TREMFYA 45 MG/0,45 ML SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRE-RIEMPITA
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
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RCP - TREMFYA 45 MG/0,45 ML
Psoriasi a placche pediatrica
Tremfya è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa in bambini e adolescenti a partire da 6 anni di età che sono candidati ad una terapia sistemica.
Questo medicinale deve essere usato esclusivamente sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi a placche.
Posologia
La penna preriempita da 45 mg/0,45 ml è per pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni con un peso corporeo inferiore a 40 kg.
Ogni penna preriempita è monouso in un singolo paziente e deve essere smaltita immediatamente dopo l’uso.
Psoriasi a placche pediatrica (da 6 a 17 anni)
Bambini a partire da 6 anni di età con un peso corporeo inferiore a 40 kg
La dose raccomandata è indicata di seguito nella Tabella 1, fino a un massimo di 45 mg da
somministrare mediante iniezione sottocutanea alle Settimane 0 e 4, seguita da una dose di mantenimento ogni 8 settimane (q8w).
Tabella:1 Dose raccomandata di guselkumab per iniezione sottocutanea in pazienti pediatrici con peso corporeo inferiore a 40 kg
| Peso corporeo (kg)(al momento della somministrazione) | Dose (mg) |
| 12-15 kg | 20 |
| 16-19 kg | 25 |
| 20-23 kg | 30 |
| 24-26 kg | 35 |
| 27-30 kg | 40 |
| 31-39 kg | 45 |
Bambini dai 6 anni di età con un peso corporeo di 40 kg o più
Per i bambini con un peso corporeo di 40 kg o più, è disponibile una siringa preriempita da 100 mg. Per la posologia e il metodo di somministrazione, vedere la sezione 4.2 del Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Tremfya 100 mg siringa preriempita.
È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti pediatrici che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 24 settimane di trattamento.
Dose dimenticata
Se si salta una dose, la dose deve essere somministrata il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa seguendo la schedula terapeutica programmata.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica o renale
Tremfya non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. In genere non si prevede che queste condizioni abbiano un impatto significativo sulla farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene necessario un aggiustamento della dose. Per ulteriori informazioni sull’eliminazione di guselkumab, vedere paragrafo 5.2.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Tremfya nei pazienti di età inferiore ai 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Solo per uso sottocutaneo. Se possibile, evitare le iniezioni nelle aree di cute che mostrano la psoriasi.
Tremfya non è destinato all’autosomministrazione da parte di pazienti pediatrici. Dopo una adeguata formazione sulla tecnica di iniezione sottocutanea, un caregiver (persona che assiste il paziente) può iniettare Tremfya se il medico lo ritiene opportuno. Comunque, il medico deve garantire un appropriato follow-up dei pazienti. I caregiver devono essere istruiti a iniettare la quantità prescritta di soluzione in base alle “Istruzioni per l’uso” fornite separatamente nella scatola.
Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni attive clinicamente importanti (ad es., tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.
Infezioni
Guselkumab può aumentare il rischio di infezione. Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con qualsiasi tipo di infezione attiva, clinicamente importante, fino alla risoluzione dell’infezione o al suo adeguato trattamento.
I pazienti trattati con guselkumab devono essere istruiti a richiedere una consulenza medica in caso di segni o sintomi di infezione acuta o cronica clinicamente importanti. Se un paziente sviluppa una infezione clinicamente importante o grave oppure non sta rispondendo alla terapia standard, deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’infezione.
Valutazione pre-trattamento per la tubercolosi
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere valutati per la presenza di un’infezione tubercolare (TB). I pazienti che ricevono guselkumab devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di TB attiva durante e dopo il trattamento. Una terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima di iniziare il trattamento nei pazienti con una pregressa anamnesi di TB latente o attiva, nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso terapeutico.
Ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa l’anafilassi, sono state segnalate durante l’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8). Alcune reazioni gravi di ipersensibilità si sono manifestate parecchi giorni dopo il trattamento con guselkumab, inclusi casi di orticaria e dispnea. Se si verifica una grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di guselkumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata.
Aumento delle transaminasi epatiche
Negli studi clinici sull’artrite psoriasica è stata osservata una maggiore incidenza di aumento degli enzimi epatici nei pazienti trattati con guselkumab ogni 4 settimane (q4w) rispetto ai pazienti trattati con guselkumab ogni 8 settimane (q8w) o placebo (vedere paragrafo 4.8).
Vaccinazioni
Prima di iniziare la terapia, deve essere considerato il completamento del programma di vaccinazioni previsto per l’età secondo le attuali linee guida sulle vaccinazioni. I vaccini vivi non devono essere utilizzati in concomitanza al trattamento con guselkumab. Non ci sono dati disponibili sulla risposta ai vaccini vivi o inattivi.
Prima della vaccinazione con virus o batteri vivi, il trattamento deve essere stato interrotto da almeno 12 settimane dopo l'ultima dose e può essere ripreso non prima di 2 settimane dopo la vaccinazione. I medici prescrittori devono consultare il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto del vaccino specifico per ulteriori informazioni e indicazioni sull'uso concomitante degli agenti immunosoppressori post-vaccinazione.
Eccipienti con effetti noti
Contenuto di polisorbato 80
Questo medicinale contiene 0,3 mg di polisorbato 80 (E433) per ogni penna preriempita, equivalente a 0,5 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.
Interazioni con i substrati CYP450
In uno studio di Fase I in pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a severa, le variazioni delle esposizioni sistemiche (Cmax e AUCinf) di midazolam, S-warfarin, omeprazolo, destrometorfano, e caffeina dopo una singola dose di guselkumab non sono state clinicamente rilevanti, indicando che le interazioni tra guselkumab e substrati di vari enzimi CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP1A2) sono improbabili. Non vi è alcuna necessità di un aggiustamento della dose in caso di co-somministrazione di guselkumab e i substrati di CYP450.
Terapia immunosoppressiva concomitante o fototerapia
Negli studi sulla psoriasi, la sicurezza e l’efficacia di guselkumab in combinazione con immunosoppressori, inclusi medicinali biologici o fototerapia, non sono state valutate.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per almeno 12 settimane dopo la sospensione del trattamento.
Gravidanza
Sono disponibili dati limitati sull’uso di guselkumab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Tremfya durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se guselkumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno durante i primi giorni dopo la nascita e che la loro concentrazione raggiunge livelli bassi subito dopo; di conseguenza, il rischio per il bambino allattato al seno in questo periodo non può essere escluso. È necessario decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Tremfya, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e dei benefici della terapia per la donna. Vedere paragrafo 5.3 per informazioni sull’escrezione di guselkumab nel latte degli animali (scimmie cynomolgus).
Fertilità
L’effetto di guselkumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Tremfya non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono state le infezioni delle vie respiratorie (circa l’8% dei pazienti negli studi sulla colite ulcerosa, l’11% dei pazienti negli studi sulla malattia di Crohn, e il 15% dei pazienti negli studi clinici sulla psoriasi e sull'artrite psoriasica).
Il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti trattati con Tremfya è simile per i pazienti con psoriasi, artrite psoriasica, colite ulcerosa, e malattia di Crohn.
Tabella delle reazioni avverse
Nella Tabella 2 è riportato l’elenco delle reazioni avverse osservate negli studi clinici sulla psoriasi, sull’artrite psoriasica, sulla colite ulcerosa, e sulla malattia di Crohn, così come le reazioni avverse segnalate nell’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2. Elenco delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezioni del tratto respiratorio |
| Non comune | Infezioni da Herpes Simplex | |
| Non comune | Infezioni da tinea | |
| Non comune | Gastroenterite | |
| Disturbi del sistema immunitario | Raro | Ipersensibilità |
| Raro | Anafilassi | |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Diarrea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eruzione cutanea |
| Non comune | Orticaria | |
| Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Artralgia |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Reazioni in sede di iniezione |
| Esami diagnostici | Comune | Transaminasi aumentate |
| Non comune | Conta dei neutrofili diminuita |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Transaminasi aumentate
In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi ALT aumentata, AST aumentata, enzimi epatici aumentati, transaminasi aumentate, prova di funzionalità epatica anormale, ipertransaminasemia) sono state segnalate più frequentemente nei gruppi trattati con guselkumab (8,6% nel gruppo 100 mg per via sottocutanea q4w e 8,3% nel gruppo 100 mg per via sottocutanea q8w) rispetto al gruppo trattato con placebo (4,6%). Nel corso di un anno, le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (come descritto sopra) sono state segnalate nel 12,9% dei pazienti nel gruppo q4w e nell’11,7% dei pazienti nel gruppo q8w.
In base alle analisi di laboratorio, nella maggioranza dei casi gli aumenti delle transaminasi (ALT e AST) erano ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). Aumenti delle transaminasi da > 3 a
≤ 5 volte l’ULN e > 5 volte l’ULN si sono verificati con una frequenza ridotta e più spesso nel gruppo guselkumab q4w rispetto al gruppo guselkumab q8w (Tabella 3). Un simile andamento della frequenza per severità e gruppo di trattamento è stato osservato fino alla fine dello studio clinico di Fase III sull’artrite psoriasica della durata di 2 anni.
Tabella 3. Frequenza di pazienti con innalzamento delle transaminasi post-basale in due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica| Fino alla Settimana 24a | Fino a 1 annob | ||||
| Placebo N=370c | guselkumab 100 mg q8w N=373c | guselkumab 100 mg q4w N=371c | guselkumab 100 mg q8w N=373c | guselkumab 100 mg q4w N=371c | |
| ALT | |||||
| Da > 1 a ≤ 3 volte l’ULN | 30,0% | 28,2% | 35,0% | 33,5% | 41,2% |
| Da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN | 1,4% | 1,1% | 2,7% | 1,6% | 4,6% |
| > 5 volte l’ULN | 0,8% | 0,8% | 1,1% | 1,1% | 1,1% |
| AST | |||||
| Da > 1 a ≤ 3 volte l’ULN | 20,0% | 18,8% | 21,6% | 22,8% | 27,8% |
| Da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN | 0,5% | 1,6% | 1,6% | 2,9% | 3,8% |
| > 5 volte l’ULN | 1,1% | 0,5% | 1,6% | 0,5% | 1,6% |
-
periodo controllato con placebo
-
non sono inclusi i pazienti randomizzati a ricevere placebo al basale e passati a guselkumab
-
numero di pazienti con almeno una valutazione post-basale per il test di laboratorio specifico nel periodo di tempo
Negli studi clinici sulla psoriasi, nel corso di un anno, la frequenza degli aumenti delle transaminasi (ALT e AST) per la dose di guselkumab q8w è stata simile a quella osservata per la dose di guselkumab q8w negli studi clinici sull’artrite psoriasica. Nel corso di 5 anni l’incidenza dell’aumento delle transaminasi non è aumentata per anno di trattamento con guselkumab. La maggior parte degli aumenti delle transaminasi è stata ≤ 3 volte l’ULN.
Nella maggioranza dei casi, l’aumento delle transaminasi è stato transitorio e non ha portato alla sospensione del trattamento.
Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di induzione controllato con placebo (Settimana 0-12), le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi aumento delle ALT, aumento delle AST, aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi e aumento dei test di funzionalità epatica) sono state segnalate più frequentemente nei gruppi trattati con guselkumab (1,7% dei pazienti) rispetto al gruppo placebo (0,6% dei pazienti).
Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di segnalazione di circa un anno, sono state segnalate reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi aumento delle ALT, aumento delle AST, aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi, anomalie della funzione epatica e aumento dei test di funzionalità epatica) nel 3,4% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 4,1% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w rispetto al 2,4% nel gruppo placebo.
In base alle analisi di laboratorio negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, la frequenza degli aumenti di ALT o AST è stata inferiore a quella osservata negli studi clinici di fase III sull’artrite psoriasica. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo controllato con placebo (Settimana 12), sono stati segnalati aumenti di ALT (< 1% dei pazienti) e AST (< 1% dei pazienti) ≥ 3 volte l’ULN nei pazienti trattati con guselkumab. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di segnalazione di circa un anno, sono stati segnalati aumenti di ALT e/o AST ≥ 3 volte l’ULN nel 2,7% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 2,6% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w rispetto
all’1,9% nel gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi, l’aumento delle transaminasi è stato transitorio e non ha portato all’interruzione del trattamento.
Conta dei neutrofili diminuita
In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, la reazione avversa di riduzione della conta dei neutrofili è stata segnalata più frequentemente nel gruppo trattato con guselkumab (0,9%) rispetto al gruppo trattato con placebo (0%). Nel corso di un anno, la reazione avversa di riduzione della conta dei neutrofili è stata segnalata nello 0,9% dei pazienti trattati con guselkumab. Nella maggioranza dei casi, la riduzione della conta ematica dei neutrofili è stata lieve, transitoria, non associata a infezioni e non ha portato alla sospensione del trattamento.
Gastroenterite
In due studi clinici di Fase III sulla psoriasi, per tutto il periodo controllato con placebo, la gastroenterite si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con guselkumab (1,1%) rispetto al gruppo trattato con placebo (0,7%). Alla Settimana 264, il 5,8% di tutti i pazienti trattati con guselkumab ha riportato gastroenterite. Le reazioni avverse di gastroenterite non sono state gravi e non hanno comportato l’interruzione di guselkumab fino alla Settimana 264.
Le percentuali dei casi di gastroenterite osservate negli studi clinici sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, sono risultate simili a quelle osservate negli studi clinici sulla psoriasi.
Reazioni in sede di iniezione
In due studi clinici di Fase III sulla psoriasi fino alla Settimana 48, lo 0,7% delle iniezioni di guselkumab e lo 0,3% di iniezioni di placebo sono state associate a reazioni in sede di iniezione. Alla Settimana 264, lo 0,4% delle iniezioni di guselkumab sono state associate a reazioni in sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione sono state generalmente di gravità da lieve a moderata; nessuna di queste è stata grave e una ha portato alla sospensione di guselkumab.
In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, fino alla Settimana 24 il numero di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione è stato basso e leggermente superiore nei gruppi trattati con guselkumab rispetto al gruppo trattato con placebo; 5 pazienti (1,3%) nel gruppo guselkumab q8w, 4 pazienti (1,1%) nel gruppo guselkumab q4w e 1 paziente (0,3%) nel gruppo placebo. Un paziente ha interrotto la terapia con guselkumab a causa di una reazione in sede di iniezione durante il periodo controllato con placebo negli studi clinici sull’artrite psoriasica. Nel corso di un anno, la percentuale di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione è stata, rispettivamente, dell’1,6% e del 2,4% nei gruppi guselkumab q8w e q4w. Complessivamente, la percentuale di iniezioni associata a reazioni in sede di iniezione osservata negli studi clinici sull’artrite psoriasica per tutto il periodo controllato con placebo è risultata simile alle percentuali osservate negli studi clinici sulla psoriasi.
Nello studio clinico di mantenimento di Fase III sulla colite ulcerosa fino alla Settimana 44, la percentuale di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 7,9% (2,5% delle iniezioni) nel gruppo guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w (guselkumab 200 mg è stato somministrato come due iniezioni da 100 mg nello studio clinico di mantenimento di Fase III sulla colite ulcerosa) e nessuna reazione nel gruppo guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w. La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata di lieve entità e nessuna grave.
Negli studi clinici di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn fino alla Settimana 48, la percentuale di pazienti che hanno segnalato 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 4,1% (0,8% delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un’induzione endovenosa con 200 mg di guselkumab seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e dell’1,4% (0,6% delle iniezioni) dei pazienti nel gruppo che ha ricevuto un’induzione endovenosa con 200 mg di guselkumab seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. Nel complesso, le reazioni in sede di iniezione sono state di lieve entità, nessuna grave.
In uno studio clinico di Fase III sulla malattia di Crohn fino alla settimana 48, la percentuale di pazienti che hanno segnalato 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 7% (1,3%
delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un’induzione per via sottocutanea di 400 mg seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e del 4,3% (0,7% delle iniezioni) di pazienti nel gruppo di induzione per via sottocutanea con 400 mg di guselkumab seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata di lieve entità, nessuna grave.
Immunogenicità
L’immunogenicità di guselkumab è stata valutata mediante un dosaggio immunologico sensibile e farmaco-tollerante.
Nelle analisi combinate degli studi di Fase II e di Fase III in pazienti con psoriasi e artrite psoriasica, il 5% (n=145) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco in un periodo massimo di 52 settimane di trattamento. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa l’8% (n=12) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0,4% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Nelle analisi congiunte degli studi di Fase III in pazienti con psoriasi, circa il 15% dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco in un periodo massimo di 264 settimane di trattamento. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 5% ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0,76% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi anti-farmaco non erano associati a un’efficacia inferiore del farmaco o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione.
Nello studio pediatrico di fase III, il 18% (n=21) dei pazienti pediatrici affetti da psoriasi trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco fino alla settimana 44. Dei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, nessuno aveva anticorpi classificati come neutralizzanti. Gli anticorpi anti-guselkumab non sono stati associati a cambiamenti nella farmacocinetica, nell’efficacia clinica o nello sviluppo di reazioni nel sito di iniezione. Tuttavia, il numero di pazienti positivi agli anticorpi anti-guselkumab è troppo basso per trarre conclusioni definitive sull’impatto sull’efficacia e sulla sicurezza di guselkumab.
Nelle analisi combinate di Fase II e di Fase III in pazienti con colite ulcerosa, circa il 12% (n=58) dei pazienti trattati con guselkumab per un massimo di 56 settimane ha sviluppato anticorpi anti-farmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 16% (n=9) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale al 2% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi antifarmaco non sono stati associati a un’efficacia inferiore o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione.
Nelle analisi aggregate di Fase II e Fase III fino alla settimana 48 nei pazienti con malattia di Crohn trattati con induzione endovenosa seguita da un regime di dosaggio di mantenimento per via sottocutanea, circa il 5% (n = 30) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 7% (n = 2) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale al 0,3% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. In un’analisi di Fase III fino alla settimana 48 nei pazienti con malattia di Crohn trattati con induzione sottocutanea seguita da un regime di dosaggio di mantenimento per via sottocutanea, circa il 9% (n = 24) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra questi pazienti, il 13% (n = 3) presentava anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale all’1% dei pazienti trattati con guselkumab.
Gli anticorpi antifarmaco non sono stati associati a un’efficacia inferiore o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione.
Popolazione pediatrica
Psoriasi a placche
La sicurezza di guselkumab è stata valutata in uno studio di Fase III controllato con placebo e con farmaco attivo in pazienti pediatrici con psoriasi a placche da moderata a grave. Questo studio clinico ha valutato la sicurezza fino a 52 settimane in 120 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni. Il profilo di sicurezza dell’iniezione sottocutanea di guselkumab utilizzando la penna preriempita da
45 mg/0,45 mL o la siringa preriempita da 100 mg nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e
17 anni è risultato coerente con il profilo di sicurezza riportato negli studi sulla psoriasi a placche negli adulti (vedere paragrafo 4.2).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Dosi per via endovenosa di guselkumab fino a 1 200 mg e dosi per via sottocutanea fino a 400 mg in un’unica seduta di somministrazione sono state somministrate in studi clinici senza tossicità dose-limitante. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per la presenza di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e un trattamento sintomatico adeguato deve essere somministrato immediatamente.
Proprietà farmacologiche - TREMFYA 45 MG/0,45 ML
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC16.
Meccanismo d’azione
Guselkumab è un anticorpo monoclonale (mAb) umano IgG1λ che si lega selettivamente all’interleuchina 23 (IL-23) con alta specificità e affinità attraverso il sito di legame dell’antigene.
IL-23 è una citochina coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Bloccando il legame di IL-23 al suo recettore, guselkumab inibisce la segnalazione cellulare IL-23-dipendente e il rilascio di citochine proinfiammatorie.
I livelli di IL-23 sono elevati nella cute dei pazienti affetti da psoriasi a placche. Nei modelli in vitro, è stato dimostrato come guselkumab inibisca la bioattività dell’IL-23 bloccando l’interazione con il suo recettore sulla superficie cellulare, interrompendo il segnale, l’attivazione e la cascata di citochine mediata dall’IL-23. Guselkumab esercita effetti clinici sulla psoriasi a placche e sull’artrite psoriasica attraverso l’inibizione della via della citochina IL-23.
È stato dimostrato che le cellule mieloidi che esprimono il recettore 1 di Fc-gamma (CD64) sono una fonte predominante di IL-23 nel tessuto infiammato nella psoriasi. Guselkumab ha dimostrato in vitro di bloccare l’IL-23 e nel contempo di legarsi al CD64. Questi risultati indicano che guselkumab è in grado di neutralizzare IL-23 alla fonte cellulare di infiammazione.
Effetti farmacodinamici
In uno studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato una ridotta espressione dei geni della via di IL-23/ Th17 e dei profili di espressione genica associati alla psoriasi, come dimostrato dalle analisi dell’mRNA ottenuto dalle biopsie cutanee dei pazienti affetti da psoriasi a placche alla Settimana 12 a confronto con il basale. Nello stesso studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato il miglioramento dei parametri istologici della psoriasi alla Settimana 12, tra cui la riduzione dello spessore dell’epidermide e della densità delle cellule T. Inoltre, sono stati osservati ridotti livelli di IL-17A, IL-17F e IL-22 nel siero dei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo in studi di Fase II e Fase III sulla psoriasi a placche. Questi risultati sono coerenti con il beneficio clinico osservato con guselkumab nel trattamento della psoriasi a placche.
In studi di Fase III, i pazienti con artrite psoriasica presentavano livelli sierici elevati al basale delle proteine di fase acuta proteina C reattiva, amiloide sierica A e IL-6, e delle citochine Th17 effettrici
IL-17A, IL-17F e IL-22. Guselkumab ha ridotto i livelli di queste proteine entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. Guselkumab ha ridotto ulteriormente, rispetto al basale e anche al placebo, i livelli di queste proteine entro la Settimana 24.
Efficacia e sicurezza clinica
Psoriasi a placche negli adulti
L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi di Fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con farmaco attivo, condotti su pazienti adulti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave, che erano candidati per la fototerapia o la terapia sistemica.
VOYAGE 1 e VOYAGE 2
Due studi (VOYAGE 1 e VOYAGE 2) hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di guselkumab rispetto al placebo e ad adalimumab in 1.829 pazienti adulti. I pazienti randomizzati a guselkumab (N = 825) hanno ricevuto 100 mg alle Settimane 0 e 4, e poi ogni 8 settimane (q8w), fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) e alla Settimana 20 (VOYAGE 2). I pazienti randomizzati ad adalimumab (N = 582) hanno ricevuto 80 mg alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 1, seguiti da 40 mg ogni due settimane (q2s) fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) e alla Settimana 23 (VOYAGE 2). In entrambi gli studi, i pazienti randomizzati al placebo (N = 422) ricevevano guselkumab 100 mg alle Settimane 16, 20 e in seguito q8w. Nello studio VOYAGE 1, tutti i pazienti, compresi quelli randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0, hanno iniziato a ricevere guselkumab in aperto q8w dalla Settimana 52. Nello studio VOYAGE 2, i pazienti randomizzati a guselkumab alla Settimana 0, che risultavano responder al PASI 90 (Psoriasis Area and Severity Index) alla Settimana 28, sono stati nuovamente randomizzati per continuare il trattamento con guselkumab q8w (trattamento di mantenimento) o per ricevere il placebo (sospensione del trattamento). I pazienti che erano stati sospesi dal trattamento hanno re-iniziato guselkumab (somministrato al momento del ritrattamento, 4 settimane dopo e successivamente q8w) quando hanno avuto una perdita di almeno il 50% del miglioramento del PASI alla Settimana 28. I pazienti randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0 che erano PASI 90 non responder hanno ricevuto guselkumab alle Settimane 28, 32 e in seguito q8w. In VOYAGE 2, tutti i pazienti hanno iniziato a ricevere guselkumab in aperto q8w dalla Settimana 76.
Negli studi VOYAGE 1 e 2, le caratteristiche al basale della malattia sono state compatibili per tutte le popolazioni in studio, con, rispettivamente, un’area di superficie corporea (BSA) mediana del 22% e del 24%, un punteggio PASI mediano al basale di 19 per entrambi gli studi, un punteggio del dermatology quality of life index (DLQI) mediano al basale di 14 e 14,5, un punteggio dell’ investigator global assessment (IGA) grave al basale nel 25% e nel 23% dei pazienti e un’anamnesi di artrite psoriasica nel 19% e nel 18% dei pazienti.
Di tutti i pazienti inclusi negli studi VOYAGE 1 e 2, rispettivamente, il 32% e il 29% erano naïve sia al trattamento con le terapie sistemiche tradizionali sia al trattamento con terapie biologiche, il 54% e il 57% avevano ricevuto una precedente fototerapia e il 62% e il 64% avevano effettuato una precedente terapia sistemica convenzionale. In entrambi gli studi, il 21% della popolazione aveva effettuato una precedente terapia biologica, di cui l’11% aveva ricevuto almeno un anti- TNFα e circa il 10% aveva ricevuto un farmaco anti-IL-12/ IL-23.
L’efficacia di guselkumab è stata valutata in relazione alla malattia cutanea complessiva, alla malattia regionale (cuoio capelluto e unghie delle mani e dei piedi), alla qualità della vita e agli esiti riferiti dal paziente. Gli endpoint co-primari negli studi VOYAGE 1 e 2 erano la percentuale di pazienti trattati con guselkumab che avevano ottenuto un punteggio IGA di 0 o minimo (IGA 0/1) e una risposta PASI 90 alla Settimana 16 rispetto al placebo (vedere Tabella 4).
Malattia complessiva della pelle
Il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi nei valori dell’attività della malattia, rispetto al placebo e ad adalimumab alla Settimana 16 e rispetto ad adalimumab nelle
Settimane 24 e 48. I risultati di efficacia chiave per gli endpoint primari e i principali endpoint secondari dello studio sono mostrati nella Tabella 4 riportata di seguito.
Tabella 4. Riepilogo delle risposte cliniche negli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2| Numero di pazienti (%) | ||||||
| VOYAGE 1 | VOYAGE 2 | |||||
| Placebo(N = 174) | guselkumab(N = 329) | adalimumab(N = 334) | Placebo(N = 248) | guselkumab(N = 496) | adalimumab(N = 248) | |
| Settimana 16 | ||||||
| PASI 75 | 10 (5,7) | 300 (91,2)a | 244 (73,1)b | 20 (8,1) | 428 (86,3)a | 170 (68,5)b |
| PASI 90 | 5 (2,9) | 241 (73,3)c | 166 (49,7)b | 6 (2,4) | 347 (70,0)c | 116 (46,8)b |
| PASI 100 | 1 (0,6) | 123 (37,4)a | 57 (17,1)d | 2 (0,8) | 169 (34,1)a | 51 (20,6)d |
| IGA 0/1 | 12 (6,9) | 280 (85,1)c | 220 (65,9)b | 21 (8,5) | 417 (84,1)c | 168 (67,7)b |
| IGA 0 | 2 (1,1) | 157 (47,7)a | 88 (26,3)d | 2 (0,8) | 215 (43,3)a | 71 (28,6)d |
| Settimana 24 | ||||||
| PASI 75 | - | 300 (91,2) | 241 (72,2)e | - | 442 (89,1) | 176 (71,0)e |
| PASI 90 | - | 264 (80,2) | 177 (53,0)b | - | 373 (75,2) | 136 (54,8)b |
| PASI 100 | - | 146 (44,4) | 83 (24,9)e | - | 219 (44,2) | 66 (26,6)e |
| IGA 0/1 | - | 277 (84,2) | 206 (61,7)b | - | 414 (83,5) | 161 (64,9)b |
| IGA 0 | - | 173 (52,6) | 98 (29,3)b | - | 257 (51,8) | 78 (31,5)b |
| Settimana 48 | ||||||
| PASI 75 | - | 289 (87,8) | 209 (62,6)e | - | - | - |
| PASI 90 | - | 251 (76,3) | 160 (47,9)b | - | - | - |
| PASI 100 | - | 156 (47,4) | 78 (23,4)e | - | - | - |
| IGA 0/1 | - | 265 (80,5) | 185 (55,4)b | - | - | - |
| IGA 0 | - | 166 (50,5) | 86 (25,7)b | - | - | - |
-
p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo.
-
p < 0,001 per confronto tra guselkumab e adalimumab per i principali endpoint secondari.
-
p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per gli endpoint co-primari.
-
i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati effettuati.
-
p < 0,001 per confronto tra guselkumab e adalimumab.
Risposta nel corso del tempo
Guselkumab ha dimostrato una rapida efficacia, con una percentuale di miglioramento nel PASI significativamente maggiore rispetto al placebo a partire dalla Settimana 2 (p < 0,001). La percentuale di pazienti che ottenevano una risposta PASI 90 era numericamente superiore per guselkumab rispetto ad adalimumab a partire dalla Settimana 8 con la differenza che ha raggiunto il massimo valore alla Settimana 20 (VOYAGE 1 e 2) mantenuto fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) (vedere Figura 1).
Settimana
Adalimumab
(N = 334)
Guselkumab
(N = 329)
Placebo
(N = 174)
Percentuale di soggetti (%)
Figura 1. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 90 fino alla Settimana 48 in base alla visita (pazienti randomizzati alla Settimana 0) nello studio VOYAGE 1
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Nello studio VOYAGE 1, per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo con guselkumab, il tasso di risposta PASI 90 è stato mantenuto dalla Settimana 52 alla Settimana 252. Per i pazienti randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0 che sono passati a guselkumab alla Settimana 52, il tasso di risposta PASI 90 è aumentato dalla Settimana 52 fino alla Settimana 76 ed è stato poi mantenuto fino alla Settimana 252 (vedere Figura 2).
Figura 2. Percentuale di pazienti che nello studio VOYAGE 1 hanno ottenuto una risposta PASI 90 per visita nella fase in aperto
L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state dimostrate indipendentemente dall’età, dal sesso, dalla etnia, dal peso corporeo, dalla sede delle placche, dalla gravità del PASI al basale, dalla concomitante presenza di artrite psoriasica e dal precedente trattamento con una terapia biologica.
Guselkumab si è dimostrato efficace sia in pazienti naïve ai trattamenti sistemici convenzionali e ai farmaci biologici, che in pazienti già esposti a farmaci biologici.
Nello studio VOYAGE 2, alla Settimana 48, l’88,6% dei pazienti che stavano ricevendo il trattamento di mantenimento con guselkumab erano responder al PASI 90 rispetto al 36,8% dei pazienti che si erano ritirati dal trattamento alla Settimana 28 (p < 0,001). La perdita di risposta al PASI 90 è stata registrata già nelle prime 4 settimane dopo la sospensione del trattamento con guselkumab, con un tempo mediano di perdita di risposta al PASI 90 di circa 15 settimane. Tra i pazienti che erano stati sospesi dal trattamento e successivamente hanno re-iniziato guselkumab, l'80% ha recuperato una risposta PASI 90 quando valutato 20 settimane dopo l'inizio del ritrattamento.
Nello studio VOYAGE 2, tra i 112 pazienti randomizzati ad adalimumab che non avevano ottenuto una risposta PASI 90 alla Settimana 28, il 66% e il 76% hanno raggiunto una risposta PASI 90 rispettivamente dopo 20 e 44 settimane di trattamento con guselkumab. Inoltre, tra i 95 pazienti randomizzati a guselkumab che non sono riusciti a ottenere una risposta PASI 90 alla settimana 28, il 36% e il 41% hanno ottenuto una risposta PASI 90 rispettivamente con ulteriori 20 e 44 settimane di trattamento continuato con guselkumab. Nessun nuovo dato di sicurezza è stato osservato nei pazienti che sono passati da adalimumab a guselkumab.
Malattia regionale
Negli studi VOYAGE 1 e 2, alla Settimana 16 (p < 0,001, Tabella 5), sono stati osservati miglioramenti significativi nella psoriasi del cuoio capelluto, delle mani e dei piedi e delle unghie (misurati rispettivamente mediante lo Scalp-specific Investigator Global Assessment[Ss-IGA], il Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], il Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA], il Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]) nei pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo Guselkumab ha dimostrato superiorità rispetto ad adalimumab nella psoriasi del cuoio capelluto e delle mani e dei piedi, sia alla Settimana 24 (VOYAGE 1 e 2) che alla Settimana 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, eccetto per la psoriasi delle mani e dei piedi alla Settimana 24 [VOYAGE 2] e alla Settimana 48 [VOYAGE 1], p < 0.05).
Miglioramento percentuale, medio (SD)
Settimana 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d
Tabella 5. Riepilogo delle risposte della malattia regionale negli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2| VOYAGE 1 | VOYAGE 2 | |||||
| Placebo | guselkumab | adalimumab | Placebo | guselkumab | adalimumab | |
| ss-IGA (N)a | 145 | 277 | 286 | 202 | 408 | 194 |
| ss-IGA 0/1b, n (%) | ||||||
| Settimana 16 | 21 (14,5) | 231 (83,4)c | 201 (70,3)d | 22 (10,9) | 329 (80,6)c | 130 (67,0)d |
| hf-PGA (N)a | 43 | 90 | 95 | 63 | 114 | 56 |
| hf-PGA 0/1b, n (%) | ||||||
| Settimana 16 | 6 (14,0) | 66 (73,3)e | 53 (55,8)d | 9 (14,3) | 88 (77,2)e | 40 (71,4)d |
| f-PGA (N)a | 88 | 174 | 173 | 123 | 246 | 124 |
| f-PGA 0/1, n (%) | ||||||
| Settimana 16 | 14 (15,9) | 68 (39,1)e | 88 (50,9)d | 18 (14,6) | 128 (52,0)e | 74 (59,7)d |
| NAPSI (N)a | 99 | 194 | 191 | 140 | 280 | 140 |
-
Include solo i pazienti con un punteggio di ss-IGA, f-PGA e hf-PGA ≥ 2 al basale o un punteggio NAPSI > 0 al basale
-
Include solo i pazienti che hanno raggiunto un miglioramento di ≥ 2 gradi di miglioramento dal basale in ss-IGA e/o hf-PGA.
-
p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per il principale endpoint secondario.
-
i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati eseguiti.
-
p < 0,001 per il confronto tra guselkumab e placebo.
Qualità della vita /Questionari dei pazienti
Negli studi VOYAGE 1 e 2, alla Settimana 16, sono stati ottenuti miglioramenti significativi della qualità della vita correlata alla salute, misurata tramite il Dermatology Life Quality Index (DLQI), dei sintomi legati alla psoriasi riferiti dal paziente (prurito, dolore, bruciore, dolore pungente e rigidità della pelle) e dei segni (secchezza cutanea, screpolature, desquamazione, sfaldamento, rossore e sanguinamento) misurati mediante lo Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD), nei pazienti trattati
con guselkumab rispetto a ai pazienti trattati con placebo (Tabella 6). I Segni di miglioramento riportati nei questionari dei pazienti sono stati mantenuti fino alla Settimana 24 (VOYAGE 1 e 2) e alla Settimana 48 (VOYAGE 1). Nello studio VOYAGE 1, per i pazienti che ricevevano il trattamento con guselkumab in continuo, questi miglioramenti sono stati mantenuti nella fase in aperto fino alla Settimana 252 (Tabella 7).
Tabella 6. Riepilogo degli esiti riferiti dal paziente alla Settimana 16 negli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2| VOYAGE 1 | VOYAGE 2 | |||||
| Placebo | guselkumab | adalimumab | Placebo | guselkumab | adalimumab | |
| DLQI, pazienti con punteggio al basale | 170 | 322 | 328 | 248 | 495 | 247 |
| Variazione rispetto al basale, media (deviazione standard) | ||||||
| Settimana 16 | -0,6 (6,4) | -11,2 (7,2)a | -9,3 (7,8)b | -2,6 (6,9) | -11,3 (6,8)c | -9,7 (6,8)b |
| PSSD Punteggio dei sintomi, pazienti con punteggio al basale> 0 | 129 | 248 | 273 | 198 | 410 | 200 |
| Punteggio sintomo = 0, n (%) Settimana 16 1 (0,8)PSSD Punteggiosegni, pazienti con 129punteggio al basale> 0Punteggio segni = 0, n (%) | 67 (27,0)a248 | 45 (16,5)b274 | 0198 | 112 (27,3)a411 | 30 (15,0)b201 | |
| Settimana 16 | 0 | 50 (20,2)a | 32 (11,7)b | 0 | 86 (20,9)a | 21 (10,4)b |
-
p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo.
-
i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati eseguiti.
-
p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per i principali endpoint secondari.
| guselkumab | adalimumab-guselkumab | |||||
| Settimana 76 | Settimana 156 | Settimana 252 | Settimana 76 | Settimana 156 | Settimana 252 | |
| Punteggio DLQI > 1 al basale, n | 445 | 420 | 374 | 264 | 255 | 235 |
| Pazienti con DLQI | 337 | 308 | 272 | 198 | 190 | 174 |
| 0/1 | (75,7%) | (73,3%) | (72,7%) | (75,0%) | (74,5%) | (74,0%) |
| PSSD Punteggio | ||||||
| Sintomi, pazienti con | 347 | 327 | 297 | 227 | 218 | 200 |
| punteggio basale > 0 | ||||||
| Punteggio | 136 | 130 | 126 | 99 | 96 | 96 |
| sintomi = 0, n (%) | (39,2%) | (39,8%) | (42,4%) | (43,6%) | (44,0%) | (48,0%) |
| PSSD Punteggio | ||||||
| segni, pazienti con | 347 | 327 | 297 | 228 | 219 | 201 |
| punteggio basale 0 | ||||||
| Punteggio segni = 0, | 102 | 94 | 98 | 71 | 69 | 76 |
| n (%) | (29,4%) | (28,7%) | (33,0%) | (31,1%) | (31,5%) | (37,8%) |
Nello studio VOYAGE 2, i pazienti trattati con guselkumab avevano ottenuto un miglioramento significativamente maggiore dal basale rispetto al placebo nella misurazione della qualità di vita correlata alla salute, dell’ansia, della depressione e delle limitazioni dell’attività lavorativa alla Settimana 16, misurati, rispettivamente, con il 36-item Short Form (SF-36), con la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) e con il (Work Limitations Questionnaire (WLQ). I miglioramenti mostrati nel questionario SF-36, nella scala HADS e nel questionario WLQ sono stati tutti mantenuti fino alla Settimana 48 e nella fase in aperto fino alla Settimana 252 nei pazienti randomizzati alla terapia di mantenimento alla Settimana 28.
NAVIGATE
Lo studio NAVIGATE ha esaminato l’efficacia di guselkumab nei pazienti che non hanno risposto in modo adeguato (cioè che, non hanno ottenuto una risposta di ‘remissione completa della malattia’ o di
‘persistenza di malattia minima’ definita come IGA ≥ 2) a ustekinumab alla Settimana 16. Tutti i pazienti (N = 871) hanno ricevuto ustekinumab in aperto (45 mg ≤ 100 kg e 90 mg > 100 kg) alle Settimane 0 e 4. Alla Settimana 16, 268 pazienti con un punteggio IGA ≥ 2, sono stati randomizzati a continuare il trattamento con ustekinumab (N = 133) q12s, o ad iniziare il trattamento con guselkumab (N = 135) alle Settimane 16, 20 e in seguito q8w. Le caratteristiche al basale per i pazienti randomizzati sono state simili a quelle osservate negli studi VOYAGE 1 e 2.
Dopo la randomizzazione, l’endpoint primario era il numero di visite post-randomizzazione tra le Settimane 12 e 24 nelle quali i pazienti hanno ottenuto un punteggio IGA 0/1 e un miglioramento di grado ≥ 2. I pazienti sono stati esaminati con intervalli di quattro settimane, per un totale di quattro visite. Tra i pazienti che hanno risposto in maniera inadeguata a ustekinumab al momento della randomizzazione, è stato osservato un miglioramento significativamente maggiore dell’efficacia nei pazienti che sono passati al trattamento con guselkumab rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ustekinumab. Tra le Settimane 12 e 24 dopo la randomizzazione, i pazienti trattati con guselkumab hanno ottenuto un punteggio IGA 0/1 con miglioramento ≥ 2, due volte più frequente rispetto ai pazienti trattati con ustekinumab (visite media 1,5 rispetto a 0,7, rispettivamente,
p < 0,001). Inoltre, 12 settimane dopo la randomizzazione una percentuale più elevata di pazienti trattati con guselkumab rispetto a quelli trattati con ustekinumab ha ottenuto un punteggio IGA di 0/1, un miglioramento di grado ≥ 2 (31,1% vs 14,3%, rispettivamente; p = 0,001) e una risposta PASI 90 (48% vs 23%, rispettivamente, p < 0,001). Le differenze nei tassi di risposta tra i pazienti trattati con ustekinumab e guselkumab sono state rilevate già 4 settimane dopo la randomizzazione (11,1% e 9,0%, rispettivamente) e hanno raggiunto un massimo 24 settimane dopo la randomizzazione (vedere Figura 3). Nessun nuovo dato di sicurezza è stato osservato nei pazienti che sono passati da ustekinumab a guselkumab.
Settimana dopo la randomizzazione
Guselkumab (n = 135)
Ustekinumab (n = 133)
Percentuale di soggetti (%)
Figura 3. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un punteggio IGA di remissione della malattia (0) o di persistenza della malattia minima (1) e un miglioramento di almeno a un grado 2 nell’IGA dalla Settimana 0 alla Settimana 24 in base alla visita dopo la randomizzazione nello studio NAVIGATE
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ECLIPSE
L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state anche investigate in uno studio in doppio cieco di confronto con secukinumab. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere guselkumab (N = 534;
100 mg alla Settimana 0, 4 e ogni 8 settimane da allora in poi), o secukinumab (N = 514; 300 mg alla
settimana 0, 1, 2, 3, 4 e ogni 4 settimane q4w da allora in poi). L'ultima dose è stata alla Settimana 44 per entrambi i gruppi di trattamento.
Le caratteristiche della malattia al basale erano coerenti con una popolazione affetta da psoriasi a placche da moderata a severa con un BSA mediano del 20%, un punteggio PASI mediano di 18 e un punteggio IGA severo per il 24% dei pazienti.
Guselkumab è risultato superiore a secukinumab come misurato dall'endpoint primario della risposta PASI 90 alla Settimana 48 (84,5% contro 70,0%, p < 0,001). I tassi comparativi di risposta PASI sono presentati nella Tabella 8.
Tabella 8. Tassi di risposta PASI nello studio ECLIPSE| Numero di pazienti (%) | ||
| guselkumab (N = 534) | secukinumab (N = 514) | |
| Endpoint Primario | ||
| Risposta PASI 90 alla Settimana 48 | 451 (84,5%) a | 360 (70,0%) |
| Endpoints Secondari Maggiori | ||
| Risposta PASI 75 sia alla Settimana 12sia alla Settimana 48 | 452 (84,6%) b | 412 (80,2%) |
| Risposta PASI 75 alla Settimana 12 | 477 (89,3%) c | 471 (91,6%) |
| Risposta PASI 90 alla Settimana 12 | 369 (69,1%) c | 391 (76,1%) |
| Risposta PASI 100 alla Settimana 48 | 311 (58,2%) c | 249 (48,4%) |
-
p < 0,001 per superiorità
-
p < 0,001 per non-inferiorità, p = 0,062 per superiorità
-
test formale statistico non effettuato
I tassi di risposta PASI 90 fino alla Settimana 48 per guselkumab e secukinumab sono presentati nella Figura 4.
Figura 4. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una Risposta PASI 90 per visita fino alla Settimana 48 (Pazienti randomizzati alla Settimana 0) nello studio ECLIPSE.
Popolazione pediatrica
Psoriasi pediatrica a placche
La sicurezza e l’efficacia di guselkumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo e comparatore biologico attivo (PROTOSTAR) condotto su 120 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da psoriasi a placche da moderata a grave che erano candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica e non erano adeguatamente controllati mediante fototerapia e/o terapie topiche. PROTOSTAR è stato condotto in due parti. La Parte 1 consisteva in un periodo randomizzato di 16 settimane, controllato con placebo e comparatore attivo seguito da un periodo non controllato di sospensione e ripetizione del trattamento o inizio del trattamento con guselkumab fino alla Settimana 52. La Parte 2 consisteva in un braccio con guselkumab in aperto fino alla Settimana 52.
I pazienti arruolati presentavano un punteggio IGA ≥3 su una scala a 5 punti di gravità complessiva della malattia, un punteggio PASI ≥12 e una BSA minima interessata ≥10% e almeno una delle seguenti manifestazioni: 1) lesioni molto spesse, 2) coinvolgimento facciale, genitale o di mani/piedi clinicamente rilevante, 3) PASI ≥20, 4) BSA >20% o 5) IGA=4. Sono stati esclusi i soggetti con psoriasi guttata, eritrodermica o pustolosa.
Nella Parte 1, 92 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni sono stati randomizzati a ricevere settimanalmente un’iniezione sottocutanea di guselkumab (n=41) o placebo (n=25) alle Settimane 0, 4 e 12 o un comparatore biologico attivo (n=26). Nella Parte 2, 28 pazienti adolescenti aggiuntivi di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati arruolati per ricevere l’iniezione sottocutanea di guselkumab alle Settimane 0, 4 e successivamente ogni 8 settimane. Nel gruppo guselkumab, i pazienti con un peso corporeo inferiore a 70 kg hanno ricevuto 1,3 mg/kg somministrati con la penna preriempita da
45 mg/0,45 mL e i pazienti con un peso corporeo pari o superiore a 70 kg hanno ricevuto 100 mg somministrati con la siringa preriempita.
Gli endpoint co-primari erano la percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 e la percentuale di pazienti che ha ottenuto un punteggio IGA di 0 ("cute integra") o 1 ("cute quasi integra") alla Settimana 16. Gli endpoint secondari includevano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 90, un punteggio IGA di 0 (“cute integra”) o una risposta PASI 100 alla Settimana 16.
Dei 92 pazienti nella parte controllata dello studio, le caratteristiche demografiche al basale erano generalmente comparabili tra i gruppi di trattamento. Complessivamente, oltre il 55% era di sesso maschile, l’85% era di etnia caucasica, il peso corporeo medio era di circa 57,3 kg e l’età media era di 12,9 anni, con il 33% dei pazienti di età inferiore a 12 anni.
Le caratteristiche della malattia al basale erano generalmente comparabili tra i gruppi di trattamento con una BSA mediana al basale del 20%, un punteggio PASI mediano al basale di circa 17 e un punteggio IGA al basale grave per il 20% (placebo) e il 24% (guselkumab) dei pazienti e un’anamnesi di artrite psoriasica per 3.3% dei pazienti.
Malattia della cute generale
Alla Settimana 16, il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi rispetto al placebo dei valori che misurano gli esiti dell’attività della malattia. I risultati di efficacia chiave per gli endpoint dello studio sono mostrati nella Tabella 9 riportata di seguito.
Tabella 9. Sintesi degli endpoint alla settimana 16 nello studio PROTOSTAR
| Placebo (N=25) | Guselkumab (N=41) | Valore p | |
| Punteggi IGA di cute integra (0) o cute quasi integra (1), n (%) | 4 (16,0%) | 27 (65,9%) | < 0,001 |
| Punteggi IGA di cute integra (0),n (%) | 1 (4,0%) | 16 (39,0%) | 0,004 |
| Responder al PASI 75, n (%) | 5 (20,0%) | 31 (75,6%) | < 0,001 |
| Responder al PASI 90, n (%) | 4 (16,0%) | 23 (56,1%) | 0,003 |
| Responder al PASI 100, n (%) | 0 | 14 (34,1%) | 0,002 |
| Variazione rispetto al basale di CDLQI, media LS (IC al 95%)a | -1.88 (-3,81, 0,05) | -7,28 (-8,87, -5,68) | < 0,001 |
CDLQI = Indice di qualità della vita dermatologica dei bambini
a media LS = media dei minimi quadrati
Oltre il periodo di 16 settimane controllato con placebo nella Parte 1 di PROTOSTAR, i pazienti trattati con guselkumab che hanno raggiunto PASI 90 alla Settimana 16 sono stati ritirati dal trattamento. La perdita di risposta al PASI 90 è stata registrata già nelle prime 12 settimane dopo la sospensione del trattamento con guselkumab, con un tempo mediano di perdita di risposta al PASI 90 di circa 24 settimane. Dei pazienti trattati con guselkumab che non hanno ottenuto una risposta
PASI 90 alla Settimana 16, il 72,2% dei pazienti che hanno ricevuto altre 32 settimane di trattamento continuato con guselkumab sono stati responder al PASI 75 alla Settimana 52 e il 61,1% ha ottenuto una risposta al PASI 90 alla Settimana 52.
Nei pazienti randomizzati al placebo alla Settimana 0 che non sono riusciti a ottenere una risposta PASI 90 alla Settimana 16 e sono passati a ricevere guselkumab, il 95,0% e il 65,0% ha ottenuto una risposta, rispettivamente al PASI 75 e al PASI 90 alla Settimana 52.
Popolazione pediatrica
Le concentrazioni sieriche minime di guselkumab allo stato stazionario sono state raggiunte entro la Settimana 20 in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da psoriasi a placche da moderata a grave trattati con iniezione sottocutanea di guselkumab utilizzando la penna preriempita da 45 mg/0,45 mL o la siringa preriempita da 100 mg (vedere paragrafo 4.2) e rientravano nell’intervallo di quelle osservate negli adulti.
Il regime posologico raccomandato determina un’esposizione sierica a guselkumab nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche comparabile a quella negli adulti, su tutto l’intervallo di peso corporeo.
Popolazione adulta Assorbimento
In seguito a una singola iniezione sottocutanea di 100 mg in soggetti sani, guselkumab ha raggiunto una concentrazione massima media (± SD) nel siero (Cmax) di 8,09 ± 3,68 mcg/mL a partire da circa 5,5 giorni dopo la somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta di guselkumab dopo una singola iniezione sottocutanea da 100 mg è stata stimata intorno al 49% nei soggetti sani.
Nei pazienti con psoriasi a placche, le concentrazioni di guselkumab nel siero allo stato stazionario sono state raggiunte alla Settimana 20 dopo le somministrazioni per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alle Settimane 0 e 4, e successivamente ogni 8 settimane. Le concentrazioni minime medie allo stato stazionario di guselkumab nel siero (± SD) in due studi di Fase III in pazienti con psoriasi a placche sono state di 1,15 ± 0,73 mcg/mL e 1,23 ± 0,84 mcg/mL.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio durante la fase terminale (Vz) dopo una singola somministrazione per via endovenosa in soggetti sani, nei diversi studi, variava approssimativamente da 7 a 10 L.
Biotrasformazione
La via esatta attraverso la quale guselkumab viene metabolizzato non è stata caratterizzata. Come mAb IgG umano, si prevede che guselkumab venga scomposto in piccoli peptidi e amminoacidi tramite vie cataboliche allo stesso modo dell’IgG endogena.
Eliminazione
La clearance (CL) sistemica media dopo una singola somministrazione per via endovenosa in soggetti sani variava da 0,288 a 0,479 L/giorno nei vari studi. L’emivita media (T1/2) di guselkumab è stata di circa 17 giorni nei soggetti sani e da circa 15 a 18 giorni nei pazienti affetti da psoriasi a placche nei vari studi.
Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’uso concomitante di FANS, corticosteroidi orali e csDMARD come MTX non ha avuto effetti sulla clearance di guselkumab.
Linearità/Non linearità
L’esposizione sistemica di guselkumab (Cmax e AUC) è aumentata in modo quasi proporzionale alla dose in seguito a una singola iniezione sottocutanea per dosi comprese fra 10 e 300 mg in soggetti sani o in pazienti affetti da psoriasi a placche.
Pazienti con compromissione renale o epatica
Non è stato condotto nessun studio specifico per stabilire l’effetto di una compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di guselkumab. L’eliminazione renale di guselkumab intatto, un mAb IgG, è prevista essere di bassa e di minore importanza; analogamente, la compromissione epatica non sembra influenzare la clearance di guselkumab in quanto gli anticorpi monoclonali mAbs IgG vengono eliminati principalmente attraverso il catabolismo intracellulare. In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione negli adulti, la clearance della creatinina o la funzione epatica non hanno avuto un impatto significativo sulla clearance di guselkumab.
Peso corporeo
La clearance e il volume di distribuzione di guselkumab aumentano con l’aumentare del peso corporeo; e la dose è aggiustata rispetto al peso corporeo fino ai 40 kg.
Informazioni farmaceutiche - TREMFYA 45 MG/0,45 ML
L-istidina
L-istidina monocloridrato monoidrato Polisorbato 80 (E433)
Saccarosio
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Tenere la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
0,45 mL di soluzione in una siringa di vetro preriempita montata all’interno di una penna preriempita monouso con una protezione automatica per l’ago e uno stantuffo regolabile per la selezione della dose.
Tremfya è disponibile in confezioni contenenti una penna preriempita.
Dopo aver tolto la penna preriempita dal frigorifero, tenere la penna preriempita all’interno della scatola e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente aspettando 30 minuti prima di iniettare Tremfya. La penna preriempita non deve essere agitata.
Prima dell’uso, si raccomanda un’ispezione visiva della penna preriempita. La soluzione deve essere trasparente, da incolore a giallo chiaro, e può contenere qualche piccola particella bianca o trasparente. Tremfya non deve essere usato se la soluzione è torbida o ha cambiato colore o contiene particelle di grandi dimensioni.
Ogni confezione viene fornita con un opuscolo di “Istruzioni per l’uso” separato che descrive in modo completo la preparazione e la somministrazione della penna preriempita.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.