ADEMPAS 0,15 MG/ML GRANULATO PER SOSPENSIONE ORALE

Adempas è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (pulmonary arterial hypertension, PAH) in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni, con classe funzionale (CF) OMS da II a III in associazione con antagonisti del recettore dell’endotelina (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere iniziato e controllato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento della PAH. Il peso e la pressione arteriosa del paziente pediatrico devono essere monitorati e la dose deve essere regolarmente verificata.

Posologia

Pazienti pediatrici con PAH (di età compresa tra 6 e meno di 18 anni e con peso inferiore a 50 kg)

Dose iniziale

I pazienti inizieranno con una dose di riociguat aggiustata in base al peso corporeo, somministrata come sospensione orale (vedere tabella 1), per raggiungere esposizioni sistemiche equivalenti alla dose iniziale negli adulti (1,0 mg 3 volte al giorno). La sospensione orale deve essere assunta 3 volte al giorno a distanza di circa 6-8 ore.

Aumento graduale

Schema di aumento graduale

L’aumento graduale della dose di riociguat deve basarsi sulla pressione arteriosa sistolica del paziente, a discrezione dell’operatore sanitario.

La dose deve essere aumentata di un quantitativo aggiustato in base al peso corporeo equivalente a

0,5 mg 3 volte al giorno per la sospensione orale a intervalli di 2 settimane, fino alla dose massima, un quantitativo aggiustato in base al peso corporeo equivalente a 2,5 mg 3 volte al giorno, se il paziente non presenta segni o sintomi di ipotensione e se la pressione arteriosa sistolica è

• ≥ 90 mmHg per la fascia di età compresa tra 6 e < 12 anni

• ≥ 95 mmHg per la fascia di età compresa tra 12 e < 18 anni.

Se la pressione arteriosa sistolica scende sotto questi livelli specificati, il dosaggio deve essere mantenuto, a condizione che il paziente non mostri alcun segno o sintomo di ipotensione. Se, in qualsiasi momento della fase d’incremento della dose, la pressione arteriosa sistolica scende sotto i livelli specificati e il paziente mostra segni o sintomi di ipotensione, la dose attuale deve essere gradualmente ridotta di un quantitativo aggiustato in base al peso corporeo equivalente a 0,5 mg

3 volte al giorno.

Dose di mantenimento

La dose individuale stabilita deve essere mantenuta fino alla comparsa di segni e sintomi di ipotensione.

La dose massima dipende dal peso corporeo ed è indicata nella tabella 1.

Se la dose non è tollerata, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose in qualsiasi momento.

Tabella 1: Dose di Adempas aggiustata in base al peso corporeo per pazienti pediatrici con peso corporeo inferiore a 50 kg per ottenere un’esposizione equivalente a quella degli adulti

*Dose singola (mL) da somministrare 3 volte al giorno.

Dose dimenticata

In caso di dimenticanza di una dose, il trattamento deve proseguire con la dose successiva, come pianificato.

Interruzione del trattamento

Se il trattamento viene interrotto per 3 giorni o più, il trattamento deve essere ripreso con un quantitativo aggiustato in base al peso corporeo equivalente a 1 mg 3 volte al giorno per 2 settimane, per poi proseguire con il regime di aumento graduale della dose descritto sopra.

Transizione tra inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE5) e riociguat

Il trattamento con sildenafil deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell’assunzione di riociguat. Il trattamento con tadalafil deve essere interrotto almeno 72 ore prima dell’assunzione di riociguat.

Il trattamento con riociguat deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell’assunzione di un inibitore di PDE5.

Si raccomanda di monitorare i segni e i sintomi di ipotensione dopo qualsiasi transizione (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.1).

Pazienti con PAH di peso pari o superiore a 50 kg

Adempas è anche disponibile in compressa per il trattamento di pazienti pediatrici con peso pari o superiore a 50 kg – vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Adempas compresse per ulteriori istruzioni. I pazienti possono passare dalle compresse alla sospensione orale durante la terapia a seguito di variazioni del peso corporeo.

Popolazioni particolari

L’aumento graduale della dose personalizzato all’inizio del trattamento consente di adattare la dose alle esigenze del paziente.

Compromissione epatica

Non sono stati studiati pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) e quindi l’uso di riociguat è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) hanno presentato un’esposizione maggiore a questo medicinale (vedere paragrafo 5.2). L’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione.

Non ci sono dati clinici disponibili su bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni con compromissione epatica.

Compromissione renale

I dati relativi ai pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) sono limitati e non vi sono dati riguardo ai pazienti in dialisi. Pertanto, l’uso di riociguat non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti con lieve e moderata compromissione renale (clearance della creatinina compresa tra < 80 e 30 mL/min) hanno presentato un’esposizione maggiore a questo medicinale (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale è più elevato il rischio di ipotensione e quindi l’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione.

Non ci sono dati clinici disponibili su bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni con compromissione renale.

Pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP/P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) La co‑somministrazione di riociguat con potenti inibitori di pathway multipli di CYP e di P-gp/BCRP, come gli antimicotici azolici (ad es., ketoconazolo, itraconazolo) o gli inibitori della proteasi HIV (ad es., ritonavir), aumenta l’esposizione a riociguat (vedere paragrafo 4.5). Quando si inizia il trattamento con riociguat in pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP e di P-gp/BCRP, considerare una dose iniziale aggiustata in base al peso corporeo equivalente a

0,5 mg di sospensione orale 3 volte al giorno (vedere tabella 2) per mitigare il rischio di ipotensione. Monitorare segni e sintomi di ipotensione all’inizio e durante il trattamento. Considerare una riduzione della dose per i pazienti trattati con dosi di riociguat superiori o uguali a un quantitativo aggiustato in base al peso corporeo di sospensione orale equivalente a 1,0 mg (vedere tabella 1 e tabella 2) se il paziente sviluppa segni o sintomi di ipotensione (vedere paragrafo 4.5).

Non ci sono dati clinici disponibili su bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni in trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori di CYP e di P-gp/BCRP.

Table 2: Dose di Adempas aggiustata in base al peso corporeo per pazienti pediatrici con peso corporeo inferiore a 50 kg per ottenere un’esposizione equivalente a 0,5mg negli adulti

*Dose singola (mL) da somministrare 3 volte al giorno.

Fumatori

I fumatori attuali devono essere avvertiti di smettere di fumare a causa del rischio di risposta ridotta. Le concentrazioni plasmatiche di riociguat nei fumatori sono ridotte in confronto ai non fumatori. Nei pazienti che fumano o che iniziano a fumare durante il trattamento può essere necessario aumentare la dose fino alla massima dose giornaliera, un quantitativo aggiustato in base al peso corporeo equivalente a 2,5 mg 3 volte al giorno (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Nei pazienti che smettono di fumare può essere necessaria una riduzione della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di riociguat non sono state stabilite nelle seguenti popolazioni pediatriche:

• Bambini di età < 6 anni (vedere paragrafo 4.1), a causa di problemi di sicurezza. I dati preclinici mostrano effetti indesiderati sulla crescita ossea (vedere paragrafo 5.3).

• Bambini affetti da PAH di età compresa tra 6 e < 12 anni con pressione arteriosa sistolica < 90 mm Hg all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

• Bambini e adolescenti affetti da PAH di età compresa tra 12 e < 18 anni con pressione arteriosa sistolica < 95 mm Hg all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

• Bambini e adolescenti affetti da ipertensione polmonare tromboembolica cronica (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH) di età < 18 anni (vedere paragrafo 4.1).

Modo di somministrazione

Per uso orale.

L’operatore sanitario deve riportare la dose individulale in “mL” sull’astuccio dopo “Dose:”.

Per garantire la somministrazione del corretto dosaggio, l’operatore sanitario deve indicare al paziente o alla persona che si prende cura del paziente quale siringa blu utilizzare (dispositivo non‑Luer per la somministrazione di liquidi):

• Dosi fino a 5 mL devono essere somministrate usando la siringa da 5 mL.

• Dosi di più di 5 mL devono essere somministrate usando la siringa da 10 mL.

• Dosi di 11 mL devono essere somministrate usando la siringa da 10 mL (2x5,5mL).

Per le istruzioni sulla ricostituzione prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

I pazienti, i genitori e/o le persone che si prendono cura del paziente devono essere istruiti a leggere attentamente le “Istruzioni per l’uso” prima di utilizzare Adempas per la prima volta e prima di somministrare ciascuna dose. Il paziente deve ingerire l’intera dose del medicinale.

“Istruzioni per l’uso” dettagliate sono fornite alla fine del foglio illustrativo.

Cibo

Riociguat può generalmente essere assunto con o senza cibo. Per pazienti predisposti all’ipotensione, come misura precauzionale, si raccomanda di non cambiare da un regime di assunzione di riociguat dopo i pasti ad un regime a digiuno, a causa di un aumentato picco di livello plasmatico di riociguat nella condizione di digiuno rispetto alla condizione dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2).

• Co-somministrazione di inibitori di PDE5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

• Severa compromissione epatica (Child Pugh C).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6).

• Co-somministrazione di nitrati o donatori di ossido d’azoto (come nitrito d’amile) in qualsiasi forma, incluse le droghe voluttuarie, ad es. i cosiddetti “poppers” (vedere paragrafo 4.5).

• Uso concomitante con altri stimolatori della guanilato-ciclasi solubile.

• Inizio del trattamento per

  • bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni con pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg;

  • pazienti di età compresa tra ≥ 12 e < 18 anni con pressione arteriosa sistolica < 95 mmHg.

• Pazienti affetti da ipertensione polmonare associata a polmonite interstiziale idiopatica (PH-IIP) (vedere paragrafo 5.1).

Nell’ipertensione arteriosa polmonare sono stati condotti studi con riociguat soprattutto in forme correlate a PAH idiopatica o ereditaria e PAH associata a patologie del tessuto connettivo. L’uso di riociguat non è raccomandato in altre forme di PAH che non sono state oggetto di studio (vedere paragrafo 5.1).

Malattia veno-occlusiva polmonare

I vasodilatatori polmonari possono peggiorare in misura significativa le condizioni cardiovascolari dei pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD). Pertanto, la somministrazione di riociguat a questi pazienti non è raccomandata. Qualora dovessero manifestarsi segni di edema polmonare deve essere considerata la possibilità di PVOD associata e il trattamento con riociguat deve essere interrotto.

Emorragie delle vie respiratorie

I pazienti con ipertensione polmonare hanno una maggiore probabilità di emorragie delle vie respiratorie, in particolare quelli trattati con anticoagulanti. Nei pazienti trattati con anticoagulanti si raccomanda un attento monitoraggio secondo la pratica clinica abituale.

Il rischio di emorragie gravi e fatali delle vie respiratorie può aumentare ulteriormente in corso di trattamento con riociguat, specialmente in presenza di fattori di rischio come recenti episodi di emottisi grave, compresi quelli gestiti tramite embolizzazione dell’arteria bronchiale. Riociguat deve essere evitato nei pazienti con anamnesi di emottisi grave o precedentemente sottoposti a embolizzazione dell’arteria bronchiale. In caso di emorragia delle vie respiratorie, il prescrittore deve valutare regolarmente il rapporto beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento.

Emorragie gravi si sono verificate nel 2,4% (12/490) dei pazienti che assumevano riociguat in confronto a 0/214 dei pazienti del gruppo placebo. Emottisi gravi si sono verificate nell’1% (5/490) dei pazienti che assumevano riociguat in confronto a 0/214 dei pazienti del gruppo placebo e un evento ha avuto esito fatale. Gli eventi emorragici gravi hanno riguardato anche 2 pazienti con emorragia vaginale, 2 con emorragia nel sito del catetere ed un paziente per ognuno dei seguenti: ematoma subdurale, ematemesi ed emorragia intra-addominale.

Ipotensione

Riociguat possiede proprietà vasodilatatorie che possono ridurre la pressione arteriosa. Prima di prescrivere riociguat, i medici devono valutare con attenzione se i pazienti affetti da determinate patologie sottostanti possano subire effetti negativi dovuti all’azione vasodilatatoria (ad es. i pazienti sottoposti a terapia antipertensiva o con ipotensione a riposo, ipovolemia, severa ostruzione al deflusso ventricolare sinistro o disfunzione autonoma).

Riociguat non deve essere usato in pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 95 mmHg (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

I dati relativi ai pazienti adulti con severa compromissione renale (clearance della creatinina <

30 mL/min) sono limitati e non vi sono dati riguardo ai pazienti in dialisi, pertanto riociguat non è raccomandato in questi pazienti. Negli studi registrativi sono stati inclusi pazienti con compromissione renale lieve e moderata. In questi pazienti, l’esposizione a riociguat è maggiore (vedere paragrafo 5.2). Il rischio di ipotensione è più elevato in questi pazienti e quindi l’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione.

Compromissione epatica

Non vi è alcuna esperienza in pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C); riociguat è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). I dati farmacocinetici evidenziano che nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) è stata osservata un'esposizione maggiore a riociguat (vedere paragrafo 5.2). L’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione.

Non vi è alcuna esperienza clinica con riociguat in pazienti con aminotransferasi epatiche elevate (> 3 volte il limite superiore della norma (LSN)) o con bilirubina diretta elevata (> 2 volte il LSN) prima dell’inizio del trattamento; riociguat non è raccomandato in questi pazienti.

Gravidanza/contraccezione

Adempas è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Pertanto, le pazienti a potenziale rischio di gravidanza devono usare un efficace metodo contraccettivo. Si raccomanda di effettuare mensilmente test di gravidanza.

Fumatori

Le concentrazioni plasmatiche di riociguat nei fumatori sono ridotte rispetto ai non fumatori. Nei pazienti che iniziano o smettono di fumare durante il trattamento con riociguat può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Eccipienti con effetto noto

Adempas contiene sodio benzoato

Il granulato per sospensione orale contiene 1,8 mg di sodio benzoato (E 211) in ogni mL di sospensione orale.

Adempas contiene sodio

Il granulato per sospensione orale contiene 0,5 mg di sodio in ogni mL di sospensione orale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per mL di sospensione orale, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Pertanto, l’entità assoluta delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Per la popolazione pediatrica si devono tenere in considerazione i dati sulle interazioni ottenuti negli adulti e le avvertenze riportate al paragrafo 4.4.

Interazioni farmacodinamiche

Nitrati

In uno studio clinico, la dose più alta di riociguat (compresse da 2,5 mg 3 volte al giorno) ha potenziato l’effetto ipotensivo della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg) quando somministrata 4 e

8 ore dopo l’assunzione. Pertanto, la co-somministrazione di riociguat con nitrati o donatori di ossido d’azoto (come nitrito d’amile) in qualsiasi forma, incluse le droghe voluttuarie, ad es. i cosiddetti “poppers”, è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori di PDE5

Gli studi preclinici in modelli animali hanno evidenziato un effetto additivo di riduzione della pressione arteriosa sistemica in caso di associazione di riociguat con sildenafil o vardenafil. Con dosi maggiori, in alcuni casi sono stati osservati effetti sinergici sulla pressione arteriosa sistemica.

In uno studio esplorativo d’interazione, condotto in 7 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20 mg 3 volte al giorno), dosi singole di riociguat (0,5 mg e 1 mg consecutivamente) hanno mostrato effetti emodinamici additivi. In questo studio non sono state valutate dosi superiori a 1 mg di riociguat.

È stato condotto uno studio di associazione di 12 settimane in 18 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20 mg 3 volte al giorno) e riociguat (da 1,0 mg a 2,5 mg 3 volte al giorno) in confronto al solo sildenafil. Nella parte di estensione a lungo termine di questo studio (non controllato), con l’uso concomitante di sildenafil e riociguat è stata riscontrata una percentuale elevata di interruzione dello studio, prevalentemente dovuta all’ipotensione. Nella popolazione studiata non è stato evidenziato alcun effetto clinico favorevole da parte dell’associazione in oggetto.

L’uso concomitante di riociguat e inibitori di PDE5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil) è controindicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

RESPITE era uno studio di 24 settimane, non controllato, per valutare il passaggio da inibitori di PDE5 a riociguat, in 61 pazienti adulti affetti da PAH con inibitori di PDE5 stabili. Tutti i pazienti erano di classe funzionale III dell’OMS e l’82% ha ricevuto una terapia di base con un antagonista del recettore dell’endotelina (endothelin receptor antagonist, ERA). Per il passaggio da inibitori di PDE5 a riociguat, il tempo mediano senza trattamento per sildenafil è stato di 1 giorno e per tadalafil di

3 giorni. Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato nello studio era paragonabile a quello osservato negli studi registrativi, senza reazioni avverse gravi riportate durante il periodo di transizione. Sei pazienti (10%) hanno manifestato almeno un evento clinico di peggioramento, inclusi 2 decessi non correlati al farmaco in studio. I cambiamenti rispetto al basale hanno indicato effetti benefici in pazienti selezionati, ad es.: miglioramento della 6MWD (+ 31 m), livelli di frammento N-terminale del pro-ormone del peptide natriuretico cerebrale (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) (-347 pg/mL), distribuzione percentuale di OMS FC I/II/III/IV (2% / 52% / 46% / 0%) e indice cardiaco (+0,3 L/min/m2).

Stimolatori della guanilato-ciclasi solubile

L’uso concomitante di riociguat con altri stimolatori della guanilato-ciclasi solubile è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Warfarin/fenprocumone

Il trattamento concomitante con riociguat e warfarin non ha modificato il tempo di protrombina indotto dall’anticoagulante. Ci si attende che anche l’uso concomitante di riociguat con altri derivati cumarinici (ad es. fenprocumone) non alteri il tempo di protrombina.

L’assenza di interazioni farmacocinetiche tra riociguat e il substrato di CYP2C9 warfarin è stata dimostrata in vivo.

Acido acetilsalicilico

Riociguat non ha allungato il tempo di sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicilico e non ha modificato l’aggregazione piastrinica nell’uomo.

Effetti di altre sostanze su riociguat

Riociguat è eliminato principalmente tramite metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), escrezione diretta biliare/fecale di riociguat immodificato ed escrezione renale di riociguat immodificato tramite filtrazione glomerulare.

Uso concomitante con potenti inibitori di pathway multipli di CYP e di P-gp/BCRP

L'uso concomitante di riociguat con potenti inibitori di pathway multipli di CYP e P-gp/BCRP come antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, posaconazolo, itraconazolo) o inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. ritonavir) determina un aumento pronunciato dell'esposizione a riociguat: la somministrazione concomitante di combinazioni HAART ha portato a un aumento dell'AUC media di riociguat fino a circa il 160% e a un aumento di circa il 30% della Cmax media. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti HIV che assumevano una singola dose di 0,5 mg di riociguat insieme a diverse combinazioni di farmaci anti-HIV utilizzati nella HAART era generalmente paragonabile ad altre popolazioni di pazienti. La somministrazione concomitante di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno ha portato a un aumento del 150% (range fino al 370%) dell'AUC media di riociguat e a un aumento del 46% della Cmax media. L'emivita terminale è aumentata da 7,3 a 9,2 ore e la clearance corporea totale è diminuita da 6,1 a 2,4 L/h.

Valutare il rapporto beneficio-rischio individualmente per ciascun paziente prima di prescrivere riociguat a pazienti che assumono dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP e P-gp/BCRP.

Considerare una dose iniziale ridotta per mitigare il rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con riociguat in pazienti che assumono dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP (in particolare CYP1A1 e CYP3A4) e P-gp/BCRP. Si raccomanda di monitorare, in questi pazienti, i segni e i sintomi di ipotensione (vedere paragrafi 4.2).

Nei pazienti che assumono dosi stabili di riociguat, l'inizio della terapia con potenti inibitori di pathway multipli di CYP e P-gp/BCRP non è raccomandato in quanto non è possibile fornire

raccomandazioni sul dosaggio a causa di dati limitati. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi.

Uso concomitante con inibitori di CYP1A1, UGT1A1 e UGT1A9

Tra le isoforme ricombinanti CYP analizzate in vitro, CYP1A1 è stato il più efficace nel catalizzare la formazione del metabolita principale di riociguat. È stato evidenziato che la classe di inibitori della tirosin-chinasi è composta da potenti inibitori di CYP1A1, ed erlotinib e gefitinib mostrano la più alta potenza inibitoria in vitro. Pertanto, le interazioni farmacologiche con inibizione di CYP1A1 possono aumentare l’esposizione a riociguat, soprattutto nei fumatori (vedere paragrafo 5.2). I potenti inibitori di CYP1A1 devono essere usati con cautela.

Gli inibitori delle UDP-glicosiltransferasi (UGT) 1A1 e 1A9 possono potenzialmente aumentare l'esposizione del metabolita M1 del riociguat che è farmacologicamente attivo (attività farmacologica: da 1/10 a 1/3 di riociguat). Per la somministrazione concomitante con queste sostanze, seguire le raccomandazioni sull’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2).

Uso concomitante con altri inibitori di CYP e di P-gp/BCRP

I medicinali che sono potenti inibitori di P-gp/BCRP, come l’immunosoppressore ciclosporina A, devono essere usati con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Uso concomitante con medicinali che innalzano il pH gastrico

Riociguat presenta una solubilità ridotta a pH neutro in confronto a un ambiente acido. La somministrazione concomitante di medicinali che innalzano il pH del tratto gastrointestinale superiore può ridurre la biodisponibilità orale.

La somministrazione concomitante dell’antiacido idrossido di alluminio/idrossido di magnesio ha ridotto del 34% l’AUC media di riociguat e la Cmax del 56% (vedere paragrafo 4.2). Gli antiacidi devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 1 ora dopo riociguat.

Uso concomitante con induttori di CYP3A4

Bosentan, un induttore moderato di CYP3A4, ha ridotto del 27% le concentrazioni plasmatiche di riociguat allo stato stazionario in pazienti con PAH (vedere paragrafi 4.1 e 5.1). Per la co-somministrazione con bosentan seguire le raccomandazioni per l’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2).

Anche l’uso concomitante di riociguat con induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S. Giovanni) può anche ridurre la concentrazione plasmatica di riociguat. Per la co-somministrazione con induttori potenti di CYP3A4 seguire le raccomandazioni per l’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2).

Fumo

Nei fumatori di sigarette, l’esposizione a riociguat è ridotta del 50-60% (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, si consiglia ai pazienti di smettere di fumare (vedere paragrafo 4.2).

Effetti di riociguat su altre sostanze

Riociguat e il suo metabolita principale sono potenti inibitori di CYP1A1 in vitro. Pertanto, non possono essere escluse interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti in caso di co-somministrazione con medicinali eliminati in misura significativa tramite biotrasformazione mediata da CYP1A1, come erlotinib o granisetron.

Riociguat e il suo metabolita principale non sono inibitori o induttori delle principali isoforme di CYP (compreso CYP 3A4) o delle proteine di trasporto (ad es. P-gp/BCRP) in vitro a concentrazioni plasmatiche terapeutiche.

Le pazienti non devono rimanere incinta durante la terapia con riociguat (vedere paragrafo 4.3). Riociguat (2,5 mg 3 volte al giorno) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici dei contraccettivi orali combinati contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo, quando co-

somministrato in volontari sani di sesso femminile. Sulla base di questo studio e poiché riociguat non è un induttore di nessuno degli enzimi metabolici rilevanti, non si prevede alcuna interazione farmacocinetica con altri contraccettivi ormonali.

Donne in età fertile / Contraccezione

Le donne e le adolescenti in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con riociguat.

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all’uso di riociguat in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva e il passaggio attraverso la placenta (vedere paragrafo 5.3).

Pertanto, riociguat è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda l’esecuzione mensile di test di gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull’uso di riociguat in donne che allattano. I dati negli animali indicano che riociguat è escreto nel latte. A causa delle possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati con latte materno, riociguat non deve essere usato durante l’allattamento al seno. Il rischio per il lattante non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con riociguat nell’uomo per determinare gli effetti sulla fertilità. In uno studio di tossicità della riproduzione nel ratto è stata osservata una riduzione del peso dei testicoli, ma non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota.

Riociguat altera moderatamente la capacità di andare in bicicletta, guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato capogiro, che può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere consapevoli del proprio modo di reagire a questo medicinale prima di andare in bicicletta, guidare o usare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di riociguat negli adulti è stata determinata in studi di fase III condotti in 650 pazienti con CTEPH e PAH che ricevevano almeno una dose di riociguat (vedere paragrafo 5.1).

Con un tempo di osservazione più lungo negli studi non controllati di estensione a lungo termine, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli studi clinici di fase III controllati con placebo.

La maggior parte delle reazioni avverse è dovuta al rilassamento delle cellule muscolari lisce nei vasi o nel tratto gastrointestinale.

Le reazioni avverse segnalate più comunemente, presenti in ≥ 10% dei pazienti trattati con riociguat (fino a 2,5 mg 3 volte al giorno), sono state cefalea, capogiro, dispepsia, edema periferico, nausea, diarrea e vomito.

Episodi di grave emottisi ed emorragia del polmone, compresi casi con esito fatale, sono stati osservati in pazienti con CTEPH o PAH trattati con riociguat (vedere paragrafo 4.4).

Il profilo di sicurezza di riociguat è apparso simile in pazienti con CTEPH e PAH e pertanto le reazioni avverse riscontrate negli studi clinici controllati verso placebo di 12 e 16 settimane sono presentate come frequenze cumulative nella tabella in basso (vedere tabella 3).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate con riociguat sono riportate nella tabella seguente in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Reazioni avverse segnalate con riociguat in pazienti adulti negli studi di fase III (dati aggregati da CHEST 1 e PATENT 1)

* Negli studi di estensione non controllati a lungo termine sono state segnalate emorragie polmonari fatali

Pazienti pediatrici

La sicurezza di riociguat è stata valutata in 24 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di

18 anni nel corso di 24 settimane in uno studio in aperto non controllato (PATENT‑CHILD) composto da una fase di aumento graduale personalizzato della dose a partire da 1 mg (con aggiustamento in base al peso corporeo) per 8 settimane e da una fase di mantenimento della durata massima di

16 settimane (vedere paragrafo 4.2), seguite da una fase opzionale di estensione a lungo termine. Le reazioni avverse più comuni, compresa la fase di estensione a lungo termine, sono state ipotensione e cefalea, verificatesi rispettivamente in 4 pazienti su 24 e in 2 pazienti su 24.

Complessivamente, i dati di sicurezza sono risultati coerenti con il profilo di sicurezza osservato negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Questo permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio accidentale in pazienti adulti con dosi giornaliere totali di 9-25 mg di riociguat tra 2 e 32 giorni. Le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate a dosi inferiori (vedere paragrafo 4.8).

In caso di sovradosaggio devono essere adottate le misure standard di supporto secondo necessità. In caso di ipotensione pronunciata può essere necessario un supporto cardiovascolare attivo.

A causa dell’alto legame con le proteine plasmatiche si ritiene che riociguat non sia dializzabile.