corso dello studio per i pazienti trattati con eculizumab rispetto al placebo (p < 0,0001) (Tabella 13).

Tabella 13: Tasso annualizzato di recidiva confermata nel corso dello studio ECU-NMO-301 -

Set per l’analisi completa

a Basato su una regressione di Poisson aggiustata per strati di randomizzazione e ARR storico nei 24 mesi precedenti lo Screening.

Abbreviazioni: ARR = tasso annualizzato di recidiva (annualized relapse rate); IC = intervallo di confidenza.

Rispetto al gruppo placebo, nei pazienti trattati con Soliris sono risultati ridotti i tassi annualizzati di ospedalizzazione (0,04 per Soliris vs 0,31 per il placebo), delle somministrazioni endovenose di corticosteroidi per il trattamento delle recidive acute (0,07 per Soliris vs 0,42 per il placebo) e dei trattamenti di scambio plasmatico (0,02 per Soliris vs 0,19 per il placebo).

La distribuzione delle variazioni dal basale al termine dello studio negli altri endpoint secondari è risultata a favore del trattamento con eculizumab rispetto al placebo in tutte le misure di disabilità neurologica (punteggio EDSS [p = 0,0597] e mRS [p nominale = 0,0154]), disabilità funzionale (HAI [p nominale = 0,0002]) e qualità della vita (EQ-5D VAS [p nominale = 0,0309] e indice EQ-5D [p nominale = 0,0077]).

L’analisi finale dello studio ECU-NMO-302 dimostra una riduzione significativa e clinicamente rilevante dell’ARR nel corso dello studio (determinato dal medico che ha somministrato il farmaco dello studio) con il trattamento con eculizumab, sulla base della variazione mediana (min, max)

(-1,825 [-6,38; 1,02], p < 0,0001) rispetto all’ARR storico (24 mesi prima dello screening nello studio ECU-NMO-301).

Nello studio ECU-NMO-302 i medici avevano la facoltà di modificare le terapie immunosoppressive di base. In questo contesto, la modifica più comune della terapia immunosoppressiva è stata la riduzione della sua dose, che si è verificata nel 21,0% dei pazienti. Inoltre, il 15,1% dei pazienti ha interrotto una terapia IST in corso.

Soliris (eculizumab) non è stato studiato per il trattamento delle recidive acute nei pazienti affetti da NMOSD.

Popolazione pediatrica

Emoglobinuria parossistica notturna

Nello studio M07-005 un totale di 7 pazienti pediatrici affetti da EPN, con un peso mediano di 57,2 kg (range: 48,6-69,8 kg) e di età compresa fra gli 11 e i 17 anni (età mediana: 15,6 anni), ha ricevuto Soliris.

Il trattamento con eculizumab al regime posologico proposto nella popolazione pediatrica è stato associato a una riduzione dell’emolisi intravascolare, misurata dal livello sierico di LDH. Ha inoltre portato a una considerevole diminuzione o eliminazione delle trasfusioni di sangue ed ha determinato una tendenza verso un miglioramento complessivo delle funzioni generali. L’efficacia del trattamento con eculizumab in pazienti pediatrici affetti da EPN sembra essere sovrapponibile a quella osservata in pazienti adulti affetti da EPN arruolati negli studi pivotal EPN (C04-001 e C04-002) (Tabella 3 e 14).

Tabella 14: Risultati di efficacia nello studio pediatrico EPN M07-005

Sindrome emolitico-uremica atipica

Nello studio C09-001r per la SEUa un totale di 15 pazienti pediatrici (di età compresa tra i 2 mesi e i 12 anni) ha ricevuto Soliris. Il 47% dei pazienti presentava una mutazione nota a un fattore di regolazione del complemento o auto-anticorpi. Il tempo mediano trascorso dalla diagnosi di SEUa alla prima dose di Soliris è stato di 14 settimane (range: da < 1 a 110 mesi). Il tempo mediano trascorso dall’ultima manifestazione clinica di microangiopatia trombotica alla prima dose di Soliris è stato di

1 mese (range: da < 1 a 16 mesi). La durata mediana della terapia con Soliris è stata di 16 settimane (range: da 4 a 70 settimane) per i bambini < 2 anni (n = 5) e di 31 settimane (range: da

19 a 63 settimane) per i bambini dai 2 a < 12 anni (n = 10).

Complessivamente i risultati di efficacia per questi pazienti pediatrici sono sembrati coerenti con quelli osservati nei pazienti arruolati negli studi pivotal C08-002 e C08-003 per la SEUa (Tabella 6). Nessun paziente pediatrico in trattamento con Soliris ha richiesto nuova dialisi.

Tabella 15: Risultati di efficacia in pazienti pediatrici arruolati nello studio C09-001r

Nei pazienti pediatrici con una più corta durata dell’ultima manifestazione clinica grave di microangiopatia trombotica (MT) prima di eculizumab, ci sono stati un controllo della MT e un miglioramento della funzionalità renale mediante il trattamento con eculizumab (Tabella 15).

Nei pazienti pediatrici con una più lunga durata dell’ultima manifestazione clinica grave di MT prima dell’inizio della terapia, il trattamento con eculizumab ha determinato un controllo della MT. Comunque la funzionalità renale non è cambiata a causa di un danno renale pregresso irreversibile (Tabella 16).

Tabella 16: Risultati di efficacia in pazienti pediatrici arruolati nello studio C09-001r rispetto

alla durata dell’ultima manifestazione clinica grave di microangiopatia trombotica (MT)

*Un paziente ha ottenuto il miglioramento della eGFR dopo trapianto renale

Un totale di 22 pazienti pediatrici ed adolescenti (di età compresa tra 5 mesi e 17 anni) ha ricevuto Soliris nello studio C10-003 per la SEUa.

Nello studio C10-003, i pazienti arruolati dovevano avere una conta piastrinica al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalità (LLN), evidenza di emolisi provata da aumento della LDH sierica al di sopra dei limiti di normalità e livelli sierici di creatinina ≥ 97 percentile per età senza necessità di dialisi cronica. L’età mediana dei pazienti era 6,5 anni (range: da 5 mesi a 17 anni). I pazienti arruolati nello studio C10-003 per la SEUa avevano un livello di ADAMTS-13 sopra il 5%. Il 50% dei pazienti presentava una mutazione nota di un fattore di regolazione del complemento o auto-anticorpi. Un totale di 10 pazienti ha ricevuto SP/IP prima di eculizumab. La Tabella 17 riassume le principali caratteristiche cliniche e correlate alla malattia al basale dei pazienti arruolati nello studio C10-003 per la SEUa.

Tabella 17: Caratteristiche al basale dei pazienti pediatrici e adolescenti arruolati nello studio

C10-003 per la SEUa

I pazienti nello studio C10-003 per la SEUa hanno ricevuto Soliris per un minimo di 26 settimane. Dopo aver concluso il periodo iniziale di trattamento di 26 settimane, la maggior parte dei pazienti ha scelto di continuare la somministrazione cronica. È stata osservata una riduzione dell’attività della porzione terminale della cascata del complemento in tutti i pazienti dopo l’inizio del trattamento con Soliris. Soliris ha ridotto i segni dell’attività di MT mediata dal complemento, come dimostrato dall’aumento della conta piastrinica media dal basale a 26 settimane. La conta piastrinica media

(± DS) è aumentata da 88 ± 42 ×10⁹/L al basale a 281 ± 123 ×10⁹/L in una settimana; questo effetto è stato mantenuto per 26 settimane (conta piastrinica media (± DS) alla settimana 26:

293 ± 106 ×10⁹/L). La funzionalità renale, misurata dalla eGFR, è migliorata durante la terapia con

Soliris. Al 15°giorno dall’inizio del trattamento con eculizumab, nove pazienti su 11 che necessitavano di dialisi al basale non ne avevano più bisogno. Le risposte sono state simili in tutte le età da 5 mesi a 17 anni. Nello studio C10-003 per la SEUa, le risposte a Soliris erano simili nei pazienti con e senza mutazioni note nei geni che codificano le proteine del fattore di regolazione del complemento o con auto-anticorpi contro il fattore H.

La Tabella 18 riassume i risultati di efficacia per lo studio C10-003 per la SEUa.

Tabella 18: Risultati di efficacia per lo studio prospettico C10-003 per la SEUa

1 Al cut-off dei dati (12 ottobre 2012) con durata mediana della terapia con Soliris di 44 settimane (range: da 1 dose a 88 settimane)

Il trattamento a lungo termine con Soliris (mediana 55 settimane, con range da 1 giorno a

107 settimane) è stato associato ad un aumento del tasso dei miglioramenti clinicamente significativi nei pazienti pediatrici e adolescenti affetti da SEUa. Quando il trattamento con Soliris è proseguito per più di 26 settimane, un ulteriore paziente (68% dei pazienti totali) ha raggiunto una riposta completa alla microangiopatia trombotica e due pazienti in più (91% dei pazienti totali) hanno raggiunto la normalizzazione ematologica. All’ultima valutazione, 19 pazienti su 22 (86%) hanno raggiunto un miglioramento dell’eGFR ≥ 15 mL/min/1,73 m² rispetto al basale. Nessun paziente ha avuto bisogno di una nuova dialisi con Soliris.

Miastenia gravis generalizzata refrattaria

Un totale di 11 pazienti pediatrici con MGg refrattaria ha ricevuto Soliris nello studio ECU-MG-303. Il peso corporeo mediano (range) dei pazienti trattati era di 59,7 kg (da 37,2 a 91,2 kg) al basale e l’età mediana (range) era di 15 anni (da 12 a 17 anni) allo screening. Tutti i pazienti inclusi nello studio erano pazienti con MGg refrattaria che presentavano una o più delle seguenti caratteristiche:

1. Mancata risposta al trattamento per almeno 1 anno con almeno 1 IST, definita come: (i) debolezza persistente con compromissione delle attività della vita quotidiana, o (ii) esacerbazione e/o crisi di miastenia gravis durante il trattamento, o (iii) intolleranza alle IST a causa di effetti indesiderati o comorbilità.

2. Necessità di terapia di mantenimento con scambio plasmatico o IVIg per il controllo dei sintomi (pazienti che hanno richiesto regolarmente scambio plasmatico o IVIg per la gestione della debolezza muscolare almeno ogni 3 mesi nell’arco dei 12 mesi precedenti lo screening).

Nella Tabella 19 sono evidenziate le caratteristiche al basale dei pazienti pediatrici con MGg refrattaria arruolati nello studio ECU-MG-303.

Tabella 19: Dati demografici e caratteristiche dei pazienti nello studio ECU-MG-303

aLe terapie immunosoppressive hanno incluso corticosteroidi, azatioprina, ciclofosfamide, ciclosporina, metotrexato, micofenolato mofetile o tacrolimus. Nessun paziente ha ricevuto ciclosporina, ciclofosfamide o metotrexato al basale.

Abbreviazioni: IVIg = immunoglobulina per via endovenosa; max = massimo; MG = miastenia gravis;

MG-ADL = profilo Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; min = minimo; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis score for disease severity; DS = deviazione standard

L’endpoint primario dello studio ECU-MG-303 era la variazione rispetto al basale del punteggio totale QMG nel tempo indipendentemente dalla terapia di salvataggio. I pazienti pediatrici trattati con Soliris

hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dal basale del punteggio totale QMG durante il periodo di trattamento di valutazione primaria di 26 settimane. Nella Tabella 20 sono riportati i risultati relativi agli endpoint primari e secondari dello studio ECU-MG-303.

L’efficacia del trattamento con Soliris in pazienti pediatrici affetti da MGg refrattaria è risultata coerente con quella osservata in pazienti adulti affetti da MGg refrattaria arruolati nello studio pivotal ECU-MG-301 (Tabella 10).

Tabella 20: Risultati di efficacia nello studio ECU-MG-303

an è il numero di pazienti alla Settimana 26

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; LS = minimi quadrati; MG-ADL = profilo Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; MGC = Myasthenia Gravis Composite; QMG = punteggio Quantitative Myasthenia Gravis relativo alla gravità della malattia; SEM = errore standard della media; VAS = scala analogica visiva

Nello studio ECU-MG-303, è stato definito “responder clinico” in riferimento ai punteggi totali QMG e MG-ADL un soggetto con un miglioramento rispettivamente di almeno 5 punti e 3 punti rispetto al basale. La percentuale di responder clinici nei punteggi totali QMG e MG-ADL alla Settimana 26, indipendentemente dalla terapia di salvataggio, è stata rispettivamente del 70% e del 50%. I 10 pazienti che hanno completato la visita alla Settimana 26 hanno ottenuto un miglioramento dello stato MGFA Post-Interventional Status (MGFA-PIS) alla Settimana 26. Sette pazienti (70%) hanno raggiunto uno stato di manifestazione minima della MGg refrattaria alla Settimana 26.

Un evento di deterioramento clinico (crisi di MG) è stato osservato in 1 paziente (9,1%) durante il periodo di trattamento di valutazione primaria, con necessità di terapia di salvataggio (scambio plasmatico) somministrata tra le visite dello studio della Settimana 22 e della Settimana 24. Di conseguenza e a causa della decisione del medico, questo paziente non è stato sottoposto alle valutazioni QMG, MG-ADL né ad altre valutazioni di efficacia dopo la Settimana 20 e non è entrato nel periodo di estensione. Altri 2 pazienti hanno manifestato un deterioramento clinico (crisi di MG) durante il periodo di estensione con necessità di terapia di salvataggio (scambio plasmatico e IVIg per il deterioramento clinico in un caso e IVIg e 2 trattamenti supplementari con eculizumab nel secondo caso).

Durante l’intero periodo dello studio in pazienti pediatrici con MGg refrattaria (studio ECU-MG-303), 4 pazienti su 11 (36,4%) hanno ridotto la loro dose giornaliera di terapia con IST o anticolinesterasici a seguito di un miglioramento dei sintomi della MG. Un altro paziente (9,1%) ha ridotto e successivamente aumentato la propria dose giornaliera durante il periodo di estensione a seguito rispettivamente di un miglioramento e di un peggioramento dei sintomi della MG e 1 paziente ha iniziato un nuovo trattamento con corticosteroidi a seguito di un peggioramento dei sintomi della MG.

Efficacia a lungo termine

Tutti i pazienti che hanno completato il periodo di trattamento primario (N = 10) sono entrati nel periodo di estensione per un massimo di 208 settimane di trattamento. Solo due pazienti hanno completato il periodo di estensione. Otto partecipanti hanno interrotto lo studio durante il periodo di

estensione inclusi 4 partecipanti che sono passati a Soliris o Ultomiris entrambi disponibili in commercio o trasferiti a un altro studio pediatrico in corso con Ultomiris.

Variazione rispetto al basale del punteggio

QMG totale

Per tutta la durata dello studio i pazienti hanno mantenuto costantemente la risposta, che è stata di entità simile a quella riportata durante il periodo di trattamento iniziale.

Figura 3: Variazione rispetto al basale del punteggio QMG totale (media LS e IC al 95%) indipendentemente dalla terapia di salvataggio nel periodo dalla Settimana 1 alla Settimana 52, utilizzando un modello a misure ripetute

Abbreviazioni: LS = minimi quadrati; IC = intervallo di confidenza.

Nota: il basale è definito come il valore dell’ultima valutazione disponibile precedente la prima infusione del farmaco dello studio.

Nota: le stime si basano sul modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM) che comprendeva i termini della visita e il valore al basale.

Media pari a 0. È stata utilizzata una struttura di covarianza della simmetria composta.

Disturbo dello spettro della neuromielite ottica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligodi presentare i risultati degli studi con Soliris in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del NMOSD (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Farmacocinetica e metabolismo del farmaco

Biotrasformazione

Gli anticorpi umani subiscono una digestione intracellulare nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. Eculizumab contiene soltanto aminoacidi presenti in natura e non ha metaboliti attivi noti. Gli anticorpi umani vengono catabolizzati prevalentemente dagli enzimi lisosomiali in piccoli peptidi e aminoacidi.

Eliminazione

Non sono stati condotti studi specifici per valutare le vie di escrezione/eliminazione epatica, renale, polmonare o gastroenterica di Soliris. Gli anticorpi non vengono escreti nei reni normali e sono esclusi dalla filtrazione a causa delle loro dimensioni.

Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)

In 40 pazienti con EPN, è stato utilizzato un modello monocompartimentale per calcolare i parametri farmacocinetici dopo dosi multiple. La clearance media era di 0,31 ± 0,12 mL/h/kg, il volume di distribuzione medio era di 110,3 ± 17,9 mL/kg e l’emivita di eliminazione media era di

11,3 ± 3,4 giorni. Lo steady state è raggiunto entro 4 settimane utilizzando il regime posologico previsto per gli adulti affetti da EPN.

Nei pazienti con EPN, l’attività farmacodinamica correla direttamente con le concentrazioni sieriche di eculizumab e il mantenimento dei livelli di picco al di sopra di ≥ 35 microgrammi/mL consente un blocco sostanzialmente completo dell’attività emolitica nella maggior parte dei pazienti con EPN.

È stata condotta una seconda analisi farmacocinetica (PK) di popolazione con un modello monocompartimentale standard sui dati farmacocinetici dopo dosi multiple a 37 pazienti affetti da SEUa sottoposti a regime terapeutico raccomandato con Soliris negli studi C08-002A/B e

C08-003A/B. In questo modello, la clearance di Soliris per un paziente tipico affetto da SEUa del peso di 70 kg è stata di 0,0139 L/ora e il volume di distribuzione 5,6 L. L’emivita di eliminazione è stata 297 ore (circa 12,4 giorni).

Il secondo modello farmacocinetico di popolazione è stato applicato ai dati farmacocinetici di dosi multiple di 22 pazienti pediatrici con SEUa trattati con la dose raccomandata di Soliris nello studio C10-003 per la SEUa. La clearance e il volume di distribuzione di Soliris dipendono dal peso, ciò costituisce la base per un dosaggio dipendente dal peso nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2). I valori di clearance di Soliris nei pazienti pediatrici con SEUa sono stati 10,4, 5,3 e 2,2 mL/h con peso corporeo rispettivamente di 70, 30 e 10 kg, e i valori corrispondenti del volume di distribuzione sono stati 5,23, 2,76 e 1,21 L rispettivamente. La corrispondente emivita di eliminazione è rimasta quasi invariata in un range fra 349 e 378 ore (circa 14,5-15,8 giorni).

La clearance e l’emivita di eculizumab sono state valutate anche durante gli interventi di scambio plasmatico. Lo scambio plasmatico ha comportato un calo di circa il 50% delle concentrazioni di eculizumab dopo un trattamento della durata di 1 ora con riduzione dell’emivita di eliminazione di eculizumab a 52,4 ore. Si consiglia una dose supplementare quando Soliris viene somministrato a pazienti affetti da SEUa sottoposti a infusione plasmatica o scambio plasmatico (vedere

paragrafo 4.2).

Tutti i pazienti SEUa trattati con Soliris in accordo alla posologia raccomandata hanno dimostrato una riduzione rapida e mantenuta nel tempo dell’attività della porzione terminale della cascata del complemento. Nei pazienti con SEUa, l’attività farmacodinamica correla direttamente con le concentrazioni seriche di eculizumab e il mantenimento dei livelli minimi al di sopra di

50-100 microgrammi/mL consente un blocco sostanzialmente completo dell’attività della porzione terminale della cascata del complemento in tutti i pazienti con SEUa.

I parametri farmacocinetici sono coerenti tra le popolazioni di pazienti con EPN, SEUa, MGg refrattaria e NMOSD.

L’attività farmacodinamica misurata da concentrazioni di C5 libero < 0,5 microgrammi/mL è correlata al blocco essenzialmente completo dell’attività della porzione terminale della cascata del complemento nei pazienti con EPN, SEUa, MGg refrattaria e NMOSD.

Popolazioni speciali

Non sono stati condotti studi dedicati alla valutazione della farmacocinetica di Soliris in popolazioni speciali di pazienti identificate per sesso, etnia, età (geriatrica) o presenza di compromissione renale o epatica. L’analisi di farmacocinetica di popolazione (popPK) sui dati raccolti negli studi condotti in pazienti affetti da EPN, SEUa, MGg e NMOSD ha evidenziato che il sesso, l’etnia, l’età (geriatrica) o la presenza di compromissione della funzionalità renale o epatica non influenzano la farmacocinetica di eculizumab.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di eculizumab è stata valutata nello studio M07-005 in pazienti pediatrici affetti da EPN (di età compresa fra 11 anni e 18 anni non compiuti), negli Studi C08-002, C08-003, C09-001r e C10-003 in pazienti pediatrici affetti da SEUa (di età compresa fra 2 mesi e 18 anni non compiuti) e nello studio ECU-MG-303 in pazienti paediatrici con MGg refrattaria (di età compresa fra 12 anni e 18 anni non compiuti). L’analisi di farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che per EPN, SEUa, MGg refrattaria e NMOSD, il peso corporeo era una covariata significativa con necessità di regime posologico basato sul peso corporeo per i pazienti pediatrici.

Sodio fosfato monobasico (E 339) Sodio fosfato dibasico (E 339) Sodio cloruro

Polisorbato 80 (E 433)

Acqua per preparazioni iniettabili

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

30 mesi.

Usare immediatamente il medicinale dopo la diluizione. È stata tuttavia dimostrata stabilità chimica e fisica per 24 ore a 2°C-8°C.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

I flaconcini di Soliris nella confezione originale possono essere tolti dal frigorifero per una sola volta per un massimo di 3 giorni. Alla fine di questo periodo il prodotto può essere rimesso in frigorifero. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Flaconcino da 30 mL di concentrato (vetro tipo I) con tappo (gomma butilica, siliconato) e un sigillo (alluminio) con cappuccio a strappo (polipropilene).

Confezione da un flaconcino.

Prima della somministrazione, la soluzione di Soliris deve essere osservata per evidenziare materiale particolato e alterazioni della colorazione. Non utilizzare in presenza di particolato o alterazione del colore.

Istruzioni:

La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in conformità con le norme di buona pratica, in particolare nel rispetto dell’asepsi.

Estrarre l’intera quantità di Soliris dai/l flaconcini/o utilizzando una siringa sterile. Trasferire la dose raccomandata in una sacca per infusione.

Diluire Soliris fino alla concentrazione finale di 5 mg/mL aggiungendo alla sacca per infusione una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), una soluzione iniettabile di sodio cloruro 4,5 mg/mL (0,45%) o 5% di destrosio in acqua, come diluente.

Il volume finale di soluzione diluita a 5 mg/mL è di 60 mL per dosi da 300 mg, 120 mL per dosi da 600 mg, 180 mL per dosi da 900 mg e 240 mL per dosi da 1 200 mg. La soluzione deve essere limpida e incolore.

Agitare delicatamente la sacca per infusione contenente la soluzione diluita per permettere una miscelazione accurata di medicinale e diluente.

La soluzione diluita deve essere lasciata scaldare a temperatura ambiente prima della somministrazione esponendola all’aria ambientale.

Eliminare qualsiasi porzione non utilizzata rimasta nel flaconcino.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.