ADVATE 500 IU POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Interazioni con
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - ADVATE 500 IU
Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII). ADVATE è indicato in tutte le fasce di età.
Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell’emofilia e con un supporto di rianimazione immediatamente disponibile in caso di anafilassi.
Posologia
La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall’entità dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.
Il numero di unità di fattore VIII viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite allo standard WHO per i concentrati di fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in unità internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII plasmatico).
Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un mL di plasma umano normale.
Trattamento
La stima della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica di fattore VIII di 2 UI/dL. La dose necessaria viene determinata per mezzo della seguente formula:
Unità (UI) richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) x 0,5
Nell’eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica determinati (in % o in UI/dL) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente. La seguente tabella 1 può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia:
| Tabella 1 Guida per il dosaggio in episodi emorragici e in chirurgia | ||
| Gravità dell’emorragia/ tipo di intervento chirurgico | Livello di Fattore VIII richiesto (%)o (UI/dL) | Frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg) |
| Emorragie | ||
| Emartro in fase precoce, emorragie intramuscolari o del cavo orale. | 20-40 | Ripetere l’iniezione ogni 12-24 ore (8-24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) per almeno 1 giorno fino a che, a cessazione del dolore, l’episodio emorragico sia risolto o si sia giunti a guarigione. |
| Emartri più estesi, emorragie intramuscolari o ematomi. | 30-60 | Ripetere l’iniezione ogni 12-24 ore (8-24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni)per 3-4 giorni o più, fino alla scomparsa del dolore e dell’invalidità acuta. |
| Emorragie a rischio per la vita. | 60-100 | Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore (6-12 oreper pazienti di età inferiore a 6 anni) fino alla risoluzione dell’evento. |
| Interventi chirurgici | ||
| MinoriIncluse le estrazioni dentarie. | 30-60 | Ogni 24 ore (12-24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni), per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della guarigione. |
| Maggiori | 80-100(pre- e post-intervento) | Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore (6-24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione; successivamente continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere l’attività del fattore VIII a valoricompresi tra il 30-60% (UI/dL). |
La dose e la frequenza della somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso. In certe circostanze (ad esempio, presenza di un inibitore a basso titolo) possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula.
Durante il trattamento è consigliabile eseguire una adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII plasmatico per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle iniezioni. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori, è indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo della determinazione dell’attività plasmatica del fattore VIII. La risposta verso il fattore VIII può variare a seconda del singolo paziente, mostrando livelli differenti di recupero in vivo e differente emivita.
Profilassi
Per la profilassi antiemorragica a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni.
Popolazione pediatrica
Per il trattamento, la dose nei pazienti pediatrici (da 0 a 18 anni di età) non differisce da quella dei pazienti adulti. Per la terapia profilattica nei pazienti al di sotto dei 6 anni di età, sono raccomandate dosi da 20-50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, 3-4 volte alla settimana.
Modo di somministrazione
ADVATE deve essere somministrato per via endovenosa. In caso di somministrazione da parte di personale non sanitario è necessario un training appropriato.
È necessario determinare la velocità di somministrazione, in modo da non creare disagio al paziente, fino ad un massimo di 10 mL/min.
Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida, incolore, priva di corpi estranei e ha un pH da 6,7 a 7,3.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o alle proteine murine o di criceto.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Ipersensibilità
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, tra cui l’anafilassi, con l’ADVATE. Il prodotto contiene tracce di proteine murine e di criceto. Se insorgono sintomi di ipersensibilità,
i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico. I pazienti devono essere informati circa i primi segni delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo, ipotensione e anafilassi.
In caso di shock, deve essere instaurato il trattamento medico standard dello shock.
A causa della diminuzione del volume di iniezione di ADVATE ricostituito con 2 mL di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, se si verificano reazioni di ipersensibilità, c’è meno tempo per intervenire interrompendo l’iniezione. Pertanto, si consiglia di porre particolare attenzione durante l’iniezione di ADVATE ricostituito con 2 mL di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, soprattutto nei pazienti pediatrici.
Inibitori
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione.
Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già in precedenza trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro.
La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.
In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII può non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII.
Somministrazione errata di ADVATE
Nel caso di ADVATE ricostituito in 2 mL di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili,
la somministrazione errata (endoarteriosa e paravenosa) può portare a lievi reazioni a breve termine a livello della sede di iniezione, come contusione ed eritema.
Complicazioni correlate a catetere nel trattamento
Se è necessario il dispositivo per accesso venoso centrale (CVAD), si deve prendere in considerazione il rischio di complicazioni correlate al CVAD, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede di catetere.
Considerazioni correlate all’eccipiente
Sodio
Questo medicinale contiene 10 mg di sodio per flaconcino, equivalente allo 0,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Al fine di mantenere un collegamento tra il paziente e il numero di lotto del prodotto medicinale, si raccomanda vivamente di prendere nota del nome e del numero di lotto del prodotto a ogni somministrazione di ADVATE a un paziente.
Popolazione pediatrica
Le avvertenze e le precauzioni riportate si applicano sia agli adulti che ai bambini.
Non sono stati effettuati studi d’interazione con ADVATE.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con fattore VIII. A causa dei rari casi di emofilia A fra le donne, non sono disponibili dati riguardanti l’impiego di fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto durante la gravidanza e l’allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.
Riassunto del profilo di sicurezza
Negli studi clinici con ADVATE sono stati inclusi 418 soggetti con almeno una esposizione ad ADVATE, per una segnalazione totale di 93 reazioni avverse da farmaco (ADR). Le ADR riportate con la maggiore frequenza sono state sviluppo di anticorpi neutralizzanti verso il fattore VIII (inibitori), cefalea e febbre.
Sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e sensazione urticante in sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, sibilo), che in alcuni casi possono evolvere in grave anafilassi (incluso shock).
Si può osservare lo sviluppo di anticorpi verso le proteine murine e/o di criceto con reazioni di ipersensibilità correlate.
Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso ADVATE. L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.
Tabella delle reazioni avverse
La tabella 2 seguente riporta la frequenza delle reazioni avverse da farmaco in sperimentazioni cliniche e quelle riportate spontaneamente. La tabella segue la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (classificazione per sistemi e organi e livello di termine preferito).
La frequenza è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,<1/10), non comune (≥1/1.000,<1/100), raro (≥1/10.000,<1/1.000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
| Tabella 2 Frequenza delle reazioni avverse da farmaco (ADRs) in studi clinici e quelle riportatespontaneamente | ||
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse | Frequenzaa |
| Infezioni ed infestazioni | Influenza | Non comune |
| Laringite | Non comune | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Inibizione del fattore VIII | Non comune (PTP)dMolto comune(PUP)d |
| Linfangite | Non comune | |
| Disturbi del sistemaimmunitario | Reazione anafilattica | Non nota |
| Ipersensibilitàc | Non nota | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Comune |
| Capogiro | Non comune | |
| Compromissione della memoria | Non comune | |
| Sincope | Non comune | |
| Tremore | Non comune | |
| Emicrania | Non comune | |
| Disgeusia | Non comune | |
| Tabella 2 Frequenza delle reazioni avverse da farmaco (ADRs) in studi clinici e quelle riportate spontaneamente | ||
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse | Frequenzaa |
| Patologie dell'occhio | Infiammazione oculare | Non comune |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Non comune |
| Patologie vascolari | Ematoma | Non comune |
| Vampata di calore | Non comune | |
| Pallore | Non comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Non comune |
| Dolore addominale superiore | Non comune | |
| Nausea | Non comune | |
| Vomito | Non comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Non comune |
| Esantema | Non comune | |
| Iperidrosi | Non comune | |
| Orticaria | Non comune | |
| Patologie sistemichee condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia | Comune |
| Edema periferico | Non comune | |
| Dolore toracico | Non comune | |
| Fastidio al torace | Non comune | |
| Brividi | Non comune | |
| Sensazione di anormalità | Non comune | |
| Ematoma in sede di puntura vasale | Non comune | |
| Stanchezza | Non nota | |
| Reazione in sede di iniezione | Non nota | |
| Malessere | Non nota | |
| Esami diagnostici | Conta dei monociti aumentata | Non comune |
| Abbassamento livello fattore VIII dellacoagulazioneb | Non comune | |
| Ematocrito diminuito | Non comune | |
| Analisi di laboratorio anormale | Non comune | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Complicanza post-procedurale | Non comune |
| Emorragia post-procedurale | Non comune | |
| Reazione in sede procedurale | Non comune | |
-
Calcolati sulla base del numero totale di pazienti trattati con ADVATE (418).
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L’imprevista diminuzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione si è verificata in un paziente durante l’infusione continua di ADVATE a seguito di un intervento chirurgico
(10-14 giorni dopo l’intervento). L’emostasi è stata mantenuta sempre durante questo periodo e sia i livelli plasmatici di fattore VIII che le percentuali della clearance sono ritornati a livelli adeguati entro il 15 ° giorno post-operatorio. I test per l’inibitore del fattore VIII eseguiti dopo il completamento dell'infusione continua e al termine dello studio hanno dato risultati negativi.
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Le ADR sono spiegate nella sezione seguente.
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La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
ADR specifiche per i residui del processo di produzione
Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della proteina cellulare di ovaio di criceto cinese (CHO), 3 hanno evidenziato una tendenza verso l’alto statisticamente significativa nei titoli, 4 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi ma senza sintomi clinici. Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della IgG murina, 10 hanno evidenziato una
tendenza verso l’alto statisticamente significativa, 2 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi. Quattro di questi pazienti hanno riportato casi isolati di orticaria, prurito, esantema e conta degli eosinofili leggermente elevata fra le esposizioni ripetute al prodotto di studio.
Ipersensibilità
Le reazioni di tipo allergico includono l’anafilassi e si sono manifestate con capogiro, parestesia, esantema, arrossamento, edema del viso, orticaria e prurito.
Popolazione pediatrica
A parte lo sviluppo di inibitori in pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) e le complicazioni correlate a catetere, negli studi clinici non si sono osservate differenze nelle ADR specifiche per l’età.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
Proprietà farmacologiche - ADVATE 500 IU
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue. Codice ATC: B02BD02.
Il complesso fattore VIII/Fattore di von Willebrand è formato da due molecole (fattore VIII e fattore von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. ADVATE contiene il fattore VIII della coagulazione ricombinante (octocog alfa), una glicoproteina che è biologicamente equivalente alla glicoproteina del fattore VIII presente nel plasma umano.
Octocog alfa è una glicoproteina composta da 2.332 aminoacidi con un peso molecolare di
circa 280 kD. A seguito di infusione in un paziente emofilico, l’octocog alfa si lega al fattore von Willebrand endogeno nella circolazione ematica del paziente. Il fattore VIII attivato agisce come Co-fattore per il Fattore IX attivato, accelerando la conversione del Fattore X in Fattore X attivato. Il Fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina dando luogo alla formazione di un coagulo. L’emofilia A è una malattia ereditaria legata al sesso caratterizzata da un disordine della coagulazione del sangue dovuto
a riduzione dei livelli dell’attività del fattore VIII che causa emorragie massive a carico delle articolazioni, dei muscoli o di organi interni, sia spontaneamente o in conseguenza di traumi accidentali o chirurgici. I livelli di fattore VIII plasmatico vengono aumentati per mezzo della terapia sostitutiva, consentendo così la correzione temporanea della carenza di fattore VIII e della diatesi emorragica.
Sono stati raccolti i dati sull’induzione della tolleranza immunologica (Immune Tolerance Induction, ITI) in pazienti con inibitori. Sono stati documentati i trattamenti di ITI in 11 PUP all’interno di un sottostudio dello studio PUP 060103. Per 30 soggetti pediatrici sottoposti a ITI (nello studio 060703) è stato condotto un esame retrospettivo delle cartelle. Un registro prospettico non interventistico (PASS-INT-004) ha documentato l’ITI in 44 soggetti pediatrici e adulti, 36 dei quali hanno completato la terapia ITI. I dati dimostrano che è possibile ottenere la tolleranza immunologica.
Nello studio 060201 sono stati confrontati due schemi di trattamento profilattico a lungo termine su 53 pazienti trattati in precedenza (PTP): un regime di dosaggio personalizzato guidato da farmacocinetica (entro un intervallo di 20-80 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli
di 72 ±6 ore, n=23) e un regime di dosaggio profilattico standard (20-40 UI/kg ogni 48 ±6 ore, n=30).
Il regime di dosaggio guidato da farmacocinetica (secondo una formula precisa) è stato mirato
a mantenere i livelli del fattore VIII ≥1% nell’intervallo tra i dosaggi di 72 ore. I dati di questo studio dimostrano che i due regimi di dosaggio profilattico sono comparabili in termini di riduzione della frequenza di episodi emorragici.
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ADVATE in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) in "Induzione della tolleranza immunologica (Immune Tolerance Induction, ITI) in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII) che hanno sviluppato inibitori al fattore VIII" e "Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII)" (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Tutti gli studi farmacocinetici con ADVATE sono stati condotti in pazienti precedentemente trattati con emofilia A grave o moderatamente grave (fattore VIII basale ≤ 2%). L’analisi dei campioni di plasma è stata condotta in un laboratorio centralizzato per mezzo di un test di coagulazione one stage.
Un totale di 195 pazienti affetti da emofilia grave A (fattore VIII basale <1%) hanno fornito parametri PK che erano inclusi nel set di analisi PK per protocollo. Per riassumere i parametri PK sono state usate le categorie di queste analisi per lattanti (da 1 mese a <2 anni), bambini (da 2 anni
a <5 anni), bambini più grandi (da 5 anni a <12 anni), adolescenti (da 12 anni a <18 anni) e adulti (a partire da 18 anni), dove l’età è stata definita come età al momento dell’infusione per l’analisi PK.
| Tabella 3 Riassunto dei parametri farmacocinetici di ADVATE per gruppo di età in pazienti con emofilia Agrave (fattore VIII basale < 1%) | |||||
| Parametro (media± deviazione standard) | Lattanti (n=5) | Bambini (n=30) | Bambini più grandi (n=18) | Adolescenti (n=33) | Adulti (n=109) |
| AUC totale (UI*h/dL) | 1362,1 ± 311,8 | 1180,0 ± 432,7 | 1506,6 ± 530,0 | 1317,1 ± 438,6 | 1538,5 ± 519,1 |
| Recupero incrementaleaggiustato a Cmax (UI/dL per UI/kg)a | 2,2 ± 0,6 | 1,8 ± 0,4 | 2,0 ± 0,5 | 2,1 ± 0,6 | 2,2 ± 0,6 |
| Emivita (h) | 9,0 ± 1,5 | 9,6 ± 1,7 | 11,8 ± 3,8 | 12,1 ± 3,2 | 12,9 ± 4,3 |
| Concentrazione plasmatica massimapost infusione (UI/dL) | 110,5 ± 30,2 | 90,8 ± 19,1 | 100,5 ± 25,6 | 107,6 ± 27,6 | 111,3 ± 27,1 |
| Tempo medio dipermanenza (h) | 11,0 ± 2,8 | 12,0 ± 2,7 | 15,1 ± 4,7 | 15,0 ± 5,0 | 16,2 ± 6,1 |
| Volume didistribuzione allo stato stazionario (dL/kg) | 0,4 ± 0,1 | 0,5 ± 0,1 | 0,5 ± 0,2 | 0,6 ± 0,2 | 0,5 ± 0,2 |
| Clearance (mL/kg*h) | 3,9 ± 0,9 | 4,8 ± 1,5 | 3,8 ± 1,5 | 4,1 ± 1,0 | 3,6 ± 1,2 |
a Calcolato come (Cmax - fattore VIII basale) diviso per la dose in UI/kg, dove Cmax è la misurazione massima del fattore VIII post infusione.
La sicurezza e l’efficacia emostatica di ADVATE nella popolazione pediatrica sono simili a quelle negli adulti. Il recupero aggiustato e l’emivita (t½) sono risultati inferiori di circa il 20% nei bambini piccoli (età inferiore a 6 anni) rispetto agli adulti, il che può essere dovuto in parte al volume plasmatico per kg di peso corporeo notoriamente maggiore in pazienti più giovani.
Attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica con ADVATE su pazienti precedentemente non trattati.
