XENLETA 600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Xenleta è indicato per il trattamento della polmonite comunitaria (CAP) negli adulti quando non sia considerato opportuno l’impiego di agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale della CAP o quando gli stessi non si siano dimostrati efficaci (vedere paragrafo 5.1).

Si devono considerare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Posologia

Il dosaggio raccomandato di lefamulin è descritto nella tabella 1.

I pazienti possono essere trattati con lefamulina per via orale per tutto il tempo in base allo stato clinico. Se indicato sulla base del quadro clinico, i pazienti che iniziano il trattamento per via endovenosa (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Xenleta soluzione per infusione) possono passare alle compresse per via orale.

Tabella 1. Dosaggio di Xenleta

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per gli anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione della funzione renale, compresi quelli sottoposti a emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di lefamulina nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le compresse devono essere deglutite intere con acqua. Xenleta deve essere assunto a stomaco vuoto, almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto (vedere sezione 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità a qualsiasi altro componente appartenente alla classe delle pleuromutiline.

Somministrazione concomitante di induttori, moderati o forti, del CYP3A (ad es., efavirenz, fenitoina, rifampicina) o di potenti inibitori del CYP3A (ad es., claritromicina, itraconazolo, ritonavir) (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante di substrati del CYP3A (ad es., antipsicotici, eritromicina, antidepressivi triciclici) che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QT, come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina, procainamide) o di classe III (ad es., amiodarone, sotalolo) (vedere paragrafo 4.5).

Prolungamento del QT noto.

Alterazioni elettrolitiche, in particolare, ipokaliemia non corretta.

Bradicardia clinicamente rilevante, insufficienza cardiaca congestizia instabile o aritmie ventricolari sintomatiche nell’anamnesi.

Somministrazione concomitante di substrati sensibili del CYP2C8 (ad es., repaglinide) (vedere paragrafo 4.5).

Prolungamento dell’intervallo QTc e condizioni cliniche potenzialmente correlate al prolungamento dell’intervallo QTc

In studi clinici e preclinici con lefamulina sono state osservate variazioni nell’elettrofisiologia cardiaca. Nelle sperimentazioni cliniche in pazienti affetti da polmonite comunitaria, la variazione media del QTcF dal basale al giorno 3-4 è stata di 11,4 ms. Sono stati osservati aumenti del QTcF post-basale > 30 ms e > 60 ms, rispettivamente, nel 17,9 % e nell’1,7 % dei pazienti con una maggiore

frequenza dopo la somministrazione per via endovenosa di lefamulina rispetto alla somministrazione per via orale.

Lefamulina deve essere impiegata con cautela nei pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi in quanto le alterazioni metaboliche associate a insufficienza renale possono comportare un prolungamento dell’intervallo QT.

Lefamulina deve essere usata con cautela nei pazienti con cirrosi lieve, moderata o severa, in quanto le alterazioni metaboliche associate a insufficienza epatica possono comportare un prolungamento dell’intervallo QT.

Diarrea associata a Clostridioides (precedentemente noto come Clostridium) difficile

È stato segnalato che l’uso di lefamulina comporta diarrea associata a C. difficile (CDAD) di gravità variabile da diarrea lieve a colite con esito fatale. In tutti i pazienti che presentano diarrea durante la somministrazione di lefamulina o dopo l’interruzione della stessa si deve prendere in considerazione la CDAD (vedere paragrafo 4.8). Essendo stata segnalata la comparsa di CDAD oltre due mesi dopo la somministrazione di medicinali antibatterici, è necessaria un’accurata anamnesi.

In presenza di CDAD sospetta o confermata, può essere necessario sospendere l’uso di medicinali antibatterici in corso non diretti contro C. difficile. Unitamente alla somministrazione di un trattamento specifico per Clostridioides difficile, è necessario valutare adeguate misure di sostegno.

Microrganismi non sensibili

L’uso prolungato può comportare l’eccessiva proliferazione di organismi non sensibili con eventuale interruzione del trattamento o impiego di altre misure appropriate.

Effetti su transaminasi epatiche

Durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio delle transaminasi epatiche (ALT, AST), in particolare nei pazienti con transaminasi elevate al basale (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B) o severa (classe Child-Pugh C) il legame di lefamulina alle proteine è ridotto rispetto ai soggetti sani o con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A). In pazienti con compromissione epatica moderata o severa è necessario iniziare il trattamento solo dopo un’attenta valutazione dei rischi/benefici in ragione di possibili reazioni avverse connesse a concentrazioni libere di lefamulina più elevate, tra cui il prolungamento dell’intervallo QTcF. Durante il trattamento, i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ossia è essenzialmente “privo di sodio”.

Interazioni farmacodinamiche

La somministrazione concomitante di lefamulina con altri medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri prodotti su lefamulina

Uso con induttori moderati e forti di CYP3A/P-gp

I medicinali che sono induttori moderati e forti di CYP3A [ad es., rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoina, bosentan, efavirenz, primidone] potrebbero ridurre in maniera significativa la concentrazione plasmatica di lefamulina determinandone una riduzione dell’effetto terapeutico. La somministrazione concomitante di tali medicinali con lefamulina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Uso con inibitori forti di CYP3A/P-gp

I medicinali che sono forti inibitori di CYP3A e delle P-gp (ad es., claritromicina, diltiazem, itraconazolo, chetoconazolo, nefazodone, posaconazolo, regimi terapeutici contenenti ritonavir, voriconazolo) possono alterare l’assorbimento di lefamulina e quindi aumentarne le concentrazioni plasmatiche. La somministrazione concomitante di tali medicinali o di succo di pompelmo con lefamulina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Potenziale effetto di lefamulina su altri medicinali

Lefamulina è un moderato inibitore del CYP3A, ma non presenta alcun potenziale di induzione.

La somministrazione concomitante di lefamulina per via orale con medicinali metabolizzati dal CYP3A, quali alprazolam, alfentanil, ibrutinib, lovastatina, simvastatina, triazolam, vardenafil e verapamil, può comportare una maggiore concentrazione plasmatica di questi medicinali. Vedere tabella 2.

La somministrazione concomitante di lefamulina con medicinali metabolizzati dal CYP2C8 (per es., repaglinide) può comportare una maggiore concentrazione plasmatica di questi medicinali. La co-somministrazione di substrati sensibili di CYP2C8 è controindicata (vedere paragrafo 4.3 e tabella 2).

In uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco, non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante quando lefamulina è stata somministrata in concomitanza con il substrato della P-gp digossina. Non sono stati condotti studi clinici di interazione di farmaci con lefamulina e i substrati di altri trasportatori. Studi in vitro hanno indicato che lefamulina agisce da inibitore dei trasportatori OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 e MATE1. Si raccomanda pertanto cautela nel somministrare lefamulina in concomitanza con substrati sensibili di questi trasportatori, soprattutto nel caso di substrati con finestra terapeutica ristretta.

La tabella 2 riassume gli effetti sulle concentrazioni plasmatiche di lefamulina e sui medicinali somministrati in concomitanza, espressi in rapporti medi dei minimi quadrati (intervallo di confidenza al 90 %). La direzione della freccia indica la direzione di variazione nelle esposizioni (Cmax e AUC), dove ↑ indica un aumento superiore al 25 %, ↓ indica una diminuzione superiore al 25 % e ↔ indica nessuna variazione (diminuzione o aumento pari o inferiori al 25 %). La tabella che segue non è esaustiva.

Tabella 2. Interazioni e raccomandazioni posologiche sulla somministrazione orale di Xenleta con altri medicinali

*Sulla base di studi di interazione in vitro, è stato sviluppato, e utilizzato a livello pronostico, un modello farmacocinetico basato sulla fisiologia.

#Fare riferimento al relativo RCP.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Xenleta. Le donne che fanno uso di contraccettivi orali devono adottare un metodo contraccettivo di barriera supplementare.

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all’uso di lefamulina in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una maggiore incidenza di parti di feto morto (vedere paragrafo 5.3).

Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare uno sviluppo embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3).

Xenleta non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento

Non è noto se lefamulina/metaboliti siano escreti nel latte materno.

Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di lefamulina/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Xenleta. Fertilità

Gli effetti di lefamulina sulla fertilità nell’uomo non sono stati studiati.

Nei ratti, lefamulina non ha determinato alcuna compromissione della fertilità o della capacità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Xenleta non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono: diarrea (7 %), nausea (4 %), vomito (2 %),

innalzamento degli enzimi epatici (2 %), cefalea (1 %), ipokaliemia (1 %) e insonnia (1 %).

Le patologie gastrointestinali sono state associate prevalentemente alla formulazione orale di lefamulina e hanno comportato l’interruzione del trattamento in < 1 %.

La reazione avversa grave segnalata con maggior frequenza è rappresentata dalla fibrillazione atriale (< 1 %).

Tabella delle reazioni avverse

Sulla base dei dati combinati derivanti dalle sperimentazioni di fase 3 sia per le formulazioni endovenose che orali, sono state individuate le seguenti reazioni avverse con lefamulina. Le reazioni avverse sono classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e la relativa frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi da sperimentazioni cliniche

*Nelle sperimentazioni cliniche di fase 3 (dati combinati delle formulazioni endovenose e orali), sono stati riscontrati valori di alanina aminotransferasi post-basale > 3x e > 5x il limite superiore della norma (ULN) nel 5 % e 2 % di pazienti in trattamento con Xenleta rispetto al 5 % e 1 % di pazienti trattati con moxifloxacina. Sono stati riscontrati valori di aspartato aminotransferasi post-basale > 3x e

> 5x ULN nel 4 % e 1 % di pazienti in trattamento con Xenleta rispetto al 2 % e 1 % di pazienti trattati con moxifloxacina. I soggetti interessati erano asintomatici con risultati clinici e di laboratorio reversibili che solitamente hanno raggiunto picchi massimi entro la prima settimana di

somministrazione di Xenleta. Nessun paziente in trattamento con Xenleta soddisfa i criteri della legge di Hy.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Le dosi singole massime di lefamulina non associate a reazioni avverse gravi, somministrate nelle sperimentazioni cliniche in soggetti sani, erano pari a 750 mg per via orale. L’intervallo QT può aumentare in funzione dell’esposizione a lefamulina. Il trattamento del sovradosaggio da lefamulina deve prevedere osservazione e misure generali di sostegno. L’emodialisi non elimina in maniera significativa lefamulina dalla circolazione sistemica.