DUODOPA 20MG/ML + 5MG/ML GEL INTESTINALE

Trattamento della malattia di Parkinson in stadio avanzato rispondente a levodopa, con gravi fluttuazioni motorie e ipercinesia o discinesia, quando le combinazioni disponibili di medicinali antiparkinsoniani non hanno dato risultati soddisfacenti.

Posologia

Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione è somministrato mediante infusione sottocutanea continua, 24 ore al giorno.

La velocità di infusione iniziale raccomandata per Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione viene calcolata convertendo la quantità di levodopa assunta durante il giorno in equivalenti di levodopa (LE) e aumentando il valore tenendo conto della somministrazione nelle 24 ore (vedere

paragrafo Inizio del trattamento). La dose può essere aggiustata per ottenere una risposta clinica in grado di ottimizzare il periodo “On” funzionale e ridurre al minimo il numero e la durata degli episodi “Off” e degli episodi “On” con discinesia problematica. La dose massima di foslevodopa giornaliera raccomandata è di 6000 mg (o 25 ml di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione/giorno, equivalenti indicativamente a 4260 mg di levodopa/giorno).

Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione sostituisce i medicinali contenenti levodopa e gli inibitori delle catecol-O-metiltransferasi (COMT). Se necessario, possono essere assunte in concomitanza altre classi di medicinali per la malattia di Parkinson.

Inizio del trattamento

I pazienti selezionati per il trattamento con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione devono essere in grado di comprendere e utilizzare il sistema di somministrazione in modo autonomo o con il supporto di persone che forniscono loro assistenza.

I pazienti devono essere formati al corretto utilizzo di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione e del sistema di somministrazione (vedere paragrafo Modo di somministrazione) prima di iniziare il trattamento con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione e, se necessario, in seguito.

Per iniziare il trattamento con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione sono richiesti tre passaggi.

• Passaggio 1: calcolare il valore di LE in base ai medicinali contenenti levodopa assunti dal paziente durante il periodo di veglia.

• Passaggio 2: determinare la velocità oraria di infusione di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione.

• Passaggio 3: determinare il volume della dose di carico.

Passaggio 1: Calcolare il valore di LE in base ai medicinali contenenti levodopa assunti dal paziente durante il periodo di veglia.

La quantità di levodopa derivante da tutte le formulazioni contenenti levodopa assunte durante il periodo di veglia nel corso della giornata (in genere 16 ore al giorno) deve essere convertita in LE, utilizzando l’opportuno fattore di moltiplicazione della dose riportato in Tabella 1 e quindi sommata. Per questo calcolo tenere conto solo della levodopa e degli inibitori delle COMT. Per questo calcolo non si devono considerare eventuali somministrazioni di supporto di levodopa o di qualsiasi altro medicinale o terapia antiparkinsoniana, compresi i medicinali assunti al di fuori del periodo di veglia (ad es. somministrazione notturna). In caso di assunzione di inibitori delle COMT nell’arco delle

24 ore, indipendentemente dalla dose di inibitori delle COMT, è necessario applicare un fattore di correzione alla somma di LE come riportato in Tabella 1.

Tabella 1. Calcolo degli Equivalenti della Levodopa (LE)

Passaggio 2: Determinare la velocità oraria di infusione di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione.

Fare riferimento alla Tabella 2 per la velocità di infusione iniziale di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione in base al valore di LE calcolato nel Passaggio 1.

La velocità di infusione oraria di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione riportata nella Tabella 2 è basata sull’assunzione di LE di un paziente durante un periodo di veglia standard di 16 ore (LE16).

Se il valore di LE determinato nel Passaggio 1 è stato calcolato tenendo conto di un periodo di veglia più lungo o più corto di 16 ore, il valore di LE deve essere adeguato a un periodo di 16 ore. Per adeguare il valore a un periodo di 16 ore, prendere il valore di LE calcolato nel passaggio 1, dividerlo per il numero di ore di veglia abituali del paziente e moltiplicare il risultato ottenuto per 16. Quindi fare riferimento alla Tabella 2 per le velocità di infusione iniziali raccomandate per Duodopa

240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione. Un’alternativa è calcolare la velocità di infusione oraria iniziale secondo la formula riportata nella Tabella 2, dove X indica il numero di ore di veglia del paziente al giorno.

La velocità di infusione oraria determinata in questo passaggio deve essere inserita come velocità di infusione Base (Base infusion rate) in fase di programmazione della pompa (per i dettagli fare riferimento alle istruzioni per l’uso della pompa).

Tabella 2. Velocità di infusione oraria iniziale raccomandata per Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione

Passaggio 3: Determinare il volume della dose di carico.

È possibile somministrare una dose di carico immediatamente prima di iniziare l’infusione oraria per ottenere un rapido controllo dei sintomi all'avvio della terapia con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione durante il periodo “Off” (o se la pompa è rimasta inattiva per oltre 3 ore). Le dosi di carico possono essere somministrate mediante la pompa o con compresse di carbidopa-levodopa a rilascio immediato per via orale.

La Tabella 3 riporta il volume (ml) della dose di carico raccomandata di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione per la programmazione della pompa (per i dettagli fare riferimento alle istruzioni d’uso della pompa) e la quantità di levodopa a rilascio immediato corrispondente (mg), indipendentemente dall’inibitore della DOPA decarbossilasi periferica (per es, carbidopa, benserazide) somministrato in concomitanza.

Tabella 3. Determinazione del volume della dose di carico raccomandata di Duodopa 240 mg/ml

+ 12 mg/ml soluzione per infusione

Ottimizzazione e mantenimento

L’operatore sanitario può regolare la velocità di infusione oraria iniziale per ottenere una risposta clinica ottimale da parte del paziente. La velocità di infusione oraria deve essere erogata in modo continuativo nel periodo di infusione giornaliera di 24 ore. Se lo desidera, l’operatore sanitario può programmare e abilitare 2 velocità di infusione oraria alternative (Bassa/Alta). Tutte le velocità di infusione possono essere regolate con incrementi di 0,01 ml/h (equivalenti a circa 1,7 mg di levodopa/h) e non devono superare 1,04 ml/h (o 4260 mg circa di levodopa al giorno [6000 mg di foslevodopa al giorno]). La pompa presenta un sistema di sicurezza integrato per l’accesso alla configurazione della dose, per prevenire che i pazienti apportino modifiche alla velocità di infusione preimpostata o accedano alle funzionalità per la somministrazione di Dosi Extra.

Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione può essere assunto come monoterapia o, se necessario, in concomitanza con altri medicinali per la malattia di Parkinson, sulla base delle valutazioni dell’operatore sanitario. Durante l’infusione di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione è possibile considerare una riduzione degli altri medicinali per la malattia di Parkinson assunti contemporaneamente, seguita da un aggiustamento del dosaggio di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione. L’uso concomitante di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione con altri medicinali contenenti levodopa o medicinali in grado di regolare in modo significativo i livelli di dopamina nelle sinapsi (come gli inibitori delle COMT) non è stato studiato.

Velocità di infusione alternative

La pompa consente anche di impostare 2 opzioni alternative di velocità di infusione per l’utilizzo da parte del paziente (Bassa/Alta). Le opzioni di velocità di infusione alternative devono essere abilitate e preimpostate dall’operatore sanitario e possono essere selezionate dai pazienti per adeguare il trattamento alle variazioni delle esigenze funzionali, per es. riduzione del dosaggio durante la notte o aumento del dosaggio in caso di attività intensa prolungata (per i dettagli fare riferimento alle istruzioni d’uso della pompa).

Dosi extra

Se l’opzione è stata abilitata dall’operatore sanitario, il paziente può procedere

all’auto-somministrazione di una Dose Extra per gestire i sintomi “Off” acuti insorti durante l’infusione continua. Il volume della Dose Extra può essere selezionato tra 5 opzioni (vedere

Tabella 4). La funzione Dose Extra è limitata a non più di 1 dose extra all’ora. Se nel corso del periodo giornaliero di trattamento di 24 ore il paziente ricorre a 5 o più dosi extra, deve essere rivalutata la Velocità di Infusione Base. La possibilità di abilitare questa funzione, così come il tempo minimo di intervallo tra le dosi extra, è determinato dall’operatore sanitario e non può essere modificato dal paziente (fare riferimento alle istruzioni d’uso della pompa per i dettagli relativi alla programmazione della funzione Dose Extra).

Tabella 4. Opzione relativa alla Dose Extra per Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione

Modo di somministrazione

Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione è somministrato per via sottocutanea, preferibilmente nell’addome, evitando un’area di 5 cm di raggio intorno all’ombelico. Il prodotto deve essere preparato e somministrato utilizzando una tecnica asettica. Il set per infusione (cannula) può essere mantenuto in posizione fino a 3 giorni, durante i quali il medicinale viene somministrato mediante infusione continua. Modificare la sede di infusione e utilizzare un nuovo set per infusione almeno ogni 3 giorni. Si raccomanda di selezionare una sede di infusione situata ad almeno 2,5 cm dall’area utilizzata negli ultimi 12 giorni. Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione non deve essere somministrato in aree sensibili, contuse, arrossate o rigide al tatto. Per la somministrazione di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione deve essere utilizzata solo la pompa Vyafuser (per i dettagli fare riferimento alle istruzioni d’uso della pompa) utilizzando componenti per infusione sterili e monouso (siringa, set per infusione e adattatore per flaconcino) idonei. I pazienti devono essere opportunamente formati all’uso corretto di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione e del sistema di somministrazione (pompa, flaconcino contenente la soluzione, adattatore per flaconcino, siringa, set per infusione, accessori per il trasporto, batteria ricaricabile e caricabatterie) prima di iniziare il trattamento con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione e, se necessario, successivamente.

In uno studio farmacocinetico in crossover, la somministrazione di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione nel braccio o nella coscia ha fornito risultati pressoché equivalenti all’esposizione nell’addome (vedere paragrafo 5.2 Assorbimento). La sicurezza e l’efficacia della somministrazione a lungo termine nel braccio e nella coscia non sono state valutate.

Il medicinale deve essere conservato e gestito come descritto nel paragrafo 6.4 “Precauzioni particolari per la conservazione”. I flaconcini del medicinale sono esclusivamente monouso. Una volta trasferito il contenuto del flaconcino nella siringa, il contenuto della siringa deve essere somministrato entro

24 ore. Le siringhe e i flaconcini di medicinale utilizzati devono essere smaltiti in conformità ai regolamenti locali vigenti. Le siringhe devono essere smaltite, anche se contengono prodotto residuo, in linea con le indicazioni ricevute dall’operatore sanitario (vedere paragrafo 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento).

Interruzione della terapia

Si consiglia di evitare l’improvvisa interruzione o la rapida riduzione della dose di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione, senza la somministrazione di una terapia dopaminergica alternativa (vedere paragrafo 4.4).

Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione può essere interrotto per brevi periodi di tempo senza che questo richieda particolari azioni, per esempio quando il paziente fa la doccia. Per interruzioni più lunghe di 1 ora è necessario utilizzare un nuovo set per infusione (tubicino e cannula) cambiando sede di infusione. Se l’infusione è stata interrotta per più di 3 ore, il paziente può provvedere all’auto-somministrazione di una dose di carico, se la funzione è stata abilitata dall’operatore sanitario, per ristabilire rapidamente il controllo dei sintomi.

Se il trattamento con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione viene interrotto per un periodo di tempo prolungato (>24 ore) o in modo definitivo, l’operatore sanitario deve prendere in considerazione un trattamento dopaminergico alternativo adeguato (per es. levodopa/carbidopa per via

orale). Il trattamento con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione può essere ripristinato in qualsiasi momento seguendo le istruzioni per l’avvio del trattamento con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione (vedere paragrafo 4.2 Inizio del trattamento).

Popolazioni speciali

Le proprietà farmacocinetiche di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione non sono state valutate in nessuna popolazione speciale. Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione è destinato all’uso nei pazienti con malattia di Parkinson già in trattamento con una dose stabile di levodopa per via orale. Le differenze di esposizione non sono state considerate clinicamente significative in quanto Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione viene ottimizzato una volta che i pazienti hanno iniziato la terapia. Per questo motivo, non si ritiene che gli effetti di covarianza possano influire sull’efficacia o sulla sicurezza clinica. Vedere paragrafo 5.2 per ulteriori informazioni sulle caratteristiche farmacocinetiche di levodopa e carbidopa nelle popolazioni speciali.

Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione è controindicato nei pazienti con:

• ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

• glaucoma ad angolo chiuso

• grave insufficienza cardiaca

• ictus acuto

• grave aritmia cardiaca

• gli inibitori non selettivi delle MAO e gli inibitori selettivi delle MAO di tipo A sono controindicati in associazione con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione. Questi inibitori devono essere sospesi almeno due settimane prima di iniziare la terapia con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione. Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione può essere somministrato contemporaneamente ad una dose raccomandata di un inibitore delle MAO con selettività per le MAO di tipo B (ad es. selegilina HCl) (vedere paragrafo 4.5).

• condizioni in cui gli adrenergici sono controindicati, ad es. feocromocitoma, ipertiroidismo e sindrome di Cushing.

  Poiché la levodopa può attivare un melanoma maligno, Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione non deve essere usato in pazienti con lesioni cutanee sospette non diagnosticate o con anamnesi di melanoma.

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego per Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione

Diverse avvertenze e precauzioni sotto riportate sono generiche per levodopa e pertanto anche per Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione.

• Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione non è raccomandato per il trattamento di reazioni extrapiramidali indotte da medicinali.

• La terapia con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione deve essere somministrata con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari o polmonari gravi, asma bronchiale, malattie renali, epatiche o endocrine, o con storia di ulcera peptica o convulsioni.

• Nei pazienti con storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo atriale o ventricolari, è necessario controllare la funzione cardiaca con particolare attenzione durante il periodo di iniziale aggiustamento del dosaggio.

• Tutti i pazienti trattati con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi e altre gravi alterazioni psichiche. I pazienti con episodi di psicosi pregressa o

  in atto devono essere trattati con cautela. Una più elevata frequenza di allucinazioni può manifestarsi nei pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa incluso Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione. Se si sviluppano tali sintomi, si raccomanda una rivalutazione del trattamento.

• La somministrazione concomitante di medicinali antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D2, deve essere eseguita con cautela e il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei sintomi parkinsoniani (vedere paragrafo 4.5).

• I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione con cautela, purché la pressione intraoculare sia ben controllata e il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni della pressione intraoculare durante il trattamento.

• Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione può indurre ipotensione ortostatica. Per questo motivo, Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione deve essere somministrato con cautela nei pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.5).

• La levodopa è stata associata a sonnolenza e a episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con malattia di Parkinson, pertanto è necessaria cautela durante la guida o l’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.7).

• Dopo l’improvvisa interruzione dei medicinali antiparkinsoniani, è stata segnalata una sindrome che assomiglia alla Sindrome Neurolettica Maligna (SNM) e che comporta rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, confusione, coma) e aumento della creatinfosfochinasi sierica. In pazienti con malattia di Parkinson, si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a SNM o a gravi discinesie. Pertanto, i pazienti devono essere posti sotto attenta osservazione in caso di brusca riduzione o interruzione delle combinazioni levodopa/carbidopa, in particolare se sono in trattamento con antipsicotici. Né la SNM né la rabdomiolisi sono state segnalate in associazione a Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione.

• I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e coloro che si prendono cura dei pazienti devono essere consapevoli che i sintomi comportamentali del disturbo del controllo degli impulsi incluso gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo o spesa eccessiva, bulimia e impulso incontrollato ad alimentarsi, possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o con altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa incluso Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione. Se si sviluppano tali sintomi, si raccomanda una rivalutazione del trattamento.

• Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con malattia di Parkinson hanno un rischio più alto, rispetto alla popolazione generale, di sviluppare il melanoma. Non è chiaro se il maggiore rischio osservato sia dovuto alla malattia di Parkinson o ad altri fattori, come i medicinali utilizzati per trattare la malattia di Parkinson. Pertanto, si consiglia ai pazienti e al personale sanitario di effettuare un regolare monitoraggio per il rischio di melanoma quando si usa Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione per qualsiasi indicazione. Idealmente, devono essere effettuate visite periodiche della pelle da parte di personale adeguatamente qualificato (ad es. dermatologi).

• La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo che crea dipendenza determinando un eccessivo uso del prodotto, osservato in alcuni pazienti trattati con levodopa/carbidopa. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e le persone che forniscono loro assistenza devono essere avvertiti del rischio potenziale di sviluppo della DDS.

• Può essere necessario aggiustare la dose di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione riducendola, per evitare discinesia indotta da levodopa.

• Durante una terapia prolungata con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione, è raccomandato un controllo periodico della funzione epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale.

• Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione contiene idrazina, un prodotto di degradazione della foscarbidopa che può essere genotossico e forse cancerogeno. La dose giornaliera mediana di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione è

  indicativamente pari a 2541 mg/giorno di foslevodopa e 127 mg/giorno di foscarbidopa. La dose massima giornaliera raccomandata è pari a 6000 mg di foslevodopa e 300 mg di foscarbidopa. Ciò include l’idrazina fino ad un’esposizione mediana di 0,2 mg/giorno, con un massimo di 0,5 mg/giorno. Il significato clinico di questa esposizione all’idrazina non è noto.

• Una ridotta capacità di maneggiare il sistema di somministrazione può comportare complicazioni. Tali pazienti devono essere aiutati da una persona che fornisce loro assistenza (ad es. infermiere o un parente stretto).

• Un improvviso o graduale aggravamento della bradicinesia può indicare un’ostruzione nel dispositivo per qualunque causa e deve essere indagato.

• In pazienti trattati con prodotti contenenti levodopa/carbidopa sono stati segnalati casi di polineuropatia. Prima di iniziare la terapia, e in seguito periodicamente, valutare i pazienti con anamnesi o segni di polineuropatia e fattori di rischio noti.

• In pazienti trattati con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione sono stati segnalati eventi nella sede di infusione (vedere paragrafo 4.8). Durante l’utilizzo di questo medicinale si raccomanda di agire nel rispetto della tecnica asettica variando frequentemente la sede di infusione per ridurre il rischio. In studi clinici, alcuni pazienti che hanno segnalato reazioni in sede di infusione hanno anche manifestato infezioni in sede di infusione. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio delle reazioni gravi in sede di infusione e delle infezioni in sede di infusione.

  Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione contiene sodio

  Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione contiene 42,4 mg (circa 1,84 mmol) di sodio per ml, equivalenti al 2,1% del quantitativo giornaliero massimo di sodio da assumere con la dieta raccomandato dall’OMS. La dose giornaliera massima di questo medicinale contiene il 54% del quantitativo giornaliero massimo di sodio da assumere con la dieta, raccomandato dall’OMS.

  Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione è un prodotto ad alto contenuto di sodio. Questo aspetto deve essere valutato in particolare nei pazienti che seguono una dieta a ridotto contenuto di sale.

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione. Dalla generica combinazione di levodopa/carbidopa sono note le seguenti interazioni.

Occorre procedere con cautela nella somministrazione concomitante di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione con i seguenti medicinali:

Antipertensivi

Si è verificata ipotensione posturale sintomatica quando combinazioni di levodopa e di un inibitore della decarbossilasi sono stati aggiunti al trattamento di pazienti che già ricevevano antipertensivi. Può essere necessario aggiustare il dosaggio dell’agente antipertensivo.

Antidepressivi

Raramente sono state riportate reazioni avverse, fra cui ipertensione e discinesia, risultanti dalla somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici (ad es. amoxapina e trimipramina) e preparazioni a base di carbidopa/levodopa.

Inibitori delle COMT (ad es. tolcapone, entacapone, opicapone)

L’uso concomitante di inibitori delle COMT (catecol-O-metil transferasi) e di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione può aumentare la biodisponibilità della levodopa. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione.

Altri medicinali

Antagonisti del recettore della dopamina (alcuni antipsicotici, ad es. fenotiazine, butirrofenoni, risperidone e antiemetici, ad es. metoclopramide), benzodiazepine, isoniazide, fenitoina e papaverina possono ridurre l’effetto terapeutico della levodopa. I pazienti trattati con questi medicinali in concomitanza con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione devono essere seguiti attentamente per una perdita della risposta terapeutica.

Gli inibitori delle MAO sono controindicati nei pazienti che assumono Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione, ad eccezione degli inibitori selettivi delle MAO-B (per esempio, selegilina HCl). Quando viene aggiunto un inibitore delle MAO selettivo per le tipo B, può essere necessario ridurre la dose di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione.

L’uso concomitante di selegilina e levodopa-carbidopa è stato associato a grave ipotensione ortostatica.

L’amantadina ha un effetto sinergico con la levodopa e può aumentare gli eventi avversi legati alla levodopa. Può essere necessario un aggiustamento della dose di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione.

I prodotti con effetto simpaticomimetico (ad es. farmaci adrenergici, ma non solo - salbutamolo, fenilefrina, isoproterenolo, dobutamina) possono aumentare gli eventi avversi cardiovascolari legati alla levodopa.

La foscarbidopa è stata identificata come potenziale induttore di CYP1A2 in vitro. Si consiglia di prestare attenzione nel prescrivere Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione in combinazione con substrati sensibili al CYP1A2 (per es. fluvoxamina, clozapina, caffeina, teofillina, duloxetina e melatonina). Non sono stati condotti studi DDI per valutare la rilevanza clinica di questo effetto.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva associata all’uso di levodopa e carbidopa (vedere paragrafo 5.3). Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive, a meno che i benefici per la madre non siano superiori ai possibili rischi per il feto.

Allattamento

La levodopa e probabilmente i metaboliti della levodopa sono escreti nel latte materno. Esistono prove che la lattazione venga inibita durante il trattamento con la levodopa.

Non è noto se la carbidopa o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi su animali hanno evidenziato l’escrezione di carbidopa nel latte.

Esistono informazioni insufficienti sugli effetti di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione o dei suoi metaboliti su neonati/lattanti. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione.

Fertilità

In studi sulla riproduzione non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti a cui è stata somministrata levodopa/carbidopa.

Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Levodopa e carbidopa possono causare capogiri e ipotensione ortostatica. Pertanto, è necessario procedere con cautela nella guida e nell’utilizzo di macchinari. I pazienti in trattamento con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione che manifestino sonnolenza e/o episodi di attacchi di sonno improvviso devono essere avvisati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui uno stato di attenzione compromesso può esporre loro stessi o gli altri a rischio di lesioni gravi o morte (per es. l’uso di macchine), fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere anche paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequenti (≥10%) segnalate in tutti gli studi di Fase 3 in pazienti esposti a Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione hanno riguardato gli eventi in sede di infusione (eritema in sede di infusione, cellulite in sede di infusione, nodulo in sede di infusione, dolore in sede di infusione, edema in sede di infusione, reazione in sede di infusione e infezione in sede di infusione), allucinazioni, caduta e ansia.

Tabella dell’elenco delle reazioni avverse

Le reazioni indesiderate segnalate in tutti gli studi di Fase 3 in pazienti esposti a Duodopa 240 mg/ml

+ 12 mg/ml soluzione per infusione (379 pazienti con esposizione totale di 414,3 anni-persona,

230 soggetti esposti per ≥ 6 mesi, 204 soggetti esposti per ≥ 12 mesi) o i dati derivati da Duodopa Gel Intestinale basati sulle frequenze emergenti dal trattamento, indipendentemente dalla causalità assegnata, sono riportati nella Tabella 5, elencati in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Le frequenze delle reazioni avverse sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); e molto raro (<1/10.000).

Tabella 5. Elenco delle reazioni avverse

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Eventi in sede di infusione

Negli studi di Fase 3, gli eventi avversi più comuni correlati a Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione sono stati reazioni in sede di infusione 77,6% (N = 294) e infezioni in sede di infusione 41,4% (N = 157). Negli studi clinici con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione sono stati osservati eventi in sede di infusione, comprese reazioni in sede di infusione e infezioni, comunemente osservati con le infusioni sottocutanee. La maggior parte degli eventi in sede di infusione non erano gravi, erano di gravità lieve o moderata e si sono risolti spontaneamente o con

trattamenti come antibiotici e/o incisione e drenaggio. Tre soggetti con infezioni in sede di infusione hanno avuto una complicanza della sepsi con conseguente ricovero in ospedale. Monitorare eventuali variazioni della pelle in sede di infusione che potrebbero indicare una potenziale infezione, come arrossamento associato a calore, gonfiore, dolore e scolorimento quando si applica pressione su di essa. Utilizzare questo medicinale nel rispetto della tecnica asettica e tenere in considerazione la rotazione della sede di infusione prima del 3^o giorno consecutivo, utilizzando un nuovo set per infusione, qualora si notino cambiamenti a livello cutaneo. Si raccomanda di selezionare una nuova sede di infusione situata ad almeno 2,5 cm dall’area utilizzata negli ultimi 12 giorni.

Esami di laboratorio: sono state segnalate le seguenti anomalie nei parametri di laboratorio durante il trattamento con levodopa/carbidopa, e devono quindi essere tenute presenti nel trattamento dei pazienti con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione: valori elevati di azoto ureico, fosfatasi alcalina, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubina, glicemia, creatinina, acido urico e test di Coombs positivo, e valori ridotti di emoglobina ed ematocrito. Sono stati segnalati leucociti, batteri e sangue nelle urine. Levodopa/carbidopa e quindi Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione, possono essere responsabili di risultati falsi positivi al test per i chetoni urinari con strisce reattive.

Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In caso di sovradosaggio con Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione interrompere immediatamente l’infusione. Il trattamento del sovradosaggio acuto da Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione è in genere simile a quello del sovradosaggio acuto da levodopa.

Tuttavia, la piridossina non ha alcun effetto nel revertire l’azione di Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione. Deve essere effettuato un controllo elettrocardiografico e il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione per lo sviluppo di aritmie cardiache. Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata. I pazienti devono inoltre essere sottoposti a monitoraggio per l’ipotensione. Occorre considerare l’eventualità che il paziente possa aver assunto anche altri medicinali oltre a Duodopa 240 mg/ml + 12 mg/ml soluzione per infusione.