AMBISOME LIPOSOMIALE 50 MG POLVERE PER DISPERSIONE PER INFUSIONE

Categoria farmaco terapeutica: Antimicotici per uso sistemico, antibiotici. Codice ATC: J02AA01

L’amfotericina B è un antibiotico, antimicotico, polienico prodotto dallo Streptomyces Nodosus, che ha mostrato in vitro un’alta attività contro molte specie di funghi

I liposomi sono vescicole sferiche formate da varie sostanze simili ai fosfolipidi. I fosfolipidi, in soluzione acquosa, si dispongono in modo tale da costituire una membrana a doppio strato.

La frazione lipofila dell’amfotericina consente al farmaco di essere incorporato nella membrana a doppio strato di liposomi.

L’amfotericina B è un medicinale antimicotico con proprietà fungistatica o fungicida a seconda della concentrazione raggiunta nei fluidi corporei e della sensibilità dell’organismo.

Il farmaco agisce legandosi agli steroli della membrana cellulare fungina provocando una variazione nella permeabilità della membrana, che permette la fuoriuscita di una varietà di piccole molecole.

L’introduzione nell’organismo di amfotericina B veicolata da liposomi permette di ottenere, rispetto alle altre formulazioni di amfotericina B, una diversa biodistribuzione e quindi biodisponibilità.

Microbiologia

L’amfotericina B, componente antimicotica di AmBisome ha mostrato in vitro un’alta attività contro molte specie di funghi, ma effetti minimi o nulli su batteri e virus.

La suscettibilità per le specie selezionate può variare per aree geografiche e nel tempo, per cui è opportuno disporre di dati locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi. Le informazioni presentate in tabella 1 e 2 offrono solo una guida circa le probabilità che i microrganismi siano o meno sensibili ad AmBisome.

Sono state eseguite prove di sensibilità su lieviti e muffe secondo i metodi dell’Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee dell’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41). Vedere Tabella 1 e 2 per i dati di sensibilità in vitro (valori MHK/MIC 90).

Tabella 1: Sensibilità in vitro dei lieviti verso AmBisome

Tabella 2: Sensibilità in vitro delle muffe verso AmBisome

Esperienza clinica

L’efficacia di AmBisome è stata stabilita in studi clinici per il trattamento di infezioni micotiche sistemiche, come terapia empirica della febbre di origini non note in pazienti neutropenici. Questi studi includono studi comparativi randomizzati con AmBisome verso amfotericina B convenzionale in infezioni confermate da Aspergillus e Candida ove l’efficacia delle due terapie è risultata essere equivalente. In pazienti sia adulti che pediatrici con neutropenia febbrile e presunta infezione fungina i risultati di uno studio clinico randomizzato, in doppio-cieco, hanno dimostrato che AmBisome somministrato alla dose di 3 mg/kg/giorno è efficace come l’amfotericina B convenzionale.

Infezioni Invasive Fungine Filamentose (IFFI) incluso Aspergillus spp.: l’efficacia di AmBisome è stata dimostrata in uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato nel trattamento di prima linea in pazienti immunocompromessi, principalmente neutropenici, adulti e bambini (con più di 30 giorni) con IFFI provata o probabile (Studio AmBiLoad). I pazienti sono stati monitorati per 12 settimane. Un regime a dose standard di 3 mg/kg/die (N=107) è stato confrontato con un regime di 10 mg/kg/die (N=94) per i primi 14 giorni di trattamento. L’analisi intention-to-treat modificata ha mostrato una percentuale di risposta favorevole del 50% nei soggetti del gruppo trattato alla dose standard e del 46% dei soggetti nel gruppo trattato con la dose più alta. Le differenze non sono state statisticamente significative. Il tempo medio di risoluzione della febbre è risultato simile nei due gruppi di trattamento (6 e 5 giorni, rispettivamente). Dodici settimane dopo la prima somministrazione di AmBisome, la sopravvivenza è stata del 72% nel gruppo a dose-standard e del 59% nel gruppo a dose più alta; differenza statisticamente non significativa.

L’efficacia di Ambisome a dosi superiori di 3 mg/kg/die è stata anche valutata nello studio 104-19, uno studio multicentrico randomizzato che ha confrontato Ambisome alla dose 1 mg/kg/die verso la dose 4 mg/kg/die nel trattamento dell’aspergillosi invasiva e dai cui risultati è emerso che la dose da 4 mg/kg al giorno non mostrava maggiore efficacia rispetto alle dosi più basse e nello studio 104-05, che ha

confrontato l'efficacia di AmBisome alla dose di 5 mg/kg/die per 14 giorni diminuito a 3mg/kg/die nei 14 giorni successivi rispetto alla convenzionale Amfotericina B alla dose di 0,7 - 1,0mg/kg/die nel trattamento delle micosi profonde durante o dopo un episodio di neutropenia.

Candidosi invasive: in uno studio multinazionale randomizzato, in doppio-cieco, di non inferiorità in adulti e bambini, AmBisome (3 mg/kg/die) è risultato essere efficace come Micafungin (100 mg/die [peso corporeo > 40 kg] o 2 mg/kg/die [peso corporeo ≤ 40 kg]) nel trattamento di prima linea della candidemia e della candidosi invasiva. AmBisome e Micafungin sono stati somministrati per un periodo medio di 15 giorni. La risposta favorevole è stata di 89,5% (170/190) nel gruppo AmBisome e 89,6% (181/202) nel gruppo Micafungin (Kuse et al., Lancet 2007;369:1519-27). Il sottostudio pediatrico con arruolamento di pazienti alla nascita, inclusi neonati prematuri, ha mostrato una risposta numericamente più alta nei pazienti di ogni età trattati con AmBisome eccetto i nati prematuri. Le percentuali di risposta favorevole sono state: 88,1% (37/42) per AmBisome e 85,4% (35/41) Micafungin (Queiroz-Telles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9): 1-7).

Mucormicosi invasive: non ci sono studi clinici randomizzati su larga scala sulla mucormicosi. Uno studio pilota su 20 pazienti ha confrontato AmBisome da solo con AmBisome più deferasirox. Il successo globale (in vita, clinicamente stabile, radiograficamente migliorato) a 30 giorni e 90 giorni era 6/9 (67%) e 5/9 (56%) nel gruppo trattato con AmBisome da solo (dose media 8 mg/kg/die) in confronto ad AmBisome più deferasirox (2/11 (18%) ai giorni 30 e 90). Uno studio retrospettivo della durata di oltre 15 anni ha incluso 59 pazienti ematologici con mucormicosi (zigomicosi) provata o probabile. La terapia ha avuto successo in 18 pazienti (37%): 9 di 39 pazienti che hanno ricevuto amfotericina B convenzionale (23%) e 7 di 12 pazienti trattati con AmBisome (58%) hanno risposto alla terapia (Pagano et al., Haematologica. 2004;89(2):207-14). In uno studio pilota prospettico AmBisome utilizzato ad alte dosi (10 mg/kg al giorno) su una coorte di pazienti molti dei quali sottoposti a chirurgia (eseguita nel 71% dei pazienti) è stato associato a un tasso di risposta complessiva del 36% (alla settimana 4) e del 45% (alla settimana 12). In questo studio è stato riportato un raddoppio dei livelli di creatinina sierica nel 40% dei pazienti e nel 63% di questi casi si è trattato di una condizione clinica transitoria. (Lanternier F et al. J Antimicrob Chemother 2015; 70: 3116–3123).

Meningite criptococcica: AMBITION, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III, ha valutato il trattamento a base di AmBisome ad alte dosi rispetto al gruppo di controllo (trattamento a base di amfotericina B desossicolato per 7 giorni) in pazienti con meningite criptococcica associata ad infezione da HIV. Lo studio ha arruolato e randomizzato un totale di 844 pazienti adulti con infezione da HIV che hanno avuto un primo episodio di meningite criptococcica, diagnosticata sulla base di una colorazione positiva con inchiostro di India o test dell'antigene criptococcico (test immunocromatografico a flusso laterale per CrAg, IMMY) di un campione di liquido cerebrospinale.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere una dose singola (10 mg/kg) di AmBisome in combinazione a flucitosina (100 mg/kg al giorno) e fluconazolo (1200 mg al giorno) per 14 giorni o amfotericina B desossicolato (1 mg/kg al giorno) in combinazione a flucitosina (100 mg/kg al giorno) per 7 giorni, seguito da fluconazolo (1200 mg al giorno) nei giorni da 8 a 14. Dopo la terapia di induzione di 2 settimane, tutti i pazienti hanno ricevuto fluconazolo a una dose di 800 mg al giorno per 8 settimane e successivamente alla dose di 200 mg al giorno. La terapia antiretrovirale è stata iniziata, ripresa o cambiata con agenti antiretrovirali diversi, in conformità con le linee guida nazionali, durante le settimane da 4 a 6.

L'analisi primaria è stata eseguita nella popolazione ITT (intention-to-treat) (n=814), che includeva tutti i pazienti randomizzati che non avevano soddisfatto alcun criterio di esclusione tardiva. L'endpoint primario era la mortalità per qualsiasi causa a 10 settimane dalla randomizzazione; lo studio clinico aveva una potenza statistica con un margine di non-inferiorità del 10%. A 10 settimane, i decessi sono stati riportati in 101 pazienti (24,8%; intervallo di confidenza 95% [CI], 20,7-29,3) nel gruppo trattato con AmBisome verso 117 casi (28,7%; IC 95%, 24,4-33,4) nel gruppo di controllo (differenza, −3,9 %); il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% unilaterale era di 1,2 punti percentuali (entro il margine di non inferiorità; P<0,001 per la non inferiorità). La clearance fungina dal liquido cerebrospinale era di -0,40 log/ml/die di unità formanti colonie (CFU) nel gruppo AmBisome e -0,42 log/ml/die CFU nel gruppo di controllo.

Il profilo farmacocinetico di AmBisome, sulla base delle concentrazioni plasmatiche totali di amfotericina B, è stato determinato in pazienti affetti da cancro con neutropenia febbrile e pazienti sottoposti a trapianto di midollo che avevano ricevuto da 1,0 a 7,5 mg/kg/die di AmBisome con una infusione della durata di 1 ora da 3 a 20 giorni. AmBisome ha un profilo di farmacocinetica significativamente differente da quello riportato in letteratura per le presentazioni convenzionali di amfotericina B, con più alte concentrazioni plasmatiche di amfotericina B (Cmax) e una aumentata esposizione (AUC0-24) rispetto all’amfotericina B convenzionale.

Assorbimento

Dopo la prima e l’ultima dose i parametri farmacocinetici di AmBisome (media ± deviazione standard) variavano tra:

Cmax: 7,3 ^µg/ml (^±3,8) a 83,7 ^µg/ml (^±43,0)

T 1/2: 6,3 hr (^±2,0) a 10,7 hr (^±6,4)

AUC 0-24 : 27 ^µg.hr/ml (^±14) a 555 ^µg.hr/ml (^±311)

Clearance(Cl): 11 ml/hr/kg (±6) a 51 ml/hr/kg (±44) Volume di distribuzione (Vss): 0,10 l/kg (±0,07) a 0,44 l/kg (±0,27)

I valori farmacocinetici minimo e massimo non necessariamente derivano dalla dose più bassa e più alta rispettivamente. In seguito alla somministrazione di AmBisome lo steady state è stato raggiunto velocemente (generalmente entro 4 giorni dalla somministrazione).

Distribuzione

La farmacocinetica in seguito alla prima dose appare non lineare tale che le concentrazioni sieriche sono più alte che proporzionali all’aumento di dose. Questo responso non proporzionale alla dose si ritiene sia dovuto alla saturazione della clearance reticoloendoteliale di AmBisome. Non ci sono significativi accumuli di farmaco nel plasma in seguito alla somministrazione ripetuta da 1 a 7,5 mg/kg/die. Il volume di distribuzione al giorno 1 e allo steady state suggerisce un’ampia distribuzione tissutale di AmBisome.

Eliminazione

Dopo somministrazioni ripetute di AmBisome il tempo di semivita di eliminazione finale (t1/2^β) è di circa 7 ore.

Metabolismo

A causa della dimensione dei liposomi non c’è filtrazione glomerulare ed eliminazione renale di AmBisome, perciò si evita l’interazione dell’amfotericina B con le cellule dei tubuli distali e si riduce la potenziale nefrotossicità vista con le presentazioni di amfotericina convenzionale.

Farmacocinetica nelle popolazioni speciali Insufficienza renale

L’effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di AmBisome non è stato studiato formalmente. I dati suggeriscono che non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti che sono sottoposti a emodialisi o procedure di filtrazione; tuttavia, la somministrazione di AmBisome dovrebbe essere evitata durante queste procedure.

Saccarosio, lecitina di soia (idrogenata), distearoil-lecitina, colesterina, alfa tocoferolo, sodio succinato esaidrato (sale del sodio). Ambisome, alla dose massima giornaliera 5mg/kg contiene 49 mg di sodio, equivalente al 2,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

AmBisome è incompatibile con soluzioni saline e non deve essere somministrato con altri farmaci o elettroliti.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

4 anni

Validità dopo ricostituzione e diluizione

Poiché AmBisome non contiene agenti batteriostatici, dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere ricostituito o diluito immediatamente prima dell’uso.

I tempi e le condizioni di conservazione del prodotto prima della somministrazione sono responsabilità dell’utilizzatore e, di norma, non devono essere superiori alle 24 ore, alla temperatura di 2-8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.

In condizioni asettiche controllate e validate sono stati dimostrati i seguenti dati di stabilità chimico - fisica:

Validità dopo ricostituzione:

• flaconcini di vetro: fino a 24 ore alla temperatura di 25 ± 2ºC in condizione di luce ambiente;

• flaconcini di vetro e siringhe in polipropilene: fino a 7 giorni a 2-8ºC. Non congelare.

  Validità dopo diluizione con glucosio:

• sacche per infusione in PVC o poliolefine alla temperatura di 25 ± 2ºC in condizione di luce ambiente o a 2-8ºC:

Sacche per infusione in poliolefine

Sacche per infusione in PVC

Non congelare.

Non conservare i flaconcini usati parzialmente per futuri pazienti.

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C i flaconcini sigillati di polvere liofilizzata. Modalità per la conservazione del prodotto concentrato, ricostituito e diluito: vedere il paragrafo 6.3.

Flaconcini di vetro sterile tipo I USP. La chiusura consiste in un tappo di gomma butilica di colore grigio, assicurato da una reggetta in alluminio e da un ulteriore tappo a pressione di plastica.

Ogni confezione contiene 10 flaconcini e 10 filtri individuali da 5 micron.

Attenzione: il medicinale è presente in commercio confezionato in flaconcini da 15 ml, 20 ml o da 30 ml: il diverso volume del flaconcino è la sola differenza esistente tra le confezioni; in particolare il contenuto in amfotericina B è identico.

LEGGERE ATTENTAMENTE L’INTERO PARAGRAFO PRIMA DI PROCEDERE ALLA RICOSTITUZIONE

AmBisome NON è sostituibile con altri medicinali a base di amfotericina.

AmBisome deve essere ricostituito usando acqua sterile per preparazioni iniettabili (senza agenti batteriostatici) e diluito esclusivamente in soluzione per infusione di glucosio (5%, 10%, o 20%).

L’uso di soluzioni diverse da quelle raccomandate, o la presenza di agenti batteriostatici (ad es. alcol benzilico) nella soluzione, può causare la precipitazione di AmBisome.

AmBisome NON è compatibile con soluzioni saline e non deve essere ricostituito o diluito con soluzioni saline né somministrato mediante un catetere endovenoso utilizzato in precedenza per una soluzione salina, a meno che esso non venga prima lavato con soluzione per infusione di glucosio (5%, 10%, o 20%).

Se ciò non fosse possibile, AmBisome deve essere somministrato tramite un catetere separato. NON miscelare AmBisome con altri farmaci o elettroliti.

L’asepsi deve essere rigorosamente rispettata in tutte le operazioni, poiché nessun conservante o agente batteriostatico è presente in AmBisome o nei materiali specificati per la ricostituzione e la diluizione.

I flaconcini di AmBisome contenenti 50 mg di amfotericina vanno preparati come segue:

Se è necessario ricostituire più di una fiala, completare l'intero processo di ricostituzione e dispersione di una fiala prima di aggiungere l'acqua sterile alla fiala successiva.

1. Aggiungere 12 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili ad ogni flaconcino di AmBisome per ottenere una preparazione contenente 4 mg/ml di amfotericina B.

2. SUBITO dopo l’aggiunta di acqua, AGITARE VIGOROSAMENTE IL FLACONCINO per 30 secondi per sciogliere completamente AmBisome. Dopo la ricostituzione, il concentrato si presenta come dispersione semitrasparente, di colore giallo. Ispezionare visivamente il flaconcino per verificare la presenza di particolato e continuare ad agitare fino a ottenere una dispersione completa. Non usare in presenza di precipitazione di materiale estraneo.

3. Calcolare la quantità di AmBisome ricostituito (4 mg/ml) per l’ulteriore diluizione (vedere tabella seguente).

4. La soluzione da infondere è ottenuta mediante la diluizione di AmBisome ricostituito con soluzione per infusione di glucosio (5%, 10%, o 20%), da uno (1) a diciannove (19) parti in volume, in modo da ottenere una concentrazione finale nell’intervallo raccomandato di 2,0 mg/ml – 0,2 mg/ml di amfotericina come AmBisome (vedere tabella seguente).

5. Aspirare il volume calcolato di AmBisome ricostituito in una siringa sterile. Utilizzando il filtro da 5 micron in dotazione, introdurre la preparazione di AmBisome in un contenitore sterile con il giusto quantitativo di soluzione per infusione di glucosio (5%, 10%, o 20%).

Un filtro in linea può essere usato per l’infusione endovenosa di AmBisome. Tuttavia, il diametro medio dei pori del filtro non deve essere inferiore a 1,0 micron.

Esempio di preparazione di AmBisome dispersione per infusione, a una dose di 3 mg/kg/die, in una soluzione per infusione di glucosio al 5%.

* Ogni flaconcino di AmBisome liposomiale 50 mg è ricostituito con 12 ml di acqua per preparazioni iniettabili, per fornire una concentrazione di 4 mg/ml di amfotericina B.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.