LIOMETACEN 50 MG/2 ML POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE PER USO INTRAMUSCOLARE ED ENDOVENOSO

Trattamento sintomatico degli episodi dolorosi acuti in atto nel corso di affezioni infiamma- torie dell'apparato muscolo-scheletrico.

La terapia e´ da effettuarsi unicamente in ambito ospedaliero, e' consigliabile diluire il con- tenuto di 1-2 fiale in 250-500 ml di soluzione fisiologica o glucosata ed eseguire perfusione venosa "goccia a goccia"; velocità di infusione 25-35 gocce/min. Non si consiglia l'associa- zione di altri preparati nello stesso flacone di fleboclisi.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedi sezione 4.4).

Grave insufficienza cardiaca.

Bambini al di sotto di 14 anni di età. Gravidanza e allattamento.

Soggetti con ulcera peptica o lesioni ulcerative gastrointestinali in fase attiva. Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti attivi o storia di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento).

Ipersensibilità all'acido acetilsalicilico, all'indometacina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Epilessia. Parkinsonismo.

Inoltre il farmaco e' controindicato in corso di terapia diuretica intensiva, in soggetti con emorragie in atto e diatesi emorragica, in corso di trattamenti con anticoagulanti in quanto ne sinergizza l'azione.

Questo prodotto interferisce con la sintesi delle prostaglandine e di loro importanti interme- di, che sono partecipi di funzioni fisiologiche.

Il farmaco, pertanto, richiede particolari precauzioni o se ne impone la esclusione dall'uso allorche' nel paziente siano presenti le seguenti condizioni: stati di ipoperfusione del rene, malattie renali, insufficienza cardiaca, cirrosi epatica o epatiti gravi, età avanzata.

L'uso del farmaco in prossimità del parto determina il ritardo del parto stesso; inoltre il far- maco puo' provocare, se somministrato in tale periodo, alterazioni dell'emodinamica del piccolo circolo nel nascituro, con gravi conseguenze per la respirazione.

Per la interazione con il metabolismo dell'acido arachidonico, il farmaco puo' determinare, in asmatici e soggetti predisposti, crisi di broncospasmo ed eventualmente shock ed altri fenomeni allergici.

Poiche' il prodotto e' caratterizzato da elevata attività e da variabilità della sua tendenza a provocare effetti collaterali e' raccomandabile adottare per ciascun paziente il dosaggio at- tivo piu' basso poiche' l'aumento del dosaggio tende a elevare l'incidenza degli effetti colla- terali.

Particolare attenzione deve essere posta nel rilevare quanto piu' precocemente possibile le eventuali reazioni gastrointestinali, oculari e nervose del medicamento onde potere stabili- re altrettanto precocemente, sulla base della gravità delle reazioni stesse e del rapporto ri- schio-beneficio, se sia opportuno interrompere il trattamento o proseguirlo, se necessario, con un dosaggio ridotto.

Poiche' le reazioni oculari possono essere asintomatiche, e' desiderabile che nei soggetti trattati per periodi di tempo prolungati vengano effettuati periodici esami oftalmologici. L'in- dometacina puo' mascherare infezioni eventualmente presenti e misconosciute già all'inizio del trattamento intervenute nel corso di quest'ultimo.

Durante il trattamento, specie se prolungato, effettuare periodici controlli della funzionalità epatica e della crasi ematica.

In seguito alla somministrazione parenterale puo' talora sopravvenire lieve ipotensione di breve durata.

Questo farmaco non puo' essere considerato un semplice antidolorifico e richiede di esse- re impiegato sotto lo stretto controllo del medico. Inoltre, superato l'episodio doloroso acu- to, e' prudente passare all'impiego di preparazioni per uso non parenterale, che, pur of- frendo qualitativamente gli stessi effetti collaterali sono meno inclini ad indurre reazioni gravi. L´impiego del farmaco e' consentito solo negli ospedali e case di cura.

L’uso di LIOMETACEN, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandi- ne e della cicloossigenasi, è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidan- za.

L'uso di LIOMETACEN deve essere evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l'uso della dose più bassa efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedi sezione 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari).

Avvertenze importanti su alcuni eccipienti:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzial- mente ‘senza sodio’.

Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose, cioè essenzial- mente ‘senza potassio’.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anam- nesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumen- to del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per indometacina.

I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono es-

sere trattati con indometacina soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fat- tori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e per- forazione, che possono essere fatali.

Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono LIOMETACEN il trattamento deve essere sospeso.

I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia ga- strointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esa- cerbate (vedi sezione 4.8 - effetti indesiderati).

Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potreb- bero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagu- lanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l'aspirina (vedi sezione 4.5).

Anziani: i pazienti anziani hanno un aumento della frequenza di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedi sezione 4.2).

Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedi sezione 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o per- forazione e' più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il tratta- mento con la più bassa dose disponibile. L'uso concomitante di agenti protettori (misopro- stolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedi sezione 4.5).

Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qual- siasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in partico- lare nelle fasi iniziali del trattamento.

Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l'uso dei FANS (vedi sezione 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l'insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. LIOMETACEN deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensi- bilità.

Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Diuretici, ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina II: I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromes- sa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare ad un ulteriore deterio- ramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che as- sumono indometacina in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani.

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il

monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante.

Anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin (vedi sezione 4.4).

Agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedi sezione 4.4)

Corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedi se- zione 4.4).

Calcitonina: ridotta diuresi e natriuresi indotta dalla calcitonina. Fenilbutazone: aumentata gastrolesività.

Furosemide: ridotta azione della furosemide.

Probenecid: aumentato effetto dell'indometacina. Proglumide: migliorata tolleranza gastrica all'indometacina. Sulfamidici: aumentati livelli ematici dei sulfamidici.

La somministrazione di LIOMETACEN deve essere sospesa nelle donne che hanno pro- blemi di fertilità o che sono sottoposte ad indagini sulla fertilità.

L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato ri- schio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza.

Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5

%. E’ stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli ani- mali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale.

Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglan- dine, durante il periodo organogenetico.

Dalla 20° settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di FANS potrebbe causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di restringimento del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali risolti dopo l’interruzione del trattamento.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine pos- sono esporre il feto a:

• tossicità cardiopolmonare (prematura costrizione/chiusura del dotto arterioso e iper- tensione polmonare);

• disfunzione renale (vedere sopra);

  la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:

• possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

• inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio.

Di conseguenza, Liometacen è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

LIOMETACEN è controindicato durante l’allattamento.

Poichè l'indometacina, in alcuni pazienti, puo' determinare senso di stordimento, vertigini e cefalea, di cio' devono essere avvertiti coloro che potrebbero condurre veicoli di qualsiasi tipo o attendere ad operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.

Gli eventi avversi più comunemente osservati con i FANS sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fa- tale, in particolare negli anziani (vedi sezione 4.4)

Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono state riportate in associazione al tratta- mento con FANS.

La frequenza degli eventi avversi, riportati di seguito in tabella, non può essere definita sul- la base dei dati disponibili, in quanto sono stati riportati nel corso dell’esperienza post- marketing.

(*) I depositi corneali e le retinopatie sono stati riferiti a seguito di trattamenti prolungati di sog- getti con artrite reumatoide. Tuttavia, reazioni analoghe sono state descritte in pazienti con la stessa patologia non trattati con indometacina.

(**) Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumen- to del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus; vedi sezione 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del me- dicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospet- ta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

.

Non si conoscono casi di sovradosaggio con LIOMETACEN.

Nel caso dovesse succedere praticare una terapia di sostegno. Si consiglia di seguire il paziente per alcuni giorni, sorvegliando l'eventuale comparsa di disturbi gastrointestinali.