METALYSE 10000 U / 10 ML POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, enzimi, codice ATC: B01A D11 Meccanismo d’azione

Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino‑specifico che deriva dal t-PA nativo tramite modifiche in tre punti della struttura della proteina. Si lega alla componente di fibrina del trombo (coagulo di sangue) e converte selettivamente il plasminogeno legato al trombo in plasmina, che a sua volta degrada la matrice di fibrina del trombo. Tenecteplase ha una più alta fibrinospecificità e una maggiore resistenza all’inattivazione da parte del suo inibitore endogeno (PAI-1) rispetto al t-PA nativo.

Effetti farmacodinamici

Dopo la somministrazione di tenecteplase, sono stati osservati un consumo dose‑dipendente di

α2-antiplasmina (l’inibitore in fase fluida della plasmina) e un conseguente aumento del livello di formazione della plasmina sistemica. Questa osservazione è coerente con l’effetto previsto di attivazione del plasminogeno. In studi comparativi, una riduzione inferiore al 15% del fibrinogeno e una riduzione inferiore al 25% del plasminogeno sono state osservate nei soggetti trattati con la dose massima di tenecteplase (10 000 U, corrispondenti a 50 mg), mentre alteplase ha causato una diminuzione di circa il 50% dei livelli di fibrinogeno e plasminogeno. A 30 giorni non è stata rilevata una formazione di anticorpi clinicamente rilevante.

Efficacia e sicurezza clinica

I dati di pervietà emersi dagli studi angiografici di fase I e II suggeriscono che tenecteplase, somministrato come singolo bolo endovenoso, è efficace in maniera dose-dipendente nel dissolvere il coagulo di sangue nell’arteria correlata all’infarto nei pazienti con IMA in corso.

ASSENT-2

Uno studio su vasta scala sulla mortalità (ASSENT-2) in circa 17 000 pazienti ha mostrato che tenecteplase è terapeuticamente equivalente ad alteplase nel ridurre la mortalità (6,2% per entrambi i trattamenti a 30 giorni, limite superiore dell’IC 95% per il rapporto di rischio relativo di 1,124) e che l’utilizzo di tenecteplase è associato ad una incidenza significativamente minore di sanguinamenti non intracranici (26,4% vs. 28,9%, p = 0,0003). Questo si traduce in una necessità significativamente inferiore di trasfusioni (4,3% vs. 5,5%, p = 0,0002). L’emorragia intracranica si è verificata nello 0,93% e nello 0,94% dei casi trattati rispettivamente con tenecteplase ed alteplase.

La pervietà coronarica e i limitati dati sugli esiti clinici hanno mostrato che i pazienti con IMA sono stati trattati con successo anche oltre 6 ore dall’insorgenza della sintomatologia.

ASSENT-4

Lo studio ASSENT-4 PCI è stato disegnato per dimostrare se, in 4 000 pazienti con infarti miocardici estesi, il pretrattamento con una dose intera di tenecteplase e concomitante bolo singolo fino a

4 000 UI di eparina non frazionata somministrato prima del PCI primario da effettuarsi tra 60 e

180 minuti potesse portare a risultati migliori rispetto al solo PCI primario. Lo studio è stato terminato anticipatamente con 1 667 pazienti randomizzati a causa della mortalità numericamente superiore nel gruppo del PCI facilitato trattato con tenecteplase. Il verificarsi dell’endpoint primario, endpoint composito di morte o shock cardiogeno o insufficienza cardiaca congestizia entro 90 giorni, era significativamente maggiore nel gruppo trattato con lo schema in valutazione di tenecteplase seguito da un immediato PCI di routine: 18,6% (151/810) rispetto a 13,4% (110/819) nel gruppo sottoposto solo a PCI, p = 0,0045. Questa differenza significativa fra i gruppi per l’endpoint primario a 90 giorni si manifestava già in ospedale ed a 30 giorni.

Numericamente, tutti i componenti dell’endpoint clinico composito erano a favore del regime con solo PCI: morte: 6,7% vs. 4,9% p = 0,14; shock cardiogeno: 6,3% vs. 4,8% p = 0,19; insufficienza cardiaca congestizia: 12,0% vs. 9,2% p = 0,06 rispettivamente. Gli endpoint secondari di re‑infarto e di rivascolarizzazione ripetuta del vaso target erano significativamente aumentati nel gruppo pretrattato con tenecteplase: re-infarto: 6,1% vs. 3,7% p = 0,0279; rivascolarizzazione ripetuta del vaso target: 6,6% vs. 3,4% p = 0,0041. I seguenti eventi avversi si sono verificati più frequentemente con la somministrazione di tenecteplase prima del PCI: emorragia intracranica: 1% vs. 0% p = 0,0037; ictus: 1,8% vs. 0% p < 0,0001; sanguinamenti maggiori: 5,6% vs. 4,4% p = 0,3118; sanguinamenti minori:

25,3% vs. 19,0% p = 0,0021; trasfusioni di sangue: 6,2% vs. 4,2% p = 0,0873; improvvisa chiusura del

vaso: 1,9% vs. 0,1% p = 0,0001.

Studio STREAM

Lo studio STREAM è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di una strategia

farmaco-invasiva rispetto ad una strategia di PCI primario standard in pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST entro 3 ore dall’insorgenza dei sintomi, non in grado di sottoporsi a PCI primario entro un’ora dal primo contatto medico. La strategia farmaco‑invasiva consisteva nel trattamento fibrinolitico precoce con tenecteplase in bolo e una terapia aggiuntiva antiaggregante e anticoagulante seguita da angiografia entro 6-24 ore o intervento coronarico di salvataggio.

La popolazione dello studio era costituita da 1 892 pazienti randomizzati tramite un sistema interattivo di risposta vocale. L’endpoint primario, composito di morte o shock cardiogeno o insufficienza cardiaca congestizia o re-infarto entro 30 giorni, è stato osservato nel 12,4% (116/939) del braccio farmaco-invasivo rispetto al 14,3% (135/943) del braccio PCI primario (rischio relativo 0,86

(0,68-1,09)).

I singoli componenti dell’endpoint primario composito per la strategia farmaco‑invasiva rispetto al PCI primario rispettivamente sono stati osservati con le seguenti frequenze:

L’incidenza osservata dei sanguinamenti non ICH maggiori e minori è stata simile in entrambi i gruppi:

Incidenza di ictus totali ed emorragia intracranica

* le incidenze in entrambi i gruppi sono quelle attese nei pazienti con STEMI trattati con fibrinolitici o PCI primario (come osservato negli studi precedenti).

** l’incidenza nel gruppo farmaco‑invasivo è quella attesa per la fibrinolisi con tenecteplase (come osservato negli studi precedenti).

Dopo la riduzione a metà dose di tenecteplase nei pazienti ≥ 75 anni, non si sono verificate ulteriori emorragie intracraniche (0 pazienti su 97) (IC 95%: 0,3-3,7) rispetto all’8,1% (3 pazienti su 37) (IC 95%: 1,7-21,9) prima della riduzione della dose. I limiti dell’intervallo di confidenza delle incidenze osservate prima e dopo la riduzione si sovrappongono.

In pazienti ≥ 75 anni, l’incidenza osservata dell’endpoint primario composito di efficacia per la strategia farmaco-invasiva e per il PCI primario è stata come segue: prima della riduzione della dose 11/37 (29,7%) (IC 95%: 15,9-47,0) rispetto a 10/32 (31,3%) (IC 95%: 16,1-50,0), dopo la riduzione

della dose: 25/97 (25,8%) (IC 95%: 17,4-35,7) rispetto a 25/88 (24,8%) (IC 95%: 19,3-39,0). In

entrambi i gruppi, i limiti dell’intervallo di confidenza delle incidenze osservate prima e dopo la riduzione si sovrappongono.

Assorbimento e distribuzione

Tenecteplase è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa che attiva il plasminogeno.

Dopo somministrazione con bolo endovenoso di 30 mg di tenecteplase in pazienti con infarto miocardico acuto, la concentrazione plasmatica di tenecteplase stimata inizialmente era pari a

6,45 ± 3,60 µg/mL (media ± SD). La fase di distribuzione rappresenta dal 31% ± 22% al 69% ± 15%

(media ± SD) dell’AUC totale dopo somministrazione di intervalli di dosi da 5 a 50 mg.

I dati sulla distribuzione nei tessuti sono stati ottenuti da studi nel ratto con tenecteplase radiomarcato. Tenecteplase si distribuisce principalmente nel fegato. Non è noto se e in quale percentuale tenecteplase si leghi alle proteine plasmatiche nell’uomo. Il tempo medio di residenza (MRT) nel corpo è circa 1 ora e il volume di distribuzione medio (± SD) allo stato stazionario (Vss) variava da 6,3 ± 2 L a 15 ± 7 L.

Biotrasformazione

Tenecteplase è eliminato dal compartimento sanguigno attraverso il legame a recettori specifici nel fegato dove viene catabolizzato a piccoli peptidi. Il legame con i recettori epatici è tuttavia ridotto rispetto al t-PA nativo, con conseguente prolungamento dell’emivita.

Eliminazione

Dopo iniezione di tenecteplase come singolo bolo endovenoso in pazienti con infarto miocardico acuto, l’antigene di tenecteplase mostra un’eliminazione bifasica dal plasma. Non c’è dose-dipendenza della clearance di tenecteplase nell’intervallo di dosaggio terapeutico. L’emivita iniziale, dominante, è di 24 ± 5,5 minuti (media ± SD), che è 5 volte più lunga rispetto al t-PA nativo. L’emivita terminale è di 129 ± 87 minuti e la clearance plasmatica è di 119 ± 49 mL/minuto.

Con l’aumento del peso corporeo si ha un moderato aumento della clearance di tenecteplase e con l’avanzare dell’età si ha una leggera diminuzione della clearance. In generale le donne mostrano una clearance minore rispetto agli uomini, ma ciò può essere spiegato dal peso corporeo generalmente minore nelle donne.

Linearità/Non linearità

L’analisi della linearità della dose basata sull’AUC ha suggerito che tenecteplase mostra una farmacocinetica non lineare nell’intervallo di dosi studiato, ossia da 5 a 50 mg.

Compromissione renale ed epatica

Poiché l’eliminazione di tenecteplase avviene attraverso il fegato, non si prevede che la disfunzione renale ne influenzi la farmacocinetica. Questo è anche supportato da dati negli animali. Tuttavia l’effetto della disfunzione renale ed epatica sulla farmacocinetica di tenecteplase nell’uomo non è stato studiato in modo specifico. Di conseguenza non esistono indicazioni per l’aggiustamento della dose di tenecteplase in pazienti con insufficienza epatica e renale grave.

Polvere

Arginina

Acido fosforico concentrato (E 338) Polisorbato 20 (E 432)

Traccia residua dal processo produttivo: gentamicina Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili

Metalyse è incompatibile con soluzioni di glucosio per infusione.

Validità del prodotto confezionato per la vendita

3 anni

Soluzione ricostituita

È stata dimostrata una stabilità chimica e fisica durante l’uso per 24 ore a 2-8 °C e per 8 ore a 30 °C.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione d’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a 2-8 °C.

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

Metalyse 8 000 unità (40 mg) polvere e solvente per soluzione iniettabile

Flaconcino di vetro di tipo I da 20 mL, con tappo in gomma grigia rivestito di silicone e capsula di chiusura a strappo riempito con polvere per soluzione iniettabile. Ogni flaconcino contiene 40 mg di tenecteplase.

Siringa preriempita in plastica da 10 mL con 8 mL di solvente. Adattatore sterile per flaconcino.

Metalyse 10 000 unità (50 mg) polvere e solvente per soluzione iniettabile

Flaconcino di vetro di tipo I da 20 mL, con tappo in gomma grigia rivestito di silicone e capsula di chiusura a strappo riempito con polvere per soluzione iniettabile. Ogni flaconcino contiene 50 mg di tenecteplase.

Siringa preriempita in plastica da 10 mL con 10 mL di solvente. Adattatore sterile per flaconcino.

Metalyse deve essere ricostituito aggiungendo l’intero volume di solvente dalla siringa preriempita al flaconcino contenente la polvere per soluzione iniettabile.

1. Assicurarsi che sia stata scelta la dimensione del flaconcino appropriato a seconda del peso corporeo del paziente.

   Classe di peso corporeo(kg)	Volume della soluzione ricostituita(mL)	Tenecteplase (U)	Tenecteplase (mg)
   < 60	6	6 000	30
   da ≥ 60 a < 70	7	7 000	35
   da ≥ 70 a < 80	8	8 000	40
   da ≥ 80 a < 90	9	9 000	45
   ≥ 90	10	10 000	50

2. Controllare che la capsula di chiusura del flaconcino sia ancora intatta.

3. Rimuovere la capsula di chiusura a strappo dal flaconcino.

4. Aprire la parte superiore dell’adattatore per flaconcino. Rimuovere il cappuccio della siringa preriempita contenente il solvente. Quindi avvitare immediatamente e saldamente la siringa preriempita all’adattatore per flaconcino e introdurre il tappo del flaconcino nel mezzo con la punta dell’adattatore per flaconcino.

5. Aggiungere il solvente nel flaconcino spingendo lo stantuffo della siringa lentamente verso il basso per evitare il formarsi di schiuma.

6. Tenere la siringa attaccata all’adattatore per flaconcino e ricostituire agitando delicatamente.

7. La soluzione iniettabile ricostituita si presenta come una soluzione limpida da incolore a giallo pallido. La soluzione deve essere utilizzata solo se si presenta limpida e priva di particelle.

8. Immediatamente prima di somministrare la soluzione, capovolgere il flaconcino con la siringa ancora attaccata, di modo che la siringa si trovi sotto il flaconcino.

9. Prelevare il volume adeguato di soluzione ricostituita di Metalyse nella siringa, a seconda del peso corporeo del paziente.

10. Svitare la siringa dall’adattatore per flaconcino.

11. Una preesistente linea endovenosa può essere utilizzata per la somministrazione di Metalyse solo con soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Nessun altro medicinale deve essere aggiunto alla soluzione iniettabile.

12. Metalyse deve essere somministrato al paziente per via endovenosa in circa 10 secondi. Non deve essere somministrato in una linea contenente glucosio, poiché Metalyse è incompatibile con soluzione di glucosio.

13. La linea deve essere lavata dopo l’iniezione di Metalyse per una corretta somministrazione.

14. La soluzione ricostituita non utilizzata deve essere eliminata.

In alternativa, la ricostituzione può essere effettuata con un ago, invece che con l’adattatore del flaconcino incluso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.