LENALIDOMIDE SUN 2,5 MG CAPSULE RIGIDE
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Classe
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - LENALIDOMIDE 2,5 MG
Mieloma multiplo
Lenalidomide SUN è indicato come monoterapia nella terapia di mantenimento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali.
Lenalidomide SUN in regime terapeutico di associazione con desametasone, o bortezomib e desametasone, o melfalan e prednisone (vedere paragrafo 4.2) è indicato per il trattamento di pazienti adulti, con mieloma multiplo non precedentemente trattato, non eleggibili al trapianto.
Lenalidomide SUN, in associazione con desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia.
Linfoma follicolare
Lenalidomide SUN in associazione con rituximab (anticorpo anti-CD20) è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma follicolare (grado 1-3a) precedentemente trattato.
Il trattamento con Lenalidomide SUN deve essere supervisionato da un medico esperto nell’impiego di terapie oncologiche.
Per tutte le indicazioni descritte di seguito:
-
La dose è modificata in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).
-
Aggiustamenti della dose, durante il trattamento e ripresa del trattamento, sono raccomandati per gestire la trombocitopenia e la neutropenia di grado 3 o 4, o altra tossicità di grado 3 o 4 ritenuta correlata a lenalidomide.
-
In caso di neutropenia, si deve valutare la possibilità di utilizzare fattori di crescita nella
gestione del paziente.
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Il paziente può prendere una dose dimenticata se sono trascorse meno di 12 ore dall’ora prevista per la sua assunzione. Se invece sono trascorse più di 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata, ma aspettare la solita ora del giorno seguente per prendere la dose successiva.
Posologia
Mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM)
-
Lenalidomide in associazione con desametasone fino a progressione della malattia, in pazienti non eleggibili al trapianto
Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (Absolute
Neutrophil Count, ANC) è < 1,0 x 109/L e/o la conta piastrinica è < 50 x 109/L.
Dose raccomandata
La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti possono continuare la terapia con lenalidomide e desametasone fino a progressione della malattia o a comparsa di intolleranza.
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Livelli di riduzione della dose
Lenalidomidea Desametasonea Dose iniziale 25 mg 40 mg Livello di dose -1 20 mg 20 mg Livello di dose -2 15 mg 12 mg Livello di dose -3 10 mg 8 mg Livello di dose -4 5 mg 4 mg Livello di dose -5 2.5 mg Non pertinente ª La riduzione della dose per i due medicinali può essere gestita in modo indipendente.
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Trombocitopenia
Se le piastrine Si raccomanda di
Scendono a < 25 x 109/L Interrompere la somministrazione di lenalidomide per il resto del ciclo ª
Ritornano a ≥ 50 x 109/L Quando la somministrazione viene ripresa al ciclo successivo, ridurre la dose di un livello.
ª Se si verifica tossicità dose-limitante (Dose limiting toxicity, DLT) al > giorno 15 di un ciclo, la somministrazione di lenalidomide verrà interrotta almeno per il resto del ciclo di 28 giorni in corso.
-
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia
Se l’ANC Si raccomanda di ª
Inizialmente scende a < 0.5 x 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a ≥ 1 x 109/L se la neutropenia è l’unica tossicità osservata
Ritorna a ≥ 0.5 x 109/L se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da Neutropenia
Per ogni successiva riduzione al di sotto di < 0.5 x
109/L
Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno
Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno
Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a ≥ 0.5 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno
ª A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.
In caso di tossicità ematologica, la dose di lenalidomide può essere reintrodotta al livello di dose successivo (a partire dalla dose iniziale) al miglioramento della funzione del midollo osseo (assenza di tossicità ematologica per almeno 2 cicli consecutivi: ANC ≥ 1,5 x 109/L, con una conta piastrinica 100 x 109/L all’inizio di un nuovo ciclo).
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Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, seguita da lenalidomide e desametasone, fino a progressione della malattia in pazienti non eleggibili al trapianto
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Trattamento iniziale: lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone
Il trattamento con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone non deve essere iniziato se l’ANC è < 1,0 x 109/L e/o la conta piastrinica è < 50 x 109/L
La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 14 di ciascun ciclo di 21 giorni, in associazione con bortezomib e desametasone. Bortezomib deve essere somministrato per via sottocutanea (1,3 mg/m2 di superficie corporea) due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11 di ciascun ciclo di 21 giorni. Per maggiori informazioni riguardo alla posologia, allo schema di somministrazione e agli aggiustamenti della dose dei medicinali somministrati con lenalidomide, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Si raccomandano fino a otto cicli di trattamento di 21 giorni (24 settimane di trattamento iniziale).
Continuazione del trattamento: lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione Continuare il trattamento con lenalidomide 25 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni, in associazione con desametasone. Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
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Livelli di riduzione della dose
Lenalidomidea Dose iniziale 25 mg Livello di dose -1 20 mg Livello di dose -2 15 mg Livello di dose -3 10 mg Livello di dose -4 5 mg Livello di dose -5 2.5 mg ª La riduzione della dose per tutti i medicinali può essere gestita in modo indipendente
Trombocitopenia
Se le piastrine Si raccomanda di
Scendono a < 30 x 109/L Interrompere la somministrazione di lenalidomide
Ritornano a ≥ 50 x 109/L Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 109/L
Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 50 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno
-
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia
Se l’ANC Si raccomanda di ª
Inizialmente scende a < 0.5 x 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a ≥ 1 x 109/L se la neutropenia è l’unica tossicità osservata
Ritorna a ≥ 0.5 x 109/L se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da Neutropenia
Per ogni successiva riduzione al di sotto di < 0.5 x
109/L
Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno
Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno
Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a ≥ 0.5 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno
ª A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.
-
Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone, seguita da terapia di mantenimento con lenalidomide, in pazienti non eleggibili al trapianto
Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 1,5 x 109/L e/o la conta
piastrinica è < 75 x 109/L.
Dose raccomandata
La dose iniziale raccomandata è lenalidomide 10 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni da 1
a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni per un massimo di 9 cicli, melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni, prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti che completano i 9 cicli o che non sono in grado di completare la terapia in associazione a causa di intolleranza devono essere trattati con lenalidomide in monoterapia, secondo lo schema seguente: 10 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino a progressione della malattia.
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Livelli di riduzione della dose
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Lenalidomide Melfan Prednisone Dose iniziale 10 mgª 0.18 mg/kg 2 mg/kg Livello di dose -1 7.5 mg 0.14 mg/kg 1 mg/kg Livello di dose -2 5 mg 0.10 mg/kg 0.5 mg/kg Livello di dose -3 2.5 mg Non pertinente 0.25 mg/kg ª Se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi dosaggio, aggiungere il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenere il dosaggio di lenalidomide.
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Trombocitopenia
Se le piastrine Si raccomanda di
Inizialmente scendono a < 25 x 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 25 x 109/L Riprendere lenalidomide e melfalan al livello di dose -1
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 109/L
Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2 o -3) una volta al giorno
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Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia
Se l’ANC Si raccomanda di
Inizialmente scende a < 0.5 x 109/L Interrompere il trattamento con
lenalidomide
Ritorna a ≥ 0,5 x 109/L se la neutropenia è l’unica
tossicità osservata
Ritorna a ≥ 0,5 x 109/L se si osservano tossicità
ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropenia
Per ogni successiva riduzione al di sotto di
0.5 x 109/L
Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una
volta al giorno
Riprendere lenalidomide al livello di dose -1
una volta al giorno
Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a ≥ 0.5 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva
più bassa una volta al giorno
a A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide
-
Terapia di mantenimento con lenalidomide in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)
La terapia di mantenimento con lenalidomide deve essere iniziata dopo un adeguato recupero dei
valori ematologici in seguito ad ASCT in pazienti senza evidenza di progressione. Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 1,0 x 109/L e/o la conta piastrinica è < 75 x 109/L.
Dose raccomandata
La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno, somministrata continuativamente (nei giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni) fino a progressione della
malattia o a comparsa di intolleranza. Dopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se tollerata.
-
Livelli di riduzione della dose
Dose iniziale (10 mg) In caso di aumento della dose (15 mg)a Livello di dose -1 5 mg 10 mg Livello di dose -2 5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni) 5 mg Livello di dose -3 Non applicabile 5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni) Non somministrare una dose inferiore a 5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni)
a Dopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se tollerata.
-
Trombocitopenia
Se le piastrine Si raccomanda di
Scendono a < 30 x 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 109/L Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 109/L
Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno
-
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia
Se l’ANC Si raccomanda di
Scende a < 0.5 x 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a ≥ 0,5 x 109/L Riprendere lenalidomide a livello di dose-1
volta al giorno
Per ogni successiva riduzione al di sotto di
0.5 x 109/L
Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritorna a ≥ 0.5 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva
più bassa una volta al giorno
a A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide
Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia
Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 1,0 x 109/L, e/o la conta piastrinica è < 75 x 109/L, oppure, in funzione dell’infiltrazione del midollo osseo da parte delle plasmacellule, se la conta piastrinica è < 30 x 109/L.
Dose raccomandata
La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20 di ogni ciclo di 28 giorni per i primi 4 cicli di terapia e successivamente di 40 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 ogni 28 giorni. I medici devono valutare con attenzione il dosaggio di desametasone da usare, prendendo in considerazione le condizioni e lo stato della malattia del paziente.
-
Livelli di riduzione della dose
Dose iniziale 25 mg Livello di dose -1 15 mg Livello di dose -2 10 mg Livello di dose -3 5 mg -
Trombocitopenia
Se le piastrine Si raccomanda di
Inizialmente scendono a < 30 x 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 109/L Riprendere lenalidomide al livello di dose -1
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 109/L
Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2 o -3) una volta al giorno. Non scendere al di sotto della dose di 5 mg una volta al giorno.
-
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia
Se l’ANC Si raccomanda dia
Inizialmente scende a < 0.5 x 109/L Interrompere il trattamento con
lenalidomide
Ritorna a ≥ 0,5 x 109/L se la neutropenia è l’unica tossicità osservata
Ritorna a ≥ 0,5 x 109/L se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropenia
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 0,5 x 109/L
Riprendere lenalidomide alla dose iniziale
volta al giorno
Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno.
Interrompere il trattamento con lenalidomide.
Ritorna a ≥ 0.5 x 109/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose
-1, -2 o -3) una volta al giorno. Non scendere al di sotto della dose di 5 mg una volta al giorno.
a A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide
Linfoma follicolare (LF)
Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 1 x 109/L e/o la conta piastrinica è < 50 x 109/L, a meno che non sia secondaria a infiltrazione del linfoma nel midollo osseo.
Dose raccomandata
La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 20 mg, somministrata per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di ogni ciclo di 28 giorni, fino a 12 cicli di trattamento. La dose iniziale raccomandata di rituximab è di 375 mg/m2 per via endovenosa (e.v.) ogni settimana nel ciclo 1 (giorni 1, 8, 15 e 22) e nel giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni dal ciclo 2 al ciclo 5.
-
-
-
Livelli di riduzione della dose
Dose iniziale 20 mg una volta al giorno nei giorni 1-21, ogni 28 giorni Livello di dose -1 15 mg una volta al giorno nei giorni 1-21, ogni 28 giorni Livello di dose -2 10 mg una volta al giorno nei giorni 1-21, ogni 28 giorni Livello di dose -3, 5 mg una volta al giorno nei giorni 1-21, ogni 28 giorni Per gli aggiustamenti della dose dovuti a tossicità di rituximab, fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
□ Trombocitopenia
Se le piastrine Si raccomanda di
Scendono a < 50 x 109/L Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un emocromo completo (CBC) almeno ogni 7 giorni
Ritornano a ≥ 50 x 109/L Riprendere alla dose successiva più bassa
(livello di dose -1)
9
Per ogni successiva riduzione al di sotto di 50 x 109/L
Ritornano a ≥ 50 x 109/L
Se l’ANC
Si raccomanda diª Scende a < 1,0
x 109/L per almeno 7 giorni o Scende a < 1,0 x 109/L con febbre associata (temperatura corporea ≥ 38,5
°C) oppure Scende a < 0,5 x 109/L
Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un
CBC almeno ogni 7 giorni
Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1) Per ogni successiva Interrompere il riduzione al di sotto trattamento con di lenalidomide
1,0 x 109/L per ed eseguire un CBC almeno 7 giorni o almeno ogni 7 riduzione a giorni
< 1,0 x 109/L con febbre associata (temperatura corporea ≥ 38,5 °C)
oppure riduzione a <
0,5 x 109/L Ritorna a
≥ 1 x 109/L
Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2 o -3).
Non scendere al di sotto del livello di dose
-3
ª A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere G-CSF
□ Conta assoluta dei neutrofili (ANC) neutropenia
Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un CBC almeno ogni 7 giorni
Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2 o
-3). Non scendere al di sotto del dosaggio
-3
.
Linfoma follicolare (FL) Sindrome da lisi tumorale (TLS)
Tutti i pazienti devono ricevere una profilassi contro la TLS (allopurinolo, rasburicase o un farmaco equivalente conformemente alle linee guida istituzionali) ed essere bene idratati (per via orale) durante la prima settimana del primo ciclo o, se clinicamente indicato, per un periodo più prolungato. Per monitorare la TLS i pazienti dovrebbero eseguire un pannello di
esami biochimici settimanalmente durante il primo ciclo e secondo indicazione clinica.
Lenalidomide può essere continuata (mantenere la dose) nei pazienti con TLS di laboratorio o TLS
4, eruzione esfoliativa o bollosa, o in caso di sospetta sindrome di Stevens- Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET) o reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici
clinica di grado 1, oppure a discrezione del medico, si (DRESS), e non deve essere ripreso a seguito riduce la dose di un livello, continuando lenalidomide. della sospensione causata da queste reazioni. È necessario fornire un’intensa idratazione per via
endovenosa e attuare appropriate misure mediche conformemente alla pratica standard di cura locale, fino a correggere le anomalie elettrolitiche. Per ridurre l’iperuricemia può essere necessaria una terapia con rasburicase. Il paziente può essere ospedalizzato a discrezione del medico.
Nei pazienti con TLS di grado da 2 a 4 occorre interrompere il trattamento con lenalidomide e eseguire esami biochimici ogni settimana o in base all’indicazione clinica. È necessario fornire un’intensa idratazione per via endovenosa e attuare appropriate misure mediche conformemente alla pratica standard di cura locale, fino a correggere le anomalie elettrolitiche. La terapia con rasburicase e
Popolazioni speciali
-
Popolazione pediatrica
Lenalidomide Sun non deve essere usata nei bambini e negli adolescenti, a partire dalla nascita e fino ai 18 anni di età a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 5.1).
-
Anziani
I dati di farmacocinetica al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2.
Lenalidomide è stata utilizzata in studi clinici
l’ospedalizzazione del paziente sono a discrezione del condotti su pazienti con mieloma multiplo fino
medico. Una volta che la TLS è regredita al grado 0, iniziare di nuovo la terapia con lenalidomide alla dose
a 91 anni d’età (vedere paragrafo 5.1).
successiva più bassa a discrezione del medico (vedere Poiché i pazienti anziani hanno maggiori
paragrafo 4.4).
Tumour flare reaction
A discrezione del medico, il trattamento con lenalidomide può essere continuato in pazienti con Tumour Flare Reaction (TFR) di grado 1 o 2, senza interruzioni o modificazioni. A discrezione del medico, può essere somministrata una terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi per brevi periodi e/o analgesici
probabilità di presentare una funzionalità renale ridotta, è necessario porre particolare attenzione nella scelta della dose ed eseguire per prudenza un monitoraggio della funzionalità renale
Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto
I pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni devono essere attentamente valutati prima di
considerare il trattamento (vedere paragrafo
narcotici. Nei pazienti con TFR di grado 3 o 4, si deve 4.4). sospendere il trattamento con lenalidomide e avviare
la terapia con FANS, corticosteroidi e/o narcotici analgesici. Dopo riduzione della TFR a ≤ grado 1, riprendere il trattamento con lenalidomide alla stessa
Per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con
desametasone, la dose iniziale di desametasone
dose per il resto del ciclo. Per la gestione dei sintomi i è di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8,
pazienti possono essere trattati secondo le linee guida per la TFR di grado 1 e 2 (vedere paragrafo 4.4).
Tutte le indicazioni
Per altri effetti tossici di grado 3 o 4 che si ritengano correlati a lenalidomide, il trattamento deve essere interrotto e deve essere ripreso alla dose successiva più bassa solamente quando la tossicità è scesa ad un livello < grado 2, a discrezione del medico.
Deve essere considerata la sospensione o l’interruzione di lenalidomide in caso di eruzione cutanea di grado 2 o 3. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, reazione anafilattica, eruzione di grado
15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.
Non si propongono aggiustamenti della dose per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni trattati con lenalidomide, si è registrata una maggiore incidenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno comportato l’interruzione del trattamento.
La terapia con lenalidomide in associazione è stata meno tollerata nei pazienti con mieloma
multiplo di nuova diagnosi di età superiore a 75 anni, rispetto alla popolazione più giovane. Tra questi pazienti, la percentuale che ha interrotto il trattamento a causa di intolleranza (eventi avversi di grado 3 o 4 ed eventi avversi gravi) è stata più elevata rispetto ai pazienti di età < 75 anni.
Grave compromissione renale
(CLcr < 30 mL/min, senza necessità di dialisi) Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, con necessità di dialisi)
Mieloma multiplo: pazienti trattati in precedenza con almeno una terapia
La percentuale di pazienti di età uguale o superiore a 65 anni con mieloma multiplo non era significativamente diversa tra i gruppi trattati con lenalidomide/desametasone e con placebo/desametasone. In generale, tra questi pazienti e i pazienti più giovani non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia, anche se una maggiore predisposizione dei pazienti più anziani non può essere esclusa.
Linfoma follicolare
Per i pazienti con linfoma follicolare trattati con lenalidomide in associazione con rituximab, la percentuale complessiva di eventi avversi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni è simile a quella dei pazienti di età inferiore a 65 anni. Tra i pazienti delle due fasce di età non è stata osservata alcuna differenza di efficacia
-
Pazienti con compromissione renale Lenalidomide viene principalmente escreta attraverso i reni; nei pazienti con gradi più elevati di compromissione renale la tollerabilità del trattamento può essere alterata (vedere paragrafo 4.4). È necessario porre particolare attenzione nello scegliere il dosaggio ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale.
Nei pazienti con lieve compromissione renale e mieloma multiplo o linfoma follicolare non è
-
La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli qualora il paziente non risponda al trattamento, ma tolleri il medicinale.
-
Nei paesi in cui la capsula da 7,5 mg è disponibile.
Linfoma follicolare
Funzionalità renale (CLcr)
Moderata compromissione renale (30 ≤ CLcr < 60 mL/min)
Grave compromissione renale
(CLcr < 30 mL/min, senza necessità di dialisi) Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, con necessità di dialisi)
¹ La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli, qualora il paziente abbia tollerato la terapia.
-
I pazienti che iniziano con una dose di 10 mg, in caso di riduzione della dose per gestire la neutropenia o la trombocitopenia di grado 3 o 4, oppure altre tossicità di grado 3 o 4 ritenute correlate alla lenalidomide non devono essere trattati con dosi inferiori a 5 mg a giorni alterni o 2,5 mg una volta al giorno.
-
I pazienti con compromissione renale grave o ESRD sono stati esclusi dallo studio.
-
necessario alcun aggiustamento della dose.
Dopo l’inizio della terapia con lenalidomide,
la successiva modifica della dose di
Nei pazienti con moderata o grave compromissione lenalidomide in pazienti con funzionalità
renale o con malattia renale allo stadio terminale, all’inizio della terapia e per tutta la durata del
renale alterata deve basarsi sulla tollerabilità del trattamento per il singolo paziente, come
trattamento, si raccomandano i seguenti aggiustamensotipra descritto. della dose. Non ci sono esperienze di studi clinici di
fase 3 in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr <
-
Pazienti con compromissione
epatica
30 mL/min, con necessità di dialisi).
Mieloma multiplo
Funzionalità renale (CLcr)
Moderata compromissione renale
Lenalidomide non è stata formalmente studiata
in pazienti con compromissione epatica e non vi sono specifiche raccomandazioni di dosaggio.
Modo di somministrazione Uso orale.
(30 ≤ CLcr < 50 mL/min) Le capsule di Lenalidomide Sun devono essere
assunte per via orale nei giorni stabiliti, circa
alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate. Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, con o senza assunzione di cibo.
Si raccomanda di fare pressione su un solo lato della capsula per estrarla dal blister, riducendo così il rischio di deformarla o romperla.
-
-
Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia
-
Genotipo XY, sindrome di Turner,
agenesia uterina.
Orientamento
Lenalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
-
La paziente è consapevole che un
rischio teratogeno per il feto è atteso
-
La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e fino ad almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento
-
Anche in presenza di amenorrea, una
paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace
-
La paziente deve essere in grado di
Quando lenalidomide è somministrata in associazione con altri medicinali, prima di iniziare il trattamento consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto corrispondente.
Precauzioni in caso di gravidanza Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti
congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione di lenalidomide durante la gravidanza, è atteso un effetto teratogeno nell’uomo.
Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire.
Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile
Una paziente di sesso femminile o la partner di un
attenersi a misure contraccettive efficaci
-
La paziente è informata e consapevole
delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esista il rischio di una gravidanza
-
La paziente è consapevole della
necessità di iniziare il trattamento non appena le venga dispensata lenalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo
-
La paziente è consapevole della
necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza almeno ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube
-
La paziente dichiara di essere
consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all’uso di lenalidomide
paziente di sesso maschile è considerata in grado di concepire a meno che non rispetti almeno uno dei seguenti criteri:
-
Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale per ≥ 1
anno (l’amenorrea conseguente una terapia
-
antitumorale o durante l’allattamento non esclude la potenziale fertilità)
-
Insufficienza ovarica precoce confermata da
un ginecologo
Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che, durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per
precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con compromissione renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni:
-
Essere consapevoli del rischio teratogeno
atteso in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile
-
Essere consapevoli della necessità di
utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile che non adotta misure contraccettive efficaci (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia) durante il trattamento e per almeno 7 giorni dopo la sospensione della dose e/o l’interruzione del trattamento.
-
Essere consapevole che, se la partner inizia
una gravidanza mentre il paziente sta assumendo Lenalidomide SUN o subito dopo aver interrotto il trattamento con Lenalidomide SUN, deve informarne immediatamente il medico e deve indirizzare la partner da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.
In caso di donne potenzialmente fertili, il medico deve assicurarsi che:
-
La paziente soddisfi i requisiti del
Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che abbia un adeguato livello di comprensione
-
La paziente abbia accettato le condizioni
-
menzionate in precedenza
Contraccezione
Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino ad almeno 4 settimane dopo la terapia con lenalidomide, ed anche in caso di sospensione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un’astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace
-
Medrossiprogesterone acetato depot
-
Sterilizzazione tubarica
-
Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale
-
Pillole a base di solo progestinico per
inibire l’ovulazione (ad es. desogestrel)
A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide in regimi terapeutici di associazione, e in misura minore in pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare che assumono lenalidomide in monoterapia, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. L’efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5).
Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione dal momento dell’inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti affette da neutropenia.
I dispositivi intrauterini a rilascio di rame sono generalmente sconsigliati a causa del potenziale rischio di infezione dal momento dell’inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale, che può avere effetti negativi sulle pazienti che presentano neutropenia o trombocitopenia.
Test di gravidanza
Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati In accordo con la pratica locale, in pazienti
adeguati:
-
Impianto
-
Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (IUS)
potenzialmente fertili, devono essere eseguiti, sotto controllo medico, test di gravidanza, con una sensibilità minima di 25 mUI/mL, secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per pazienti potenzialmente fertili che
praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, il l’apposito opuscolo educazionale, la scheda
test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione depl aziente e/o strumento equivalente, in conformità
medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione.
Prima di iniziare il trattamento
Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritto
alle misure attuate a livello nazionale. Un sistema nazionale di controllo della distribuzione è stato attuato in collaborazione con ciascuna Autorità Nazionale Competente. Tale sistema prevede l’utilizzo di una scheda paziente e/o strumento equivalente, per il controllo della prescrizione e della dispensazione, e la raccolta dei dati dettagliati relativi all’indicazione, in modo da controllare attentamente l’utilizzo off-label del medicinale all’interno del territorio nazionale.
lenalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita daIdl ealmente, il test di gravidanza, il rilascio della medico. Il test deve garantire che la paziente non sia inprescrizione e la dispensazione del medicinale
gravidanza prima di iniziare il trattamento con lenalidomide.
Follow-up e termine del trattamento
dovrebbero avvenire nello stesso giorno.
Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione e dopo l’esito negativo del test di
Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essergeravidanza eseguito sotto controllo medico. Per le ripetuto almeno ogni 4 settimane, comprese almeno le 4donne potenzialmente fertili la prescrizione può
settimane successive alla fine del trattamento, ad
valida per una durata massima di trattamento di 4
eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramitesettimane secondo i regimi posologici per le
legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono
indicazioni approvate (vedere paragrafo 4.2), per
essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medictuatti gli altri pazienti la prescrizione può essere
oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico.
Ulteriori precauzioni di impiego
I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo
valida per una durata massima di trattamento di 12 settimane.
medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista lUe lteriori avvertenze speciali e precauzioni di
capsule non utilizzate alla fine del trattamento per lo smaltimento sicuro.
I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia con lenalidomide e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento.
impiego
Infarto del miocardio
Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti ed entro i primi 12 mesi, quando è stato somministrato in associazione con desametasone. I
Gli operatori sanitari e coloro che prestano assistenza apl azienti con fattori di rischio noti, compresi quelli
paziente devono indossare guanti monouso quando manipolano il blister o la capsula. Le donne in
con precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente e si deve intervenire per tentare di
gravidanza accertata o sospetta non devono manipolaremilinimizzare tutti i fattori di rischio modificabili
blister o la capsula (vedere paragrafo 6.6).
Materiale educativo, limitazioni di prescrizione e dispensazione
(ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia).
Eventi tromboembolici venosi e arteriosi
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a un
Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto a aumentato rischio di tromboembolia venosa
lenalidomide, il titolare dell’autorizzazione
(principalmente trombosi venosa profonda ed
all’immissione in commercio fornirà materiale educativeombolia polmonare). Il rischio di tromboembolia al personale medico, al fine di rafforzare le avvertenze venosa si è evidenziato in misura minore quando sull’attesa teratogenicità di lenalidomide, di dare consiglelinalidomide è stata somministrata in associazione sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapiaceon melfalan e prednisone.
di fornire indicazioni sulla necessità del test di
gravidanza. Il medico deve informare i pazienti di sessoNei pazienti con mieloma multiplo, il trattamento
maschile e di sesso femminile in merito al rischio teratogeno e alle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza, e fornire ai pazienti
con lenalidomide in monoterapia è stato associato a un rischio inferiore di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) rispetto ai pazienti con
mieloma multiplo trattati con lenalidomide nella terapiaIpertensione polmonare
in associazione (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di
Sono stati segnalati casi di ipertensione polmonare, alcuni fatali, in pazienti trattati con lenalidomide. I pazienti devono essere valutati per rilevare segni e
lenalidomide e desametasone è associata a un aumentatsointomi di malattia cardiopolmonare preesistente
rischio di tromboembolia arteriosa (principalmente prima di iniziare e durante la terapia con
infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare), che lseinalidomide. è evidenziato in misura minore quando lenalidomide è
stata somministrata in associazione a melfalan e prednisone. Il rischio di tromboembolia arteriosa è
Neutropenia e trombocitopenia
Le tossicità principali che limitano il dosaggio di
inferiore nei pazienti con mieloma multiplo trattati conlenalidomide includono neutropenia e
lenalidomide in monoterapia rispetto ai pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in regime terapeutico di associazione.
Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti di
trombocitopenia. Al fine di monitorare l’eventuale comparsa di citopenia, si deve eseguire una conta completa delle cellule ematiche, inclusa conta leucocitaria anche differenziale, conta delle piastrine, emoglobina ed ematocrito, al basale, una
tromboembolia – compresa una precedente trombosi – volta a settimana, durante le prime 8 settimane di
devono essere monitorati attentamente. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). In questi pazienti, anche la
trattamento con lenalidomide, e, successivamente, una volta al mese. Nei pazienti con linfoma follicolare, lo schema di monitoraggio deve avvenire settimanalmente nelle prime 3 settimane
somministrazione concomitante di agenti eritropoietici doel ciclo 1 (28 giorni), ogni 2 settimane durante i
una precedente anamnesi di eventi tromboembolici cicli da
possono aumentare il rischio di trombosi. Si raccomand2aa 4 e, successivamente, all’inizio di ciascun
pertanto, nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone, di usare con precauzione agenti eritropoietici o altri agenti che possano aumentare il rischio di trombosi, come ad es. una terapia ormonale sostitutiva. Qualora la concentrazione di emoglobina aumenti oltre i 12 g/dL l’uso degli agenti eritropoietici deve essere interrotto.
I pazienti e i medici devono essere consapevoli della
ciclo. Può rendersi necessaria una interruzione e/o riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori della crescita nella gestione del paziente. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili.
I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento,
necessità di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di incluse petecchie ed epistassi, soprattutto nei tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi al medico pazienti sottoposti a trattamento concomitante che
nel caso di comparsa di sintomi quali respiro corto, può indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8,
dolore al torace, gonfiore agli arti inferiori o superiori. ADisturbi emorragici).
scopo profilattico, deve essere raccomandata l’assunzione di farmaci antitrombotici, soprattutto in pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La
Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di lenalidomide con altri agenti mielosoppressivi.
decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio relativi ad ogni singolo paziente.
-
Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento
Se il paziente manifesta un qualsiasi evento
Le reazioni avverse osservate nello studio CALGB
tromboembolico, il trattamento deve essere interrotto1e00104 includevano eventi segnalati dopo
si deve iniziare una terapia anticoagulante standard. trattamento con melfalan ad alte dosi e ASCT
Una volta che il paziente è stato stabilizzato con terapia anticoagulante e tutte le complicazioni dell’evento tromboembolico sono state risolte, il
(HDM/ASCT) oltre a eventi segnalati nel periodo della terapia di mantenimento. Una seconda analisi ha identificato gli eventi che si sono verificati
trattamento con lenalidomide può essere ripreso alla successivamente all’inizio della terapia di
dose originale a seguito di una valutazione beneficiomantenimento. Nello studio IFM 2005-02, le
rischio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con lenalidomide.
reazioni avverse erano relative solamente al periodo della terapia di mantenimento.
Nel complesso, nei 2 studi che hanno valutato la terapiaTrombocitopenia di grado 3 o 4 è stata osservata
di mantenimento con lenalidomide nei pazienti con con una frequenza maggiore nel braccio RVd
NDMM sottoposti ad ASCT, la neutropenia di grado 4 èrispetto al braccio di confronto Rd (17,2% vs
stata osservata con frequenza più elevata nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% dopo l’inizio della
9,4%).
-
Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati
terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e
16,4% vs 0,7% nello studio IFM 2005-02). Eventi
con lenalidomide in associazione con
desametasone a basso dosaggio
avversi di neutropenia insorti durante il trattamento cheÈ stata osservata neutropenia di grado 4 in misura hanno comportato l’interruzione di lenalidomide sono minore nei bracci di trattamento con lenalidomide stati segnalati rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nelilno associazione con desametasone, rispetto al
studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello
braccio di confronto (8,5% in Rd [trattamento
studio IFM 2005-02. In entrambi gli studi la neutropenicaontinuativo] e in Rd18 [trattamento per 18 cicli di febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simiqliuattro settimane], rispetto al 15% nel braccio
nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomidemeelfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo
nei bracci di mantenimento con placebo (rispettivament4e.8). Gli episodi di neutropenia febbrile di grado 4 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% dopo l’inizio della terapiaerano coerenti con il braccio di confronto (0,6%
di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3%nvesi pazienti trattati con lenalidomide/desametasone 0% nello studio IFM 2005-02). È necessario avvisare i Rd e Rd18, rispetto a 0,7% nei pazienti del braccio
pazienti di riferire immediatamente la comparsa di
melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo
episodi febbrili; può essere necessaria la sospensione de4l.8). trattamento e/o la riduzione della dose (vedere paragrafo
4.2).
Negli studi che hanno valutato la terapia di
È stata osservata trombocitopenia di grado 3 o 4 in misura minore nei bracci Rd e Rd18, rispetto al braccio di confronto (rispettivamente 8,1% vs
mantenimento con lenalidomide nei pazienti con NDM1M1,1%). sottoposti ad ASCT, la trombocitopenia di grado 3 e 4 è
stata osservata con frequenza più elevata nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% dopo l’inizio della
-
Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con
melfalan e prednisone
terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 Ne egli studi clinici in pazienti con mieloma
13,0% vs 2,9% nello studio IFM 2005-02). I pazienti e mi ultiplo di nuova diagnosi, l’associazione di
medici devono
tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di
lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di
sanguinamento, incluse petecchie ed epistassi, soprattutntoeutropenia di grado 4 (34,1% nei pazienti del
nei pazienti che assumono medicinali concomitanti chebraccio melfalan, prednisone e lenalidomide
possono indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, seguito da lenalidomide [MPR+R] e melfalan,
Disturbi emorragici).
prednisone e lenalidomide seguito da placebo [MPR+p], rispetto al 7,8% dei pazienti trattati con
-
Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazientiMPp+p; vedere paragrafo 4.8). Episodi di
non eleggibili al trapianto trattati con
neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati
lenalidomide in associazione con bortezomib enon di frequente (1,7% nei pazienti trattati con
desametasone
Nello studio SWOG S0777, neutropenia di grado 4 è stata osservata con una frequenza minore nel braccio lenalidomide in associazione con bortezomib e
MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione
desametasone (RVd) rispetto al braccio di confronto Rddi lenalidomide con melfalan e prednisone è (2,7% vs 5,9%). Neutropenia febbrile di grado 4 è stataassociata a una più elevata incidenza di
segnalata con frequenze simili nei bracci RVd ed Rd
(0,0% vs 0,4%). I pazienti devono essere avvisati di
trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a
riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili1; 3,7% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere
possono essere necessarie la sospensione del trattamentpoaragrafo 4.8). e/o una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
-
Mieloma multiplo: pazienti con almeno una precedente terapia
ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.8 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per
Nei pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almebnortezomib. una precedente terapia, l’associazione di lenalidomide e
desametasone è associata a una più elevata incidenza Tdui mour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale
neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con Dal momento che lenalidomide presenta attività
lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere
anti-neoplastica, possono manifestarsi complicanze della sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis
paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di gradSoy4ndrome, TLS).Sono stati riportati casi di
sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei
TLS e Tumour Flare Reaction (TFR), inclusi
pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto
allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasocnae;si fatali (vedere paragrafo 4.8).I pazienti
vedere paragrafo 4.8).
a rischio di TLS e TFR sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si deve
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di usare cautela quando si inizia il trattamento con
lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei
lenalidomide in questi pazienti. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti, soprattutto durante il primo ciclo o l’aumento della dose, e di
pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetatodottare le precauzioni appropriate. al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con
placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8).
-
Linfoma follicolare
L’associazione di lenalidomide e rituximab nei pazienti affetti da linfoma follicolare è correlata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 rispetto
-
-
-
Linfoma follicolare
-
Si raccomandano un attento monitoraggio e una valutazione per la TFR. La Tumour Flare Reaction può simulare la PD. I pazienti che manifestavano TFR di grado 1 e 2 sono stati trattati con corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non
ai pazienti nel braccio trattato con placebo/rituximab. Lasteroidei (FANS) e/o analgesici narcotici per la neutropenia febbrile e la trombocitopenia di grado 3 o 4 gestione dei sintomi della TFR. La decisione di
sono state osservate più frequentemente nel braccio trattato con lenalidomide/rituximab (vedere paragrafo 4.8).
Disturbi della tiroide
Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo. Prima di iniziare il trattamento, si
adottare misure terapeutiche per la TFR deve
essere presa dopo un’attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Si raccomandano un attento monitoraggio e una valutazione per la TLS. I pazienti devono essere ben idratati e ricevere una profilassi per la TLS,
raccomanda un controllo ottimale delle comorbidità che oltre a eseguire un pannello di esami biochimici
influenzano la funzionalità tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea basale e durante il trattamento.
Neuropatia periferica
settimanalmente durante il primo ciclo o per un periodo più lungo, secondo indicazione clinica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Reazioni allergiche e severe reazioni cutanee
Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, Ncheei pazienti trattati con lenalidomide sono stati
è nota causare una grave neuropatia periferica.
riportati casi di reazioni allergiche, tra cui
Non vi è stato alcun aumento della neuropatia perifericangioedema, reazione anafilattica e reazioni
osservata con lenalidomide in associazione con
dermatologiche severe, incluse SSJ, NET e DRESS
desametasone o melfalan e prednisone o lenalidomide i(nvedere paragrafo 4.8). Chi prescrive il farmaco
monoterapia, o con l’impiego a lungo termine di
deve avvertire i pazienti relativamente ai segni e
lenalidomide per il trattamento del mieloma multiplo disintomi di queste reazioni e raccomandare ai
nuova diagnosi.
pazienti di rivolgersi immediatamente a un medico se si presentano tali sintomi. Il trattamento con
L’associazione di lenalidomide con bortezomib per via lenalidomide deve essere interrotto in caso di endovenosa e desametasone in pazienti affetti da mielomanagioedema, reazione anafilattica, eruzione
multiplo è legata a una più elevata frequenza di neuropaetsifaoliativa o bollosa o se si sospetta la SSJ, la NET o
periferica. La frequenza è risultata minore quando
la DRESS, e non deve essere ripreso dopo la
bortezomib è stato somministrato per via sottocutanea. sPoesrpensione avvenuta a causa di queste reazioni.
L’interruzione o la sospensione di lenalidomide deve
essere presa in considerazione in caso di altre forme di 100 anni-persona) rispetto a talidomide in
reazioni cutanee a seconda della loro gravità. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che
associazione con melfalan e prednisone (1,19 per 100 anni-persona).
hanno avuto precedenti reazioni allergiche a talidomide in
quanto nella letteratura è stata riportata una possibile Nei pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova
reazione crociata tra lenalidomide e talidomide. I paziendtiiagnosi trattati con lenalidomide in associazione con un’anamnesi precedente di eruzione in forma severcaon bortezomib e desametasone, il tasso di incidenza
associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide.
Intolleranza al lattosio
di SPM ematologici è stato pari a 0,00-0,16 per 100 anni-persona, mentre il tasso di incidenza di SMP solidi è stato di 0,21-1,04 per 100 anni-persona.
Le capsule di Lenalidomide SUN contengono lattosio. Il maggior rischio di secondi tumori primari pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranzaaaslsociati a lenalidomide interessa anche i casi di galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimeNnDtoMM dopo trapianto di cellule staminali. Benché
di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Secondi tumori primari
non sia stato ancora completamente caratterizzato, questo rischio deve essere tenuto presente quando si prende in considerazione l’uso di Lenalidomide SUN in questo ambito.
Negli studi clinici è stato osservato un aumento di secondi
tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) neiIl tasso di incidenza di neoplasie ematologiche,
pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con soprattutto LMA, MDS e neoplasie dei linfociti B
lenalidomide/desametasone (3,98 per 100 anni-persona()incluso il linfoma di Hodgkin) è stato 1,31 per 100 rispetto ai controlli (1,38 per 100 anni- persona). Gli SPaMnni-persona per i bracci di trattamento con
non invasivi sono costituiti da carcinomi cutanei lenalidomide e 0,58 per 100 anni-persona per i
basocellulari o squamocellulari. La maggior parte deglibracci di trattamento con placebo (1,02 per 100
SPM invasivi era rappresentata da tumori solidi.
anni- persona per i pazienti esposti a lenalidomide dopo ASCT e 0,60 per 100 anni-persona per i
Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di pazienti non esposti a lenalidomide dopo ASCT). Il
nuova diagnosi non eleggibili al trapianto, è stato tasso di incidenza di SPM solidi è stato 1,36 per 100
osservato un aumento di 4,9 volte del tasso di incidenz andni i- persona per i bracci di trattamento con SPM ematologici (casi di LMA, MDS) nei pazienti tratlteantialidomide e 1,05 per 100 anni-persona per i
con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone fino a progressione (1,75 per 100 anni- persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,36 per 100 anni-persona).
bracci di trattamento con placebo (1,26 per 100 anni-persona per i pazienti esposti a lenalidomide dopo ASCT e 0,60 per 100 anni-persona per i pazienti non esposti a lenalidomide dopo ASCT).
È stato osservato un aumento di 2,12 volte del tasso di Il rischio di comparsa di SPM ematologici deve
incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide (9 cicli) in associazione con melfalan e
essere tenuto in considerazione prima di iniziare il trattamento con lenalidomide in associazione con
prednisone (1,57 per 100 anni-persona), rispetto a melfmalaenlfalan o nel periodo immediatamente successivo a
in associazione con prednisone (0,74 per 100 anni- persona).
melfalan ad alto dosaggio e ASCT. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico
Nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione costnandard per la comparsa di SPM, e istituire il desametasone fino alla progressione o per 18 mesi, il tatsrsaottamento secondo le indicazioni.
di incidenza di SPM ematologici (0,16 per 100 anni-
persona) non era aumentato rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (0,79 per 100 anni-persona).
È stato osservato un aumento di 1,3 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con
Secondi tumori primari nel linfoma follicolare
In uno studio sull’iNHL recidivato/refrattario che ha incluso pazienti con linfoma follicolare, non è stato osservato alcun aumento del rischio di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al
lenalidomide in associazione con desametasone fino allbaraccio placebo/rituximab. SPM ematologici di
progressione o per 18 mesi (1,58 per LMA si sono manifestati nello 0,29 per 100 persone-
anno nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto nello a MPT in pazienti con NDMM non eleggibili al
0,29 per 100 persone-anno nei pazienti trattati con placebo/rituximab. Il tasso di incidenza degli SPM
trapianto, e con terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo in pazienti con
ematologici più solidi (escludendo i casi di cancro dellaNDMM sottoposti a ASCT. Infezioni di grado ≥ 3 si cute non melanoma) è stato di 0,87 per 100 persone-annsono verificate nel contesto della neutropenia in
nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto a 1,17 per 1m00eno di un terzo dei pazienti. I pazienti con fattori persone-anno nei pazienti trattati con placebo/rituximabd,i rischio noti per infezioni devono essere
con un follow-up mediano di 30,59 mesi (range da 0,6 amonitorati attentamente. Tutti i pazienti devono
50,9 mesi).
essere avvertiti di consultare immediatamente il medico al primo segno di infezione (ad es. tosse,
I cancri della cute non melanoma sono rischi identificatfieebbre, ecc.), per consentire un intervento comprendono il carcinoma squamocellulare della cute oteiml pestivo al fine di ridurre la gravità. carcinoma basocellulare della cute.
I medici devono monitorare i pazienti per rilevare lo
Riattivazione virale
Casi di riattivazione virale, inclusi casi gravi di
sviluppo di SPM. Quando si considera il trattamento corniattivazione dell’herpes zoster o virus dell’epatite B lenalidomide si devono valutare sia i benefici potenzial(iHBV), sono stati segnalati in pazienti trattati con
della lenalidomide sia i rischi di SPM.
Patologie epatiche
lenalidomide.
Alcuni dei casi di riattivazione virale hanno avuto
Sono stati osservati casi di insufficienza epatica, anche ecsointo fatale. esito fatale, in pazienti trattati con lenalidomide in terapia
in associazione: insufficienza epatica acuta, epatite tossAiclac,uni dei casi di riattivazione dell’herpes zoster
epatite citolitica, epatite colestatica ed epatite mista hanno provocato herpes zoster disseminato,
citolitica/colestatica. I meccanismi di grave epatotossicmitàeningite da herpes zoster o herpes zoster oftalmico indotta dal farmaco restano sconosciuti sebbene, in alcucnhie hanno richiesto la sospensione temporanea o casi, i fattori di rischio possono essere rappresentati da l’interruzione definitiva del trattamento con epatopatia virale preesistente, elevati valori basali deglilenalidomide e un’adeguata terapia antivirale. enzimi epatici ed eventualmente il trattamento con
antibiotici.
Alterazioni dei test di funzionalità epatica sono state osservate con frequenza comune ed erano in genere asintomatiche e reversibili con la sospensione del trattamento. Una volta che i parametri sono tornati ai
La riattivazione dell’epatite B è stata segnalata raramente nei pazienti trattati con lenalidomide, con pregressa infezione da virus dell’epatite B. Alcuni di questi casi sono progrediti in insufficienza epatica acuta, che ha comportato l’interruzione di lenalidomide e un adeguato trattamento antivirale.
valori basali, si può considerare di riprendere il trattamePnritmo a di iniziare il trattamento con lenalidomide
con una dose inferiore.
Lenalidomide è escreta per via renale. È importante
deve essere stabilito lo stato del virus dell’epatite B. Per i pazienti che risultano positivi ai test per l’infezione da HBV, si raccomanda di consultare un
aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renmaled, ico competente nel trattamento dell’epatite B. Si al fine di evitare il raggiungimento di livelli plasmatici dcehvee procedere con cautela quando lenalidomide
possono aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche o epatotossicità più importanti. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica, in
viene utilizzata in pazienti con pregressa infezione da HBV, inclusi i pazienti che sono anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. Questi pazienti devono
particolare in caso di precedente o concomitante infezioensseere attentamente monitorati per rilevare segni e epatica virale oppure quando lenalidomide è somministsrianttaomi di infezione da HBV attiva durante la
in associazione con medicinali noti per essere associatitaerapia. disfunzione epatica.
Infezione con o senza neutropenia
Leucoencefalopatia multifocale progressiva
Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia
I pazienti con mieloma multiplo sono inclini a sviluppamreultifocale progressiva (PML), compresi casi fatali, infezioni, inclusa la polmonite. Con il trattamento con con l’uso di lenalidomide. La PML è stata segnalata lenalidomide in associazione con desametasone è stata da diversi mesi a diversi anni dopo l’inizio del osservata una percentuale più elevata di infezioni, rispetrtaottamento con lenalidomide. Sono stati
generalmente segnalati casi in pazienti con assunzione terapia ormonale sostitutiva, devono essere utilizzati concomitante di desametasone o trattamento precedentecon cautela nei pazienti con mieloma multiplo che con altre forme di chemioterapia immunosoppressiva. Iassumono lenalidomide e desametasone (vedere medici devono monitorare i pazienti a intervalli regolarpi aeragrafi 4.4 e 4.8).
considerare la PML nella diagnosi differenziale in pazienti
che presentano segni o sintomi neurologici, cognitivi o Contraccettivi orali
comportamentali nuovi o in peggioramento. Occorre Non sono stati condotti studi di interazione con
inoltre consigliare ai pazienti di informare il loro partnecroontraccettivi orali. Lenalidomide non è un induttore
coloro che li assistono circa il trattamento a cui sono enzimatico. In uno studio in vitro condotto con
sottoposti, poiché questi potrebbero notare dei sintomi depi atociti umani, lenalidomide, esaminata a varie
cui il paziente non è a conoscenza.
La valutazione della PML deve basarsi su esame neurologico, risonanza magnetica per immagini del
concentrazioni, non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Quindi, se
lenalidomide viene somministrata da sola, non ci si attende induzione che conduce a ridotta efficacia di
cervello e analisi del liquido cerebrospinale per il DNAmdedl icinali, tra cui i contraccettivi ormonali.
virus John Cunningham (JCV) mediante reazione a cateTnuattavia, è noto che desametasone è un induttore da della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con test del debole a moderato del CYP3A4 e che probabilmente JCV. Una PCR negativa per il JCV non esclude la PMLi.nfluisce su altri enzimi e proteine di trasporto. Non Possono essere giustificati ulteriori controlli e valutaziosni iesclude che l’efficacia dei contraccettivi orali
se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa.
In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni
possa essere ridotta durante il trattamento. Devono essere adottate misure efficaci per evitare una gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
devono essere sospese fino a quando la diagnosi di PML
sia stata esclusa. In caso di conferma di PML, la somministrazione di lenalidomide deve essere definitivamente interrotta.
Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi
Warfarin
La somministrazione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di lenalidomide non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di dosi singole di R- e S- warfarin. La somministrazione concomitante di
Quando lenalidomide è stata somministrata in associaziuonnaesingola dose di 25 mg di warfarin non ha
è stato registrato un tasso di intolleranza più elevato (eventi avversi di grado 3 o 4, eventi avversi gravi,
prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di lenalidomide. Tuttavia, non è nota l’esistenza di
interruzione del trattamento) nei pazienti di età > 75 anunni,’interazione durante l’uso clinico (trattamento stadio ISS (International Staging System) III, performacnocnecomitante con desametasone). Desametasone è status (PS) ≥ 2 valutato secondo i criteri ECOG (Easterunn induttore enzimatico da debole a moderato e i Cooperative Oncology Group) o CLcr < 60 mL/min. Dseuvoei effetti su warfarin non sono noti. Si consiglia essere attentamente valutata la capacità dei pazienti di un attento monitoraggio della concentrazione di tollerare il trattamento con lenalidomide in associazionew,airnfarin durante il trattamento.
considerazione dell’età, stadio ISS III, PS ≥ 2 valutato
secondo i criteri ECOG o CLcr < 60 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Cataratta
Digossina
La somministrazione concomitante di 10 mg una volta al giorno di lenalidomide ha aumentato del 14% la concentrazione plasmatica di digossina (0,5
La cataratta è stata osservata con maggiore frequenza nmeig, dose singola) con un CI (intervallo di
pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, in particolare in caso di utilizzo per un periodo prolungato. Si raccomanda di monitorare periodicamente la capacità visiva.
-
Gli agenti eritropoietici, o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come ad esempio la
confidenza) del 90% [0,52%-28,2%]. Non è noto se l’effetto possa essere diverso nell’uso clinico (dosi superiori di lenalidomide e trattamento concomitante con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide, è consigliato il monitoraggio della concentrazione di digossina.
Statine
In caso di somministrazione di statine con lenalidomide, si ha un aumento del rischio di rabdomiolisi, che può essere semplicemente
additivo. È giustificato un monitoraggio clinico e di laboratorio potenziato, in particolare durante le prime settimane di trattamento.
Desametasone
l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale.
La somministrazione concomitante di una dose singola o
di dosi multiple di desametasone (40 mg una volta al giorno) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla
Gravidanza
Lenalidomide è strutturalmente correlata a
farmacocinetica di dosi multiple di lenalidomide (25 mtgalidomide, un principio attivo con noto effetto
una volta al giorno).
teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali.
Interazioni con gli inibitori della P-glicoproteina (P-gp)
In vitro, lenalidomide è un substrato della P-gp, ma nonLèenalidomide ha indotto nelle scimmie
un inibitore della P-gp. La somministrazione concomitamnatelformazioni simili a quelle descritte per
di dosi multiple del potente inibitore della P-gp, chiniditnaalidomide (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, un (600 mg, due volte al giorno) o dell’inibitore/substrato eafdfetto teratogeno di lenalidomide è atteso, e
azione moderata della P-gp temsirolimus (25 mg), non lheanalidomide è controindicata durante la gravidanza un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica d(vi edere paragrafo 4.3).
lenalidomide (25 mg). La somministrazione concomitante
di lenalidomide non altera la farmacocinetica di temsirolimus.
A causa del potenziale teratogeno, lenalidomide deve essere prescritta nell’ambito di un Programma di
Allattamento
Poiché non è noto se lenalidomide sia secreta nel latte materno, si raccomanda di interrompere l’allattamento al seno durante la terapia con lenalidomide.
Fertilità
Uno studio di fertilità, condotto nei ratti con dosi di
Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafo 4.4), alenalidomide fino a 500 mg/kg (all’incirca da 200 a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è500 volte le dosi di 25 mg e 10 mg, rispettivamente,
potenzialmente fertile.
Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza
utilizzate nell’uomo e calcolate in base alla superficie corporea), non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità né tossicità materna.
veicoli e
durante il trattamento con lenalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi da un medico
sull’uso di macchinari
specialista o con esperienza in teratologia che possa Lenalidomide altera lievemente o moderatamente la
valutare la situazione ed esprimere un parere. In caso dicapacità di guidare veicoli e di usare macchinari. gravidanza della partner di un paziente di sesso maschilSeono stati riportati affaticamento, capogiri,
che assume lenalidomide, la partner deve essere informsaotannolenza, vertigini e visione offuscata durante il di recarsi da un medico specialista o con esperienza in trattamento con lenalidomide. Si raccomanda teratologia che possa valutare la situazione ed esprimerpeertanto cautela durante la guida di veicoli o l’uso di
un parere. macchinari.
Durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevab4i.l8e nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la
sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per Riassunto del profilo di sicurezza
precauzione e prendendo in considerazione le popolazioMniieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti
speciali di pazienti con un tempo di eliminazione sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in
prolungato, quali ad esempio pazienti con alterazioni detellraapia di mantenimento
funzionalità renale, tutti i pazienti di sesso maschile chePer determinare le reazioni avverse nello studio assumono lenalidomide devono utilizzare profilattici peCrALGB 100104 è stato applicato un approccio
conservativo. Le reazioni avverse descritte nella Tabellade1sametasone, sono state: affaticamento (73,7%), includevano eventi segnalati dopo HDM/ASCT insiemeneauropatia periferica (71,8%), trombocitopenia eventi osservati nel periodo della terapia di mantenimen(5to7.,6%), stipsi (56,1%) e ipocalcemia
Una seconda analisi, che ha identificato gli eventi che s(i50,0%). sono verificati in seguito all’inizio della terapia di
mantenimento, suggerisce che le frequenze descritte neMllaieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non
Tabella 1 possono essere più elevate di quanto eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in
effettivamente osservato durante il periodo della terapiaasdsiociazione con desametasone a basso dosaggio
mantenimento. Nello studio IFM 2005-02, le reazioni Le reazioni avverse gravi osservate più
avverse erano relative solamente al periodo della terapifaredqiuentemente (≥5%) con lenalidomide in
mantenimento.
associazione co desametasone a basso dosaggio (Rd e Rd18), rispetto a melfalan, prednisone e
Le reazioni avverse gravi osservate più frequentementeta(≥lidomide (MPT), sono state:
5%) con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state:
-
Polmonite (10,6%; termine combinato) dallo
studio IFM 2005-02
-
Polmonite (9,8%)
-
Insufficienza renale (anche acuta) (6,3%)
Le reazioni avverse osservate più frequentemente
-
Infezione polmonare (9,4% [9,4% dopo l’inizcion Rd o Rd18 rispetto a MPT sono state: diarrea
-
della terapia di mantenimento] dallo studio CALGB 100104
(45,5%), affaticamento (32,8%), dolore dorsale
(32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), rash
(24,3%), diminuzione dell’appetito (23,1%), tosse
Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse osservat(e22,7%), piressia (21,4%) e spasmi muscolari
più frequentemente con lenalidomide in terapia di (20,5%).
mantenimento, rispetto al placebo, sono state neutropenia
(60,8%), bronchite (47,4%), diarrea (38,9%), nasofarinPgiatezienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (34,8%), spasmi muscolari (33,4%), leucopenia (31,7%n)o, n eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide astenia (29,7%), tosse (27,3%), trombocitopenia (23,5%in),associazione con melfalan e prednisone
gastroenterite (22,5%) e piressia (20,5%).
Nello studio CALGB 100104, le reazioni avverse
Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da terapia di mantenimento con
osservate più frequentemente con lenalidomide in teraplieanalidomide (MPR+R) o melfalan, prednisone e
di mantenimento, rispetto al placebo, sono state lenalidomide seguiti da placebo (MPR+p), rispetto a
neutropenia (79,0% [71,9% dopo l’inizio della terapia dmi elfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo mantenimento]), trombocitopenia (72,3% [61,6%]), dia(rMrePap+p), sono state:
(54,5% [46,4%]), rash (31,7% [25,0%]), infezione delle
vie respiratorie superiori (26,8% [26,8%]), affaticamento
(22,8% [17,9%]), leucopenia (22,8% [18,8%]) e anemia
(21,0% [13,8%]).
-
Neutropenia febbrile (6,0%)
-
Anemia (5,3%)
Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone
Nello studio SWOG S0777, le reazioni avverse gravi
Le reazioni avverse osservate più frequentemente con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono state: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%),
trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), stipsi
(34,0%), diarrea (33,3%), rash (28,9%), piressia
osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide (i2n7,0%), edema periferico (25,0%), tosse (24,0%),
associazione con bortezomib per via endovenosa e diminuzione dell’appetito (23,7%) e astenia
desametasone, rispetto a lenalidomide in associazione c(o2n2,0%). desametasone, sono state:
Mieloma multiplo: pazienti con almeno una
-
Ipotensione (6,5%), infezione polmonare (5,7%p)r,ecedente terapia
disidratazione (5,0%)
Le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in associazione con bortezomib e
In due studi di fase 3 controllati con placebo, 353 pazienti con mieloma multiplo sono stati esposti a trattamento combinato di lenalidomide/desametasone e 351 a trattamento
desametasone, rispetto a lenalidomide in associazione ccoonmbinato di placebo/desametasone.
Le reazioni avverse più gravi osservate con maggiore Le reazioni avverse sono state inserite nella
frequenza con l’associazione lenalidomide/desametasonceategoria appropriata della tabella seguente, in rispetto all’associazione placebo/desametasone sono st atcec:ordo alla frequenza più elevata osservata in uno
-
Tromboembolia venosa (trombosi venosa
qualsiasi degli studi clinici principali.
profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo
4.4) Tabella riassuntiva per la monoterapia nel MM
-
Neutropenia di grado 4 (vedere paragrafo 4.4).La seguente tabella è stata compilata sulla base dei
dati raccolti durante gli studi sul NDMM in pazienti
Le reazioni avverse che si sono verificate più sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in
frequentemente con lenalidomide e desametasone, rispetettroapia di mantenimento. I dati non sono stati
a placebo e desametasone, combinando gli studi cliniciasgugliornati tenendo conto della maggiore durata della
mieloma multiplo (MM-009 e MM-010), sono state affaticamento (43,9%), neutropenia, (42,2%), stipsi
(40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari (33,4%),
terapia nei bracci di trattamento contenenti lenalidomide, continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci placebo negli studi
anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) e rash (21,2%pi)v.otal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1).
Linfoma follicolare
Il profilo di sicurezza complessivo di lenalidomide in associazione con rituximab in pazienti con linfoma
Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con
follicolare precedentemente trattati è basato sui dati di 2m9i4eloma multiplo trattati con
pazienti ottenuti in uno studio di fase 3 randomizzato elenalidomide in terapia di
controllato (studio NHL-007). In aggiunta nella tabellam5 antenimento
sono state incluse le reazioni avverse da farmaci riportatCe lassificazione per sistemi e
Tutte le reazioni
nello studio di supporto NHL-008.
Le reazioni avverse gravi osservate con maggiore
organi/Termine preferito
avverse/Frequen za
Molto comune
frequenza (con una differenza di almeno 1 punto
Polmonite◊,a, infezione del
percentuale) nello studio NHL-007 nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio placebo/rituximab sono state:
-
Neutropenia febbrile (2,7%)
-
Embolia polmonare (2,7%)
Infezioni ed infestazioni
vie respiratorie superiori, infezione neutropenica, bronchite◊, influenza◊, gastroenterite◊, sinusite, nasofaringite, rinite
Comune
-
Polmonite (2,7%)
-
Infezione◊, infezione de
Nello studio NHL-007, le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio placebo/rituximab (con una differenza di
vie urinarie◊,*, infezi delle vie respirato inferiori, infezione polmonare◊
frequenza di almeno il 2% tra i bracci) sono state
Tumori benigni, maligni e non
Comune
neutropenia (58,2%), diarrea (30,8%), leucopenia (28,8%sp),ecificati (cisti e polipi
Sindrome mielodisplastic
stipsi (21,9%), tosse (21,9%) e affaticamento (21,9%).
Elenco riassuntivo delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con lenalidomide sono elencate di seguito in base alla
compresi)
Patologie del sistema
Molto comune Neutropenia^,◊, neutropen febbrile^,◊, trombocitopenia^,◊,
classificazione per sistemi e organi e per frequenza.
emolinfopoietico
anemia, leucopenia◊, linfo
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000,
< 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (<
Disturbi del metabolismo e
Molto
1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita
comune
sulla base dei dati disponibili).
della nutrizione
Ipokaliemia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Parestesia
Comune
Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Neuropatia periferica” comprende i seguenti termini preferiti (PT): neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, polineuropatia
d Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Trombosi venosa profonda” comprende i seguenti
Neuropatia pteerrmifienriicapreferiti (PT): trombosi venosa profonda,
Patologie vascolari
Comune
trombosi, trombosi venosa
Embolia polmonare
Tabella riassuntiva per la terapia in associazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune Tosse
Comune Dispnea◊, rinorrea
nel MM
La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul mieloma multiplo con terapia in associazione. I dati non sono stati aggiornati tenendo conto della maggiore durata del trattamento nei bracci contenenti lenalidomide
Patologie gastrointestinali
continuati fino alla progressione della malattia,
Molto comurnisepetto ai bracci di confronto negli studi pivotal sul
Diarrea, stipsi, loma multiplo (vedere paragrafo 5.1).
dolore a nausea
mie ddomina
le,
Comune Vomito, dolore
Patologie epatobiliari
addominale superiore Molto comune
Test di funzionalità alterati
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Rash, cute secca
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune Spasmi muscolari
Comune Mialgia, dolore muscolosche le rico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di Somministrazione
Molto comune Affaticamento, astenia,
-
Reazioni avverse riferite come gravi negli studi clinici nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT
* Riguarda solamente le reazioni avverse gravi
^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate
a Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Polmonite” comprende i seguenti termini preferiti (PT): broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite, polmonite da Klebsiella, polmonite da legionella, polmonite da micoplasma, polmonite pneumococcica, polmonite streptococcica, polmonite virale, malattia polmonare, polmonite
b Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Sepsi” comprende i seguenti termini preferiti (PT): sepsi batterica, sepsi pneumococcica, shock settico, sepsi stafilococcica
Tabella 2. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, desametasone, o melfalan e prednisone
| Clas sific azio ne per siste mi e orga ni /Termine preferito | Tu t t el er e a z i o n i a v v e r s e/ Fr e q u e n za | Reazioni avverse di grado 3−4/Frequenza |
| In f e z i o n ie di n fe s | Molto comune Polmonite◊,◊◊, infezione delle vie respiratorie superiori◊, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistic he)◊, nasofaringite, faringite, bronchite◊,rinite | Comune Polmonite◊,◊◊, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)◊, cellulite◊, sepsi◊,◊◊, infezione polmonare◊◊, bronchite◊, infezione delle vie respiratorie◊◊,infezione delle |
| Comune Sepsi◊,◊◊, infezione polmonare◊◊,infezione delle vie urinarie◊◊, sinusite◊ | vie urinarie◊◊, enterocolite infettiva | |
| Non comune Carcinoma basoc ellula re^,◊ Carci noma cutan eo squa moce llular e^,◊* | Comune Leucemia mieloide acuta◊, sindrome mielodisplas tica◊, carcinoma cutaneo squamocellu lare^,◊,**Non comune Leucemia acuta a cellu le T◊, carci nom a baso cellu lare^,◊,sindrome da lisi tumorale |
| esi) | ||
| Patolo gie del sistem a emolin fopoiet ico | Molto comune Neutropeni a^,◊,◊◊, trombocito penia^,◊,◊◊, anemia◊, disturbo emorragico^, leucopenie, linfopenia | Molto comune Neutrope nia^,◊,◊◊, tromboci topenia^◊,◊◊,anemia◊, leucopen ie, linfopeni a |
| Comune Neu trop enia febb rile^,◊,pan cito peni a◊Non comune Emolisi, anemia emolitica autoimmun e, anemiaemolitica | Comune Neutropeni a febbrile^,◊, pancitopen ia◊, anemia emoliticaNon comune Ipercoagu lazione, coagulopa tia | |
| Distu rbi del siste ma immu nitari o | No nc o m u n eIp e rs |
| e n s i b i l i t à^ | ||
| ologi ocri | Co m u n eIp o t i r o i d i s mo | |
| t it ll r | Molto comun e Ipokali emia◊,◊◊,iperglic emia, ipoglic emia, ipocalc emia◊, iponatrie mia◊, disidrata zione◊◊, diminuzi one dell’appe tito◊◊, diminuzi one del peso | Comune Ipokaliemia◊,◊◊,iperglicemia, ipocalcemia◊, diabete mellito◊, ipofosfatemi a, iponatriemia◊,iperuricemia, gotta, disidratazion e◊◊, diminuzione dell’appetito◊◊,diminuzione del peso |
| Comune Ipomagn |
Pat
end ne
Dis urb del me abo ism o e del
nut izio ne
| esiemia, iperuricemi a, ipercalcemi a |
| Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito | Tutte le reazioni avverse/Frequenza | Reazioni avverse di grado 3−4/Frequenza |
| Disturbi psichiatrici | Molto comuneStato depressivo, insonniaNon comunePerdita della libido | ComuneStato depressivo, insonnia |
| Patologie del sistema nervosa | Molto comune Neuropatie periferiche◊◊, parestesia, capogiri◊◊, tremore, disgeusia, cefaleaComune Atassia, disturbidell’equilibrio, sincope◊◊, nevralgia, disestesia | Molto comune Neuropatie periferiche◊◊ComuneEvento cerebrovascolare◊, capogiri◊◊, sincope◊◊, nevralgiaNon comuneEmorragia intracranica^, attacco ischemico transitorio, ischemia cerebrale |
| Patologie dell'occhio | Molto comuneCataratta, visione offuscataComuneRiduzione dell’acuità visiva | Com une Cata ratta |
| Non comuneCecità | ||
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | Comune Sordità (inclusaipoacusia), tinnito | |
| Patologie cardiache | Comune Fibrillazione atriale◊,◊◊, bradicardiaNon comuneAritmia, intervallo QT prolungato, flutter atriale, extrasistoli ventricolari | ComuneInfarto del miocardio (anche acuto)^,◊, fibrillazione atriale◊,◊◊, insufficienza cardiaca congestizia◊, tachicardia, insufficienza cardiaca◊,◊◊, ischemia miocardica◊ |
| Patologie vascolari | Molto comuneEventi tromboembolici venosi^, prevalentemente trombosi venosa profonda edembolia polmonare^,◊,◊◊, ipotensione◊◊ | Molto comuneEventi tromboembolici venosi^, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^,◊,◊◊ |
| ComuneIpertensione, ecchimosi^ | Comune Vasculite, ipotensione◊◊, ipertensione | |
| Non comuneIschemia, ischemia periferica, trombosi dei seni venosi intracranici | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comuneDispnea◊,◊◊, epistassi^, tosseCo mun e Disfonia | ComuneSofferenza respiratoria◊, dispnea◊,◊◊, dolore pleuritico◊◊, ipossia◊◊ |
| Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito | Tutte le reazioni avverse/Frequenza | Reazioni avverse di grado 3−4/Frequenza |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune Diarrea◊,◊◊, stipsi◊, doloreaddominale◊◊, nausea, vomito◊◊, dispepsia, bocca secca, stomatite | Comune Emorragiagastrointestinale^,◊,◊◊, ostruzione dell’intestino tenue◊◊, diarrea◊◊, stipsi◊, dolore addominale◊◊, nausea,vomito◊◊ |
| ComuneEmorragia gastrointestinale (incluse emorragia rettale, emorragia emorroidale, emorragia da ulcera peptica e sanguinamento gengivale)^,◊◊, disfagia | ||
| Non comuneColite, infiammazione del cieco |
| Patologie epatobiliari | Molto comuneAlanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata | ComuneColestasi◊, epatotossicità, danno epatocellulare◊◊, alanina aminotransferasi aumentata, test di funzionalità epatica alterati◊ |
| ComuneDanno epatocellulare◊◊, test di funzionalità epatica alterati◊, iperbilirubinemia | Non comune Insufficienza epatica^ | |
| Non comune Insufficienza epatica^ | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune Rash◊◊, prurito | Comu ne Rash◊◊ |
| ComuneOrticaria, iperidrosi, cute secca, iperpigmentazione della cute, eczema, eritema | Non comune Eruzione cutanea coneosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco◊◊ | |
| Non comune Eruzione cutanea coneosinofilia e sintomi sistemici indotta dafarmaco◊◊, depigmentazione della cute, reazione di fotosensibilità | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune Debolezza muscolare◊◊, spasmi muscolari, doloreosseo◊, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico (incluso dolore alla schiena◊,◊◊), dolore alle estremità, mialgia, artralgia◊ | ComuneDebolezza muscolare◊◊, dolore osseo◊, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico (incluso dolore alla schiena◊,◊◊)Non comune Gonfiorearticolare |
| ComuneGonfiore articolare |
| Classificazione per | Tutte le | Reazioni avverse di grado |
| sistemi e organi / | reazioni | 3−4/Frequenza |
| Termine preferito | avverse/Freque | |
| nza |
| Patologie renali e urinarie | Molto comune Insufficienza renale (anche acuta)◊,◊◊ComuneEmaturia^, ritenzione urinaria, incontinenza urinariaNon comuneSindrome di Fanconi acquisita | Non comuneNecrosi tubulare renale |
| Patologie dell'apparatoriproduttivo e della Mammella | Comune Disfunzione erettile | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune Affaticamento◊,◊◊, edema (incluso edema periferico), piressia◊,◊◊, astenia, malattia simil- influenzale (inclusi piressia, tosse, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea e brividi)ComuneDolore toracico◊,◊◊, letargia | Molto comune Affaticamento◊,◊◊ComuneEdema periferico, piressia◊,◊◊, astenia |
| Esami diagnostici | Molto comune Fosfatasi alcalina ematica aumentataComune Aumento dellaproteina C- reattiva | |
| Traumatismo, avvelenamento ecomplicazioni da Procedura | ComuneCadute, contusione^ |
◊◊ Reazioni avverse segnalate come gravi negli studi clinici in pazienti affetti da NDMM trattati con lenalomide in associazione con bortezomib e desametasone
^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate
-
Reazioni avverse segnalate come gravi negli studi clinici in pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con lenalomide in associazione con desametasone o con melfalan e prednisone
+ Si applica solo alle reazioni avverse da farmaci gravi
*Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in studi clinici nei pazienti affetti da mieloma precedentemente trattati con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli
** Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in uno studio clinico nei pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli
Tabella riassuntiva per la terapia in associazione nel FL
La tabella seguente è compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi principali (NHL-007 e NHL- 008), somministrando lenalidomide in associazione con rituximab in pazienti affetti da linfoma follicolare.
Tabella 3. Reazioni avverse al farmaco segnalate negli studi clinici in pazienti affetti da linfoma follicolare trattati con lenalidomide in associazione con rituximab
| Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito | Tutte le reazioni avverse/Frequenza | Reazioni avverse di grado 3−4/Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune Infezione delle vie respiratorie superioriComunePolmonite◊, influenza, bronchite, sinusite, infezione delle vie urinarie | ComunePolmonite◊, sepsi◊, infezione polmonare, bronchite, gastroenterite, sinusite, infezione delle vie urinarie, cellulite◊ |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Molto comune Tumour flare^ | ComuneCarcinoma basocellulare^,◊ |
| Comune Carcinoma cutaneosquamocellulare◊,^,+ | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune Neutropenia^,◊, anemia◊, trombocitopenia^,leucopenia**, linfopenia*** | Molto comune Neutropenia^,◊ |
| ComuneAnemia◊, trombocitopenia^, neutropenia febbrile◊, pancitopenia,leucopenia**, linfopenia*** | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comuneAppetito ridotto, ipokaliemiaComuneIpofosfatemia, disidratazione | Comune Disidratazione,ipercalcemia◊, ipokaliemia, ipofosfatemia, iperuricemia |
| Disturbi psichiatrici | Comune Depressione,insonnia | |
| Patologie del sistema nervosa | Molto comune Cefalea, capogiri | Comu ne Sincope |
| ComuneNeuropatia periferica sensoriale, disgeusia | ||
| Patologie cardiache | Non comuneAritmia◊ | |
| Patologie vascolari | ComuneIpotensio ne | ComuneEmbolia polmonare^,◊, ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune Dispnea◊, tosse,ComuneDolore orofaringeo, disfonia | Comu ne Dispn ea◊ |
| Patologie gastrointestinali | Molto comuneDolore addominale◊, diarrea, stipsi, nausea, vomito, dispepsiaComuneDolore addominale superiore, stomatite, bocca secca | ComuneDolore addominale◊, diarrea, stipsi, stomatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune Rash*, pruritoComuneCute secca, sudorazione notturna, eritema | Comune Rash*, prurito |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comuneSpasmi muscolari, dolore dorsale, artralgiaComuneDolore alle estremità, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolorecervicale | ComuneDebolezza muscolare, dolore cervicale |
| Patologie renali eurinary | ComuneDanno renale acuto◊ | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune Piressia, affaticamento,astenia, edema perifericoComune Malessere, brividi | Comune Affaticamento, astenia |
| Esami diagnostici | Molto comuneAlanina aminotransferasi aumentataComunePerdita di peso, bilirubina ematica aumentata |
^Vedere il paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate Algoritmo applicato per il linfoma follicolare:
Studio controllato di fase 3:
-
NHL-007 reazioni avverse da farmaci – tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5,0% dei soggetti nel braccio lenalidomide/rituximab e una frequenza più elevata di almeno il 2,0% nel braccio lenalidomide rispetto al braccio di controllo (popolazione di sicurezza)
-
NHL-007 reazioni avverse da farmaci di grado 3/4 – tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento in almeno l’1,0% dei soggetti nel braccio lenalidomide/rituximab e una frequenza più elevata di almeno l’1.0% nel braccio lenalidomide rispetto al braccio di controllo (popolazione di sicurezza)
-
NHL-007 reazioni avverse da farmaci gravi – tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento in una percentuale di almeno l’1,0% dei soggetti nel braccio lenalidomide/rituximab e una frequenza più elevata di almeno l’1,0% nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio di controllo (popolazione di sicurezza)
FL braccio singolo – studio di fase 3:
-
NHL-008 reazioni avverse da farmaci – tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5,0%
dei soggetti
-
NHL-008 reazioni avverse da farmaci di grado 3 o 4 – tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento segnalati in
una percentuale ≥ 1,0% dei soggetti
-
NHL-008 reazioni avverse da farmaci gravi – tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento segnalati in una
percentuale ≥ 1,0% dei soggetti
-
Eventi avversi segnalati come gravi negli studi sul linfoma follicolare
+ Si applica solo alle reazioni avverse da farmaci gravi
*Rash comprende i termini preferiti rash e rash maculo-papuloso
**Leucopenia comprende i termini preferiti leucopenia e riduzione della conta dei leucociti
***Linfopenia comprende i termini preferiti linfopenia e riduzione della conta dei linfociti
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse post-marketing
In aggiunta alle succitate reazioni avverse individuate dagli studi clinici pivotal, la seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti dal post-marketing.
Tabella 4. Reazioni avverse segnalate nell’uso post-marketing nei pazienti trattati con lenalidomide
| Classificazione persistemi e organi / Termine preferito | Tutte le reazioni avverse/Frequenza | Reazioni avverse di grado3−4/Frequenza |
| Infezioni ed Infestazioni | Non notaInfezioni virali, inclusa riattivazione dell’herpeszoster e del virus dell’epatite B | Non notaInfezioni virali, inclusariattivazione dell’herpeszoster e del virus dell’epatite B |
| Tumori benigni, | Raro |
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| maligni e non specificati (cisti epolipi compresi) | Sindrome da lisi tumorale | |
| Patologie del sistema Emolinfopoietico | Non notaEmofilia acquisita | |
| Disturbi del sistema immunitario | RaroReazione anafilattica^Non notaRigetto di trapianto di organo solido | RaroReazione anafilattica^ |
| Patologie endocrine | ComuneIpertiroidis mo | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non comune Ipertensione polmonare | RaroIpertensione polmonareNon notaPolmonite interstiziale |
| Patologie gastrointestinali | Non nota Pancreatite, perforazione gastrointestinale(incluse perforazioni di diverticoli, intestinali edell’intestino crasso)^ | |
| Patologie epatobiliari | Non notaInsufficienza epatica acuta^, epatite tossica^, epatite citolitica^, epatite colestatica^, epatite mista citolitica/colestatica^ | Non nota Insufficienza epaticaacuta^, epatite tossica^ |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non comune Angioede maRaro Sindrome diStevens-Johnson^, necrolisi epidermica tossica^Non nota Vasculite leucocitoclastica,reazione da farmaci coneosinofilia e sintomi sistemici^ |
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^Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Teratogenicità
Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Nelle scimmie, lenalidomide ha indotto malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.
Neutropenia e trombocitopenia
□ Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento
La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una frequenza più elevata di neutropenia di grado 4 rispetto alla terapia di mantenimento con placebo (rispettivamente 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% vs 0,7% nello studio IFM 2005-02). Eventi avversi di neutropenia insorti durante il trattamento che hanno comportato l’interruzione di lenalidomide sono stati segnalati rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005-02. In entrambi gli studi la neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide e nei bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3%
vs 0% nello studio IFM 2005-02).
La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una frequenza più elevata di trombocitopenia di grado 3 o 4 rispetto alla terapia di mantenimento con placebo (rispettivamente 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio
CALGB 100104 e 13,0% vs 2,9% nello studio IFM 2005-02).
-
Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone
Nello studio SWOG S0777, neutropenia di grado 4 è stata osservata nel braccio RVd in misura minore rispetto al braccio di confronto Rd (2,7% vs 5,9%). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nel braccio RVd rispetto al braccio Rd (0,0% vs 0,4%).
Trombocitopenia di grado 3 o 4 è stata osservata nel braccio RVd in misura maggiore rispetto al braccio di confronto Rd (17,2% vs 9,4%).
-
Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone è associata a una frequenza inferiore di neutropenia di grado 4 (8,5% in Rd e Rd18), rispetto a MPT (15%). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata osservata non di frequente (0,6% in Rd e Rd18 rispetto a 0,7% in MPT).
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Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone è associata a una frequenza inferiore di trombocitopenia di grado 3 e 4 (8,1% in Rd e Rd18), rispetto a MPT (11,1%).
-
Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata frequenza di neutropenia di grado 4 (34,1% in MPR+R/MPR+p), rispetto a MPp+p (7,8%). Si è osservata una più elevata frequenza di neutropenia febbrile di grado 4 (1,7% in MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% in MPp+p).
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata frequenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% in MPR+R/MPR+p) rispetto a MPp+p (13,7%).
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Mieloma multiplo: pazienti con almeno una precedente terapia
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata frequenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).
Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).
-
Pazienti con linfoma follicolare
L’associazione di lenalidomide e rituximab nei pazienti affetti da linfoma follicolare è correlata a una più elevata percentuale di neutropenia di grado 3 o 4 (50,7% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto al 12,2% nei pazienti trattati con placebo/rituximab). Tutti i casi di neutropenia di grado 3 o 4 erano reversibili in seguito a interruzione della somministrazione o riduzione della dose e/o trattamento di supporto con fattori della crescita. Inoltre, neutropenia febbrile è stata osservata non di frequente (2,7% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0,7% nei pazienti trattati con placebo/rituximab).
Lenalidomide in associazione con rituximab è correlata anche a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 o 4 (1,4% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0% nei pazienti trattati con placebo/rituximab).
Tromboembolia venosa
Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) è associato all’uso dell’associazione di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo e, in misura minore, nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione a melfalan e prednisone o in pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare trattati con lenalidomide (vedere paragrafo 4.5).
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In questi pazienti, la co-somministrazione di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di TVP possono anche aumentare il rischio di trombosi.
Infarto del miocardio
Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti.
Disturbi emorragici
I disturbi emorragici sono elencati sotto diverse classificazioni in base all’organo coinvolto: patologie del sistema emolinfopoietico; patologie del sistema nervoso (emorragia intracranica); patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (epistassi); patologie gastrointestinali (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidale, emorragia rettale); patologie renali e urinarie (ematuria); traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura (contusione); patologie vascolari (ecchimosi).
Reazioni allergiche e reazioni cutanee severe
Sono stati riportati casi di reazioni allergiche, tra cui angioedema, reazione anafilattica e reazioni cutanee severe incluse SSJ, NET e DRESS associate all’uso di lenalidomide. Nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide. I pazienti con un’anamnesi precedente di eruzione in forma severa associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide (vedere paragrafo 4.4).
Secondi tumori primari
In studi clinici nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli, costituiti principalmente da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari.
Leucemia mieloide acuta
-
Mieloma multiplo
Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi sono stati osservati casi di LMA in pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan, o subito dopo HDM/ASCT (vedere paragrafo 4.4). Questo aumento non è stato osservato negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone.
Patologie epatiche
Sono state osservate le seguenti reazioni avverse post-marketing (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambe potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestatica.
Rabdomiolisi
Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi, alcuni dei quali quando la lenalidomide è stata somministrata con una statina.
Disturbi della tiroide
Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.4 Disturbi della tiroide).
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Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale
Nello studio MCL-002, circa il 10% dei pazienti trattati con lenalidomide ha manifestato TFR, rispetto allo 0% nel braccio di controllo. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1, tutti sono stati giudicati come correlati al trattamento e la maggior parte delle segnalazioni era di grado 1 o 2. I pazienti con elevato MIPI alla diagnosi e malattia bulky (almeno una lesione che è ≥ 7 cm nel diametro più lungo) al basale possono essere a rischio di TFR. Nello studio MCL-002, la TLS è stata segnalata per un paziente in ciascuno dei due bracci di trattamento. Nello studio di supporto MCL-001, circa il 10% dei soggetti ha manifestato TFR; tutte le segnalazioni erano di grado 1 o 2 di severità e tutte sono state giudicate correlate al trattamento. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1. Non vi sono state segnalazioni di TLS nello studio MCL-001 (vedere paragrafo 4.4).
Nello studio NHL-007, la TFR è stata segnalata in 19/146 (13,0%) dei pazienti nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto a 1/148 (0,7%) pazienti nel braccio placebo/rituximab. La maggior parte delle TFR (18 su 19) segnalate nel braccio lenalidomide/rituximab si è manifestata durante i primi due cicli di trattamento. Un paziente con FL nel braccio lenalidomide/rituximab ha manifestato una TFR di grado 3 rispetto a nessun paziente nel braccio placebo/rituximab. Nello studio NHL-008, 7/177 (4,0%) dei pazienti con FL hanno manifestato una TFR (3 casi con gravità di grado 1 e 4 casi di grado 2); mentre 1 caso è stato considerato grave. Nello studio NHL-007, la TLS si è manifestata in 2 pazienti con FL (1,4%) nel braccio lenalidomide/rituximab e in nessun paziente con FL nel braccio placebo/rituximab; nessun paziente ha manifestato eventi di grado 3 o 4. La TLS si è manifestata in 1 paziente con FL (0,6%) nello studio NHL-008. Questo singolo evento è stato considerato una reazione avversa grave di grado 3. Per lo studio NHL-007 nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia con lenalidomide/rituximab a causa di TFR o TLS.
Disturbi gastrointestinali
Durante il trattamento con lenalidomide sono state osservate perforazioni gastrointestinali, che possono portare a complicanze settiche e possono essere associate a esito fatale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Non esiste alcuna esperienza specifica nella gestione del sovradosaggio da lenalidomide nei pazienti, sebbene in studi di determinazione della dose alcuni pazienti siano stati esposti a dosaggi fino a
150 mg e, in studi a dose singola, alcuni pazienti sono stati esposti a dosaggi fino a 400 mg. In questi studi, la tossicità limitante il dosaggio è stata essenzialmente di natura ematologica. In caso di sovradosaggio, è consigliata una terapia di supporto.
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Proprietà farmacologiche - LENALIDOMIDE 2,5 MG
Categoria farmacoterapeutica: altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX04
Meccanismo d’azione
Lenalidomide si lega direttamente a cereblon, un componente di un complesso enzimatico cullina-RING E3 ubiquitina ligasi, che comprende la proteina legante il danno all’acido desossiribonucleico (DNA)1 (DDB1,DNA Damage-Binding Protein-1), cullina 4 (CUL4) e il regolatore delle culline 1 (Roc1). Nelle cellule ematopoietiche, lenalidomide si lega a cereblon, interagendo con le proteine substrato Aiolos e Ikaros, fattori di trascrizione dei linfoidi, provocandone l’ubiquitinazione e la successiva degradazione, con conseguenti effetti citotossici e immunomodulatori diretti.
Nello specifico, lenalidomide inibisce la proliferazione e potenzia l’apoptosi di specifiche cellule tumorali ematopoietiche (comprese le plasmacellule tumorali del MM, le cellule tumorali del linfoma follicolare e quelle con delezione del cromosoma 5), potenzia l’immunità cellulo-mediata da linfociti T e cellule natural killer (NK) e aumenta il numero di cellule NK, T e NKT. Nel MDS Del (5q), lenalidomide inibisce selettivamente il clone anomalo aumentando l’apoptosi delle cellule Del (5q).
La combinazione di lenalidomide e rituximab aumenta la ADCC (Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity, citotossicità anticorpo-dipendente) e l’apoptosi tumorale diretta nelle cellule del linfoma follicolare.
Il meccanismo d’azione di lenalidomide include anche attività supplementari quali quelle conseguenti alle proprietà antiangiogeniche e proeritropoietiche. Lenalidomide inibisce l’angiogenesi bloccando la migrazione e l’adesione delle cellule endoteliali e la formazione di microvasi, aumenta la produzione di emoglobina fetale mediante cellule staminali ematopoietiche CD34+ e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie (ad es. TNF-α e IL-6) da parte dei monociti.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in sei studi di fase 3 nel mieloma multiplo di nuova diagnosi, in due studi di fase 3 nel mieloma multiplo recidivato refrattario, in uno studio di fase 3 e in uno studio di fase 2 nelle sindromi mielodisplastiche e in uno studio di fase 2 nel linfoma mantellare e in uno studio di fase 3 e in uno studio di fase 3b nell’iNHL, come descritto di seguito.
Mieloma multiplo di nuova diagnosi
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Terapia di mantenimento con lenalidomide in pazienti sottoposti ad ASCT
L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide in terapia di mantenimento sono state valutate in due studi clinici di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco a 2 bracci, a gruppi paralleli, controllati con placebo: CALGB 100104 e IFM 2005-02.
CALGB 100104
Erano eleggibili pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con MM attivo che richiedeva trattamento e senza precedente progressione dopo il trattamento iniziale.
Entro 90-100 giorni dopo l’ASCT, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere lenalidomide o placebo come terapia di mantenimento. La dose di mantenimento era 10 mg una volta al
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giorno nei giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni (aumentata fino a 15 mg una volta al giorno dopo 3 mesi in assenza di tossicità limitante la dose) e il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia.
L'endpoint primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival) calcolata dalla randomizzazione alla data della progressione o del decesso, a seconda di quale evento si sia verificato prima; lo studio non era sufficientemente potenziato per valutare l'endpoint della sopravvivenza globale. Complessivamente sono stati randomizzati
460 pazienti: 231 a lenalidomide e 229 al placebo. I dati demografici e le caratteristiche della malattia sono risultati bilanciati tra i due bracci.
Sulla base delle raccomandazioni del comitato di monitoraggio dei dati, lo studio non è più continuato in doppio cieco in seguito al superamento della soglia per un'analisi a interim della PFS pre-pianificata. In seguito alla sospensione del doppio cieco, ai pazienti nel braccio del placebo è stato consentito di passare al trattamento con lenalidomide prima della progressione della malattia.
I risultati della PFS nel momento in cui è stato sospeso il doppio cieco, nell’ambito di un'analisi a interim pre-pianificata, utilizzando la data di cut-off del 17 dicembre 2009 (follow up di 15,5 mesi) hanno mostrato una riduzione del 62% del rischio di progressione della malattia o di decesso a favore di lenalidomide (HR = 0,38; 95% CI 0,27, 0,54; p < 0,001). La PFS complessiva mediana è stata di 33,9 mesi (95% CI NS, NS) nel braccio di lenalidomide rispetto a 19,0 mesi (95% CI 16,2, 25,6) nel braccio del placebo.
Il vantaggio in termini di PFS è stato osservato sia nel sottogruppo di pazienti con CR sia nel sottogruppo di pazienti che non ha ottenuto una CR.
I risultati dello studio, utilizzando la data di cut-off del 1 febbraio 2016, sono presentati nella Tabella 7.
Tabella 5. Riassunto dei dati di efficacia globale
| Lenalido mide (n =231) | Placeb o (n = 229) | |
| PFS valutata dallo sperimentatore | ||
| Durata medianaa della PFS, mesi (95% CI)b | 56,9 (41,9, | 29,4 (20,7, |
| 71,7) | 35,5) | |
| HR [95% CI]c; valore pd | 0,61 (0,48; 0,76); < 0,001 | |
| PFS2e | ||
| Durata medianaa della PFS2, mesi (95% CI)b | 80,2 (63,3,101,8) | 52,8 (41,3,64,0) |
| HR [95% CI]c; valore pd | 0,61 (0,48; 0,78); < 0,001 | |
| Sopravvivenza globale | ||
| Durata medianaa della OS, mesi (95% CI)b | 111,0 | 84,2 (71,0; |
| (101 | 102,7) | |
| ,8; | ||
| NS) | ||
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| Tasso di sopravvivenza a 8 anni, % (ES) | 60,9 (3,78) | 44,6 (3,98) |
| HR [95% CI]c; valore pd | 0,61 (0,46; 0,81); < 0,001 | |
| Follow-up | ||
| Medianof (min, max); mesi: tutti i pazienti sopravvissuti | 81,9 (0,0;119,8) | 81,0 (4,1;119,5) |
CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; max = massimo; min = minimo; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione a La mediana si basa sulla stima di Kaplan- Meier. c Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox con confronto delle funzioni di rischio associate ai bracci di trattamento indicati. d Il valore p si basa sul log rank test non stratificato delle differenze nelle curve di Kaplan-Meier fra i bracci di trattamento indicati.e Endpoint esplorativo (PFS2). La lenalidomide ricevuta dai pazienti provenienti dal braccio placebo e che hanno effettuato il cross-over prima della PD nel momento in cui è stato sospeso il doppio cieco allo studio, non è stata considerata una terapia di seconda linea. f Follow-up mediano post-ASCT per tutti i soggetti sopravvissuti. Data di cut-off: 17 dicembre 2009 e 1 febbraio 2016
IFM 2005-02
Erano eleggibili pazienti di età < 65 anni alla diagnosi che erano già stati sottoposti ad ASCT ottenendo almeno una risposta di malattia stabile al momento del recupero dei valori ematologici. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere lenalidomide o placebo come terapia di mantenimento (10 mg una volta al giorno nei giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni aumentati fino a 15 mg una volta al giorno dopo 3 mesi in assenza di tossicità limitante la dose) dopo 2 cicli di consolidamento con lenalidomide (25 mg/die, giorni 1-21 di un ciclo di 28 giorni). Il trattamento doveva essere continuato fino alla progressione della malattia.
L'endpoint primario era la PFS calcolata dalla randomizzazione alla data della progressione o del decesso, a seconda di quale evento si sia verificato prima; lo studio non era sufficientemente potenziato per valutare l'endpoint della sopravvivenza globale. Complessivamente sono stati randomizzati 614 pazienti: 307 a lenalidomide e 307 al placebo.
Sulla base delle raccomandazioni del comitato di monitoraggio dei dati, lo studio non è più continuato in doppio cieco in seguito al superamento della soglia per un'analisi a interim della PFS pre- pianificata. In seguito alla sospensione del doppio cieco, ai pazienti nel braccio del placebo non è stato consentito di passare al trattamento con lenalidomide prima della progressione della malattia. Dopo avere osservato uno sbilanciamento nei SPM, come misura attiva di sicurezza il braccio di lenalidomide è stato interrotto (vedere paragrafo 4.4).
I risultati della PFS al momento dell’interruzione del doppio cieco, nell’ambito di un'analisi a interim pre- pianificata, utilizzando la data di cut-off del 7 luglio 2010 (follow up di 31,4 mesi) hanno mostrato una riduzione del 48% del rischio di progressione della malattia o decesso a favore di lenalidomide (HR = 0,52; 95% CI 0,41, 0,66; p < 0,001). La PFS complessiva mediana è stata di 40,1 mesi (95% CI 35,7, 42,4) nel braccio di lenalidomide rispetto a 22,8 mesi (95% CI 20,7, 27,4) nel braccio del placebo.
Il vantaggio in termini di PFS è stato inferiore nel sottogruppo di pazienti con CR rispetto al sottogruppo di pazienti che non aveva ottenuto una CR.
La PFS aggiornata, utilizzando la data di cut-off del 1 febbraio 2016 (follow up di 96,7 mesi) continua a mostrare un beneficio in termini di PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47, 0,68; p < 0,001). La PFS complessiva mediana è stata di 44,4 mesi (39,6, 52,0) nel braccio di lenalidomide rispetto a 23,8 mesi (95% CI 21,2, 27,3) nel braccio del placebo. Per la PFS2, l'HR osservato è stato di 0,80 (95% CI 0,66, 0,98; p = 0,026)
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per lenalidomide rispetto al placebo. La PFS2 complessiva mediana è stata di 69,9 mesi (95% CI 58,1, 80,0) nel braccio di lenalidomide rispetto a 58,4 mesi (95% CI 51,1, 65,0) nel braccio del placebo. Per la OS, l'HR osservato è stato di 0,90 (95% CI 0,72, 1,13; p = 0,355) per lenalidomide rispetto al placebo. La durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 105,9 mesi (95% CI 88,8, NS) nel braccio di lenalidomide rispetto a 88,1 mesi (95% CI 80,7, 108,4) nel braccio del placebo.
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Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone in pazienti non eleggibili al trapianto di cellule staminali
Lo studio SWOG S0777 ha valutato l’aggiunta di bortezomib a una base di lenalidomide e desametasone, come trattamento iniziale, seguito da Rd continuato fino alla progressione della malattia, in pazienti con mieloma multiplo non trattato in precedenza non eleggibili al trapianto o eleggibili ma che non prevedono di sottoporsi al trapianto.
I pazienti nel braccio lenalidomide, bortezomib e desametasone (RVd) hanno ricevuto lenalidomide 25 mg/giorno per via orale nei giorni 1-14, bortezomib 1,3 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1, 4, 8 e 11 e desametasone 20 mg/giorno per via orale nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di cicli ripetuti di 21 giorni, fino a otto cicli di 21 giorni (24 settimane). I pazienti nel braccio lenalidomide e desametasone (Rd) hanno ricevuto lenalidomide 25 mg/giorno per via orale nei giorni 1-21 e desametasone 40 mg/giorno per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni, fino a sei cicli di 28 giorni (24 settimane). I pazienti in entrambi i bracci hanno continuato Rd: lenalidomide 25 mg/giorno per via orale nei giorni 1- 21 e desametasone 40 mg/giorno per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. Il trattamento doveva essere continuato fino alla progressione della malattia.
L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 523 pazienti: 263 pazienti randomizzati a RVd e 260 pazienti randomizzati a Rd. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate fra i bracci.
I risultati della PFS, valutata dall’IRAC, al momento dell’analisi primaria utilizzando come data di cut-off il 5 novembre 2015 (50,6 mesi di follow-up) hanno evidenziato una riduzione del 24% del rischio di progressione della malattia o decesso a favore di RVd (HR = 0,76, 95% CI 0,61, 0,94;
p = 0,010). La PFS globale mediana era 42,5 mesi (95% CI 34,0, 54,8) nel braccio RVd, rispetto a 29,9 mesi (95% CI 25,6, 38,2) nel braccio Rd. Il beneficio è stato osservato indipendentemente dall’eleggibilità al trapianto di cellule staminali.
I risultati per lo studio, utilizzando la data di cut-off del 1 dicembre 2016, in cui il tempo mediano di follow-up per tutti i soggetti sopravvissuti era 69,0 mesi, sono presentati nella Tabella 8. Il beneficio a favore di RVd è stato osservato indipendentemente dall’eleggibilità al trapianto di cellule staminali.
Trattamento iniziale
Tabella 6. Riassunto dei dati di efficacia globale
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RVd (cic li di3 settimane× 8)(n = 263) Rd (cicli di4 settimane ×6)(n = 260) PFS valutata dall’IRAC (mesi) Tempo di PFS medianoa, mesi (95% CI)b 41,7 (33,1,51,5) 29,7 (24,2, 37,8) HR [95% CI]c; valore pd 0,76 (0,62, 0,94); 0,010 Sopravvivenza globale (mesi) Tempo di OS medianoa, mesi (95% CI)b 89,1 (76,1, NS) 67,2 (58,4, 90,8) HR [95% CI]c; valore pd 0,72 (0,56, 0,94); 0,013 Risposta – n (%) Risposta globale: CR, VGPR o PR 199 (75,7) 170 (65,4) ≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9) Follow-up (mesi) Medianae (min, max): tutti i pazienti 61,6 (0,2,99,4) 59,4 (0,4, 99,1) CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; max = massimo; min = minimo; NS = non stimabile; OS
= sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione. a La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier. b CI al 95% bilaterale riguardo alla mediana. c Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox non stratificato con confronto delle funzioni di rischio associate ai bracci di trattamento (RVd:Rd). d Il valore p si basa sul log rank test non stratificato. e Il follow-up mediano è stato calcolato dalla data di randomizzazione. Data di cut-off dei dati = 01 dic. 2016.
I risultati di OS aggiornati, utilizzando la data di cut-off del 1 maggio 2018 (follow-up mediano di 84,2 mesi per i soggetti sopravvissuti) continuano a evidenziare un vantaggio in termini di OS a favore di RVd: HR = 0,73 (95% CI 0,57, 0,94; p = 0,014). La proporzione di soggetti in vita dopo 7 anni era del 54,7% nel braccio RVd, rispetto al 44,7% nel braccio Rd.
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Lenalidomide in associazione con desametasone in pazienti non eleggibili al trapianto di cellule staminali
L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in aperto, a tre bracci (MM-020) in pazienti che avevano un’età uguale o superiore a 65 anni o, se di età inferiore a 65 anni, che non erano eleggibili al trapianto di cellule staminali per decisione del paziente o per indisponibilità del trapianto di cellule staminali per motivi di costi o di altra natura. Lo studio (MM-020) ha confrontato lenalidomide e desametasone (Rd) somministrati per 2 diverse durate di trattamento (p.e. fino alla progressione della malattia [braccio Rd] oppure fino a diciotto cicli di 28 giorni [72 settimane, braccio Rd18]) con melfalan, prednisone e talidomide (MPT) per un massimo di dodici cicli di 42 giorni (72 settimane). I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a
uno dei 3 bracci di trattamento. Alla randomizzazione i pazienti sono stati stratificati per età (≤ 75 anni vs
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75 anni), stadio (stadi ISS I e II vs stadio III) e paese.
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I pazienti nei bracci Rd e Rd18 hanno assunto lenalidomide 25 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 21 di cicli di 28 giorni, secondo il braccio del protocollo. Desametasone 40 mg è stato somministrato una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. La dose iniziale e il regime per Rd e Rd18 sono stati aggiustati in base all’età e alla funzione renale (vedere paragrafo 4.2). I pazienti
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75 anni sono stati sottoposti a una dose di desametasone di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. Durante lo studio tutti i pazienti sono stati sottoposti a profilassi anticoagulante (eparina a basso peso molecolare, warfarin, eparina, aspirina a basso dosaggio).
L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 1623 pazienti: 535 pazienti randomizzati a Rd, 541 pazienti randomizzati a Rd18 e 547 pazienti randomizzati a MPT. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate in tutti i 3 bracci. In generale, i soggetti dello studio presentavano una malattia in stadio avanzato: della popolazione di studio totale, il 41% era in uno stadio ISS III, il 9% aveva insufficienza renale grave (clearance della creatinina [CLcr] < 30 mL/min). L’età mediana nei 3 bracci era 73 anni.
In un’analisi aggiornata di PFS, PFS2 e sopravvivenza globale (OS) utilizzando la data di cut-off del 3 marzo 2014, in cui il tempo mediano di follow-up per tutti i soggetti sopravvissuti era 45,5 mesi, i risultati dello studio sono presentati nella Tabella 9.
Tabella 7. Riassunto dei dati di efficacia globale
Rd(n = 535) Rd1 8 (n =541) MPT (n = 547) PFS valutata dallo sperimentatore (mesi) Tempo di PFS medianoa, mesi (95% CI)b 26,0 (20,7; 21,0 (19,7; 21,9 (19,8; 29,7) 22,4) 23,9) HR [95% CI]c, valore pd Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); < 0,001 Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); < 0,001 Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2e – (mesi) Tempo di PFS2 medianoa, mesi (95% 42,9 (38,1; 40,0 (36,2; 35,0 (30,4; CI)b 47,4) 44,2) 37,8) HR [95% CI]c; valore pd Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); < 0,001 Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 Sopravvivenza globale (mesi) Tempo di OS medianoa, mesi (95% CI)b 58,9 (56,0, 56,7 (50,1, 48,5 (44,2; NS) NS) 52,0) HR [95% CI]c, valore pd Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 pag. 46
Follow-up (mesi) Medianaf (min, max): tutti i pazienti 40,8 (0,0;65,9) 40,1 (0,4;65,7) 38,7 (0,0;64,2) Risposta del mielomag n (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Risposta globale: CR, VGPR o PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) Durata della risposta (mesi)h Medianaa (95% CI)b 35,0 (27,9;43,4) 22,1 (20,3;24,0) 22,3 (20,2;24,9) AMT = terapia anti-mieloma; CI = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; d = desametasone a basso dosaggio; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan;
max = massimo; min = minimo; NS = non stimabile; OS = sopravvivenza globale; P = prednisone; PFS = sopravvivenza libera da progressione; PR = risposta parziale; R = lenalidomide; Rd = Rd somministrati fino a progressione documentata della malattia; Rd18 = Rd somministrati per 18 cicli; SE = errore standard; T = talidomide; VGPR = risposta parziale ottima; vs = versus.
a La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.
b Il 95% CI riguardo alla mediana.
c Basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox con confronto delle funzioni di rischio associate ai bracci di trattamento indicati.
d Il valore p si basa sul log rank test non stratificato delle differenze nelle curve di Kaplan-Meier fra i bracci di trattamento indicati.
e Endpoint esplorativo (PFS2)
f La mediana è la statistica univariata senza correzione per il troncamento.
g Migliore valutazione della risposta aggiudicata durante la fase di trattamento dello studio (per le definizioni di ciascuna categoria di risposta Data di cut-off dei dati = 24 maggio 2013).
h Data di cut-off = 24 maggio 2013
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Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone, seguita da terapia di mantenimento, in pazienti non eleggibili al trapianto
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La sicurezza e l’efficacia di lenalidomide (MPR) sono state valutate in uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a 3 bracci (MM-015), in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni e con creatinina sierica < 2,5 mg/dL. Lo studio ha confrontato lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone (MPR), con o senza terapia di mantenimento con lenalidomide fino alla progressione della malattia, con melfalan e prednisone per un massimo di 9 cicli. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a uno dei 3 bracci di trattamento. Alla randomizzazione i pazienti sono stati stratificati per età (≥ 75 anni vs > 75 anni) e stadio (stadi ISS I e II vs stadio III).
Questo studio ha esaminato l’uso della terapia in associazione di MPR (melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni; prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni; e lenalidomide 10 mg/giorno per via orale nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni), per la terapia di induzione, fino a un massimo di 9 cicli. I pazienti che avevano completato 9 cicli, o che non erano stati in grado di completare i 9 cicli a causa di intolleranza, sono passati alla terapia
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L’endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 459 pazienti: 152 pazienti randomizzati a MPR+R, 153 pazienti randomizzati a MPR+p e 154 pazienti randomizzati a MPp+p. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, al basale erano ben equilibrate in tutti i 3 bracci; in particolare, circa il 50% dei pazienti arruolati in ciascun braccio aveva le caratteristiche seguenti: stadio ISS III e clearance della creatinina < 60 mL/min. L’età mediana era 71 anni nei bracci MPR+R e MPR+p e 72 anni nel braccio MPp+p.
In un’analisi di PFS, PFS2 e OS utilizzando la data di cut-off di aprile 2013, per cui il tempo mediano di follow-up per tutti i soggetti sopravvissuti era 62,4 mesi, i risultati dello studio sono presentati nella Tabella 10.
Tabella 8. Riassunto dei dati di efficacia complessiva
di mantenimento, iniziata con lenalidomide 10 mg per via orale nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni, fino alla progressione della malattia.
| MPR+R(N152) | MPR+p(N153) | MPp +p(N 154) | |
| PFS valutata dallo sperimentatore –(mesi) | |||
| Tempo di PFS medianoa, mesi (95% CI) | 27,4 (21,3;35,0) | 14,3 (13,2;15,7) | 13,1 (12,0;14,8) |
| HR [95% CI]; valore p | |||
| MPR+R vs MPp+p | 0,37 (0,27; 0,50); < 0,001 | ||
| MPR+R vs MPR+p | 0,47 (0,35; 0,65); < 0,001 | ||
| MPR+p vs MPp +p | 0,78 (0,60; 1,01); 0,059 | ||
| PFS2 – (mesi) ¤ | |||
| Tempo di PFS2 medianoa, mesi (95% CI) | 39,7 (29,2;48,4) | 27,8 (23,1;33,1) | 28,8 (24,3;33,8) |
| HR [95% CI]; valore p | |||
| MPR+R vs MPp+p | 0,70 (0,54; 0,92); 0,009 | ||
| MPR+R vs MPR+p | 0,77 (0,59; 1,02); 0,065 | ||
| MPR+p vs MPp +p | 0,92 (0,71; 1,19); 0,051 | ||
| Sopravvivenza globale (mesi) | |||
| Tempo di OS medianoa, mesi (95% CI) | 55,9 (49,1;67,5) | 51,9 (43,1;60,6) | 53,9 (47,3;64,2) |
| HR [95% CI]; valore p | |||
| MPR+R vs MPp+p | 0,95 (0,70; 1,29); 0,736 | ||
| MPR+R vs MPR+p | 0,88 (0,65; 1,20); 0,43 | ||
| MPR+p vs MPp +p | 1,07 (0,79; 1,45); 0,67 | ||
| Follow-up (mesi) | |||
| Mediana (min, max): tutti i pazienti | 48,4 (0,8;73,8) | 46,3 (0,5;71,9) | 50,4 (0,5;73,3) |
| Risposta del mieloma valutatadallo sperimentatore n (%) | |||
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| CR | 30 (19,7) | 17 (11,1) | 9 (5,8) |
| PR | 90 (59,2) | 99 (64,7) | 75 (48,7) |
| Malattia stabile (DS) | 24 (15,8) | 31 (20,3) | 63 (40,9) |
| Risposta non valutabile (NV) | 8 (5,3) | 4 (2,6) | 7 (4,5) |
| Durata della risposta valutata dallosperimentatore (CR+PR) – (mesi) | |||
| Medianaa (95% CI) | 26,5 (19,4;35,8) | 12,4 (11,2;13,9) | 12,0 (9,4;14,5) |
CI = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; HR = hazard ratio; M = melfalan; NS = non stimabile; OS
= sopravvivenza complessiva; p = placebo; P = prednisone; PD = malattia progressiva; PR = risposta parziale; R = lenalidomide; SD = malattia stabile; VGPR = risposta parziale ottima.
a La mediana si basa sulla stima di Kaplan-Meier.
¤ La PFS2 (un endpoint esplorativo) è stata definita per tutti i pazienti (ITT) come il tempo intercorso tra la randomizzazione e l’inizio della terapia anti-mieloma di terza linea o il decesso per qualsiasi causa, per tutti i pazienti randomizzati
Studi di supporto sul mieloma multiplo di nuova diagnosi
Uno studio di fase 3 in aperto, randomizzato, multicentrico (ECOG E4A03) è stato condotto su
445 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi; 222 pazienti sono stati randomizzati nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone e 223 sono stati randomizzati nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone. I pazienti randomizzati nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone hanno ricevuto 25 mg/giorno di lenalidomide nei giorni da 1 a 21, ogni 28 giorni, più desametasone 40 mg/giorno nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20, ogni 28 giorni, per i primi quattro cicli. I pazienti randomizzati nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone hanno ricevuto 25 mg/giorno di lenalidomide nei giorni da 1 a 21, ogni
28 giorni, più desametasone a basso dosaggio 40 mg/giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22, ogni 28 giorni. Nel gruppo lenalidomide/basso dosaggio di desametasone, 20 pazienti (9,1%) hanno subito almeno un’interruzione della dose rispetto a 65 pazienti (29,3%) nel braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone.
In un’analisi post-hoc, la mortalità più bassa è stata osservata nel braccio lenalidomide/basso dosaggio di desametasone 6,8% (15/220), rispetto al braccio lenalidomide/dosaggio standard di desametasone 19,3% (43/223), nella popolazione di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, con un follow- up mediano di 72,3 settimane.
Tuttavia, con un follow-up esteso, la differenza nella sopravvivenza globale a favore di lenalidomide/desametasone a basso dosaggio tende a diminuire.
Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia
L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide sono state valutate in due studi di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli (MM-009 e MM-010) sulla terapia con lenalidomide in associazione con desametasone verso desametasone in monoterapia in pazienti affetti da mieloma multiplo, precedentemente trattati. Dei 353 pazienti inclusi negli studi
MM-009 e MM-010 trattati con lenalidomide/desametasone, il 45,6% avevano età uguale o superiore a 65 anni. Dei 704 pazienti valutati negli studi MM-009 e MM-010, il 44,6% avevano età uguale o superiore a 65 anni.
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In entrambi gli studi, i pazienti del gruppo trattato con lenalidomide/desametasone (len/des) hanno assunto 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni dall’1 al 21 e una capsula di placebo di identico aspetto una volta al giorno nei giorni dal 22 al 28 di ogni ciclo di 28 giorni. I pazienti del gruppo trattato con placebo/desametasone (placebo/des) hanno assunto 1 capsula di placebo nei giorni dall’1 al 28 di ciascun ciclo di 28 giorni. I pazienti di entrambi i gruppi hanno assunto 40 mg di desametasone per via orale una volta al giorno nei giorni dall’1 al 4, dal 9 al 12 e dal 17 al 20 di ogni ciclo di 28 giorni, per i primi 4 cicli di terapia. Dopo i primi 4 cicli di terapia, la dose di desametasone è stata ridotta a 40 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni dall’1 al 4 di
ciascun ciclo di 28 giorni. In entrambi gli studi, il trattamento doveva proseguire fino alla progressione della malattia. In entrambi gli studi sono stati ammessi aggiustamenti del dosaggio sulla base dei risultati clinici e di laboratorio.
L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era rappresentato dal tempo alla progressione della malattia (TTP, time to progression). Nello studio MM-009 sono stati valutati complessivamente 353 pazienti: 177 nel gruppo trattato con len/des e 176 nel gruppo trattato con placebo/des. Nello studio MM- 010 sono stati valutati complessivamente 351 pazienti: 176 nel gruppo trattato con len/des e 175 nel gruppo trattato con placebo/des.
In entrambi gli studi, i gruppi trattati con len/des e placebo/des mostravano caratteristiche demografiche iniziali e caratteristiche correlate alla malattia paragonabili tra loro. Entrambe le popolazioni di pazienti presentavano un’età mediana di 63 anni, con un rapporto paragonabile tra pazienti di sesso maschile e femminile. Sia il performance status valutato secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), sia il numero e il tipo delle terapie precedenti erano paragonabili in entrambi i gruppi.
Le analisi interim pre-programmate per entrambi gli studi hanno mostrato che la terapia combinata len/des presenta un miglioramento statisticamente significativo (p < 0,00001) rispetto al solo desametasone per l’endpoint primario di efficacia, vale a dire il tempo alla progressione della malattia (TTP) (durata mediana di 98,0 settimane nel follow-up dello studio). In entrambi gli studi, anche i tassi di risposta completa e di risposta globale nel gruppo trattato con len/des sono stati significativamente superiori rispetto a quelli del gruppo trattato con placebo/des. A seguito dei risultati di queste analisi, in entrambi gli studi è stata tolta la cecità per consentire ai pazienti del gruppo trattato con placebo/des di ricevere il trattamento combinato len/des.
È stata condotta un’analisi di efficacia relativa a un follow-up esteso per una mediana di 130,7 settimane. Nella tabella 11 sono riportati i risultati delle analisi di efficacia del follow-up - studi congiunti MM-009 e MM-010.
In questa analisi congiunta del follow-up esteso, il TTP mediano è stato di 60,1 settimane (95% CI: 44,3, 73,1) nei pazienti trattati con len/des (n = 353) rispetto alla mediana di 20,1 settimane (95% CI: 17,7, 20,3) nei pazienti trattati con placebo/des (n = 351). La mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 48,1 settimane (95% CI: 36,4, 62,1) nei pazienti trattati con len/des rispetto al tempo mediano di 20,0 settimane (95% CI: 16,1, 20,1) nei pazienti trattati con placebo/des. La durata mediana del trattamento è stata di 44,0 settimane (min: 0,1, max: 254,9) per len/des e 23,1 settimane (min: 0,3, max: 238,1) per placebo/des. In entrambi gli studi, i tassi di risposta completa (CR, complete response), risposta parziale (PR, partial response) e risposta globale (CR+PR) nel gruppo trattato con len/des rimangono significativamente più elevati rispetto a quelli del gruppo trattato con placebo/des. La sopravvivenza globale mediana nell’analisi del follow-up esteso degli studi congiunti è di 164,3 settimane
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(95% CI: 145,1, 192,6) nei pazienti trattati con len/des rispetto a 136,4 settimane (95% CI: 113,1, 161,7) nei pazienti trattati con placebo/des. Malgrado il fatto che 170 dei 351 pazienti randomizzati al trattamento con placebo/des siano stati sottoposti a terapia con lenalidomide dopo la progressione della malattia o dopo aver tolto la cecità, l’analisi congiunta della sopravvivenza globale ha dimostrato un vantaggio di sopravvivenza statisticamente significativo per il gruppo len/des rispetto al gruppo placebo/des (HR = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).
Tabella 9. Riassunto dei risultati delle analisi di efficacia alla data di cut-off per il follow-up esteso — Studi congiunti MM-009 e MM-010 (rispettive date di cut-off: 23 luglio 2008 e
2 marzo 2008)
| Endpoint | len/ des (n =353) | placebo/ des (n= 351) | |
| Tempo all’evento | HR [95% CI], valore pa | ||
| Tempo mediano alla | 60,1 | 20,1 | 0,350 [0,287; 0,426], p < |
| progressione [95% CI], | [44,3; | [17,7; | 0,001 |
| settimane | 73,1] | 20,3] | |
| Durata mediana della sopravvivenza libera daprogressione [95% CI], Settimane | 48,1[36,4;62,1] | 20,0[16,1;20,1] | 0,393 [0,326; 0,473], p <0,001 |
| Durata mediana della | 164,3 | 136,4 | 0,833 [0,687; 1,009], p = |
| [145,1; | [113,1; | 0,045 | |
| sopravvivenza globale | 192,6] | 161,7] | |
| [95% CI], settimane | |||
| Sopravvivenza globale | 82% | 75% | |
| a 1 anno | |||
| Tasso di risposta | Odd ratio [95% CI], valorepb | ||
| Risposta globale [n, %] | 212 | 75 (21,4) | 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 |
| (60,1) | |||
| Risposta completa [n, %] | 58 (16,4) | 11 (3,1) | 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001 |
a Analisi univariata a due code che confronta le curve di sopravvivenza tra i gruppi di trattamento.
b Test chi quadro con correzione per continuità a due code.
Linfoma follicolare
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
L’efficacia e la sicurezza di lenalidomide in associazione con rituximab rispetto a rituximab più placebo sono state valutate in pazienti affetti da iNHL compreso il linfoma follicolare recidivato/refrattario in uno studio controllato di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).
È stato randomizzato in rapporto 1:1 un totale di 358 pazienti di almeno 18 anni di età con MZL confermato istologicamente o linfoma follicolare di grado 1, 2 o 3a (CD20+ mediante citometria di flusso
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o istochimica) in base alla valutazione dello sperimentatore o del patologo locale. I soggetti erano stati precedentemente trattati con almeno una chemioterapia sistemica, immunoterapia o chemioimmunoterapia.
Lenalidomide è stata somministrata per via orale alla dose di 20 mg una volta al giorno per i primi
21 giorni di cicli ripetuti di 28 giorni per 12 cicli o fino a tossicità inaccettabile. La dose di rituximab è stata di 375 mg/m2 ogni settimana nel ciclo 1 (giorni 1, 8, 15 e 22) e nel giorno 1 di ogni ciclo di
28 giorni dal ciclo 2 al ciclo 5. Tutti i calcoli del dosaggio per rituximab sono stati basati sulla superficie corporea del paziente (body surface area, BSA), usando il peso corporeo effettivo del paziente.
I 2 gruppi di trattamento mostravano caratteristiche basali demografiche e correlate alla malattia paragonabili fra loro.
L’obiettivo primario dello studio è stato confrontare l’efficacia di lenalidomide in associazione a rituximab rispetto a rituximab più placebo in soggetti con linfoma follicolare recidivato/refrattario di grado 1, 2 o 3a o linfoma della zona marginale(MZL). L’analisi di efficacia è stata basata sull’endpoint primario costituito dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival), valutato mediante IRC con l’uso dei criteri 2007 dell’International Working Group (IWG), ma senza tomografia a emissione di positroni (PET, positron emission tomography).
Un obiettivo secondario dello studio è stato il confronto della sicurezza di lenalidomide in associazione con rituximab rispetto a rituximab più placebo. Ulteriori obiettivi secondari sono stati il confronto dell’efficacia di rituximab più lenalidomide rispetto a rituximab più placebo con l’uso dei
seguenti parametri di efficacia: tasso di risposta complessiva (ORR, overall response rate), tasso di risposta completa (CR, complete response) e durata della risposta (DoR, duration of response) mediante IWG 2007 senza PET nonché sopravvivenza complessiva (OS, overall survival).
I risultati derivati dalla popolazione complessiva, comprendente linfoma follicolare e linfoma della zona marginale, hanno evidenziato che, a un follow-up mediano di 28,3 mesi, lo studio ha soddisfatto il suo endpoint primario di PFS con un hazard ratio (HR) (intervallo di confidenza [IC] al 95%) di 0,45 (0,33, 0,61), valore p < 0,0001. I risultati di efficacia derivati dalla popolazione con linfoma follicolare sono riportati nella Tabella 14.
Tabella 10. Riassunto dei dati di efficacia nel linfoma follicolare – studio CC-5013-NHL-007
| FL(n = 295) | ||
| Lenalidomide erituximab (n= 147) | Placebo erituximab (n = 148) | |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) (regole censorie EMA) | ||
| PFS medianaa (IC 95%) (mesi) | 39,4(25,1, NS) | 13,8(11,2,16,0) |
| HR [IC 95%] | 0,40 (0,29,0,55)b | |
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| Valore p | < 0,0001c | |
| Risposta obiettivad (CR +PR), n (%)(IRC, 2007 IWGRC)IC 95%f | 118(80,3)(72,9,86,4) | 82(55,4)(47,0,63,6) |
| Risposta completad n (%)(IRC, 2007 IWGRC)IC 95%f | 51(34,7)(27,0,43,0) | 29(19,6)(13,5,26,9) |
| Durata dellarispostad (mediana) (mesi)IC 95%a | 36,6(24,9, NS) | 15,5(11,2,25,0) |
| Sopravvivenza complessivad,e (OS) | ||
| Percentuale di OS a 2 anni% | 139(94,8)(89,5,97,5) | 127 (85,8)(78,5, 90,7) |
| HR [IC 95%] | 0,45 (0,22,0,92)b | |
| Follow-up | ||
| Durata mediana del follow- up (min, max) (mesi) | 29,2(0,5,50,9) | 27,9(0,6,50,9) |
ª Stima mediana dall’analisi di Kaplan-Meier
b L’hazard ratio e il suo intervallo di confidenza sono stati stimati con il modello dei rischi proporzionali di Cox non stratificato.
c Valore p del log-rank test
d Gli endpoint secondari ed esplorativi non sono α-controllati
e Con un follow-up mediano di 28,6 mesi, ci sono stati 11 decessi nel braccio R2 e 24 decessi nel braccio di controllo.
f Intervallo di confidenza esatto per distribuzione binomiale.
Linfoma follicolare nei pazienti refrattari al rituximab
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
È stato arruolato nel periodo del trattamento iniziale con 12 cicli di lenalidomide più rituximab un totale di 232 soggetti di almeno 18 anni di età con linfoma follicolare istologicamente confermato (di grado 1, 2, 3a o linfoma della zona marginale), secondo la valutazione dello sperimentatore o del patologo locale. I soggetti che hanno raggiunto una CR/CRu, PR o SD entro il termine del periodo del trattamento di induzione sono stati randomizzati a entrare nel periodo del trattamento di mantenimento. Tutti i soggetti arruolati dovevano essere stati trattati con almeno una precedente terapia sistemica per il linfoma. A differenza dello studio NHL-007, lo studio NHL-008 ha incluso pazienti che erano refrattari a rituximab
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nessuna risposta o recidiva entro 6 mesi dal trattamento con rituximab) o che erano doppiamente refrattari a rituximab e a chemioterapia).
Durante il periodo del trattamento di induzione, è stata somministrata lenalidomide alla dose di 20 mg nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino a 12 cicli o fino a tossicità inaccettabile, revoca del consenso o progressione della malattia. La dose di rituximab è stata di 375 mg/m2 ogni settimana nel ciclo 1 (giorni 1, 8, 15 e 22) e nel giorno 1 di un ciclo ogni due di 28 giorni (cicli 3, 5, 7, 9 e 11) fino a 12 cicli di terapia. Tutti i calcoli del dosaggio per rituximab sono stati basati sulla superficie corporea del paziente (BSA) e sul peso corporeo effettivo.
I dati presentati sono basati su un’analisi ad interim che ha considerato il periodo di trattamento di induzione del singolo braccio. Le analisi di efficacia sono basate sulla ORR con migliore risposta come endpoint primario, con l’uso di una modifica degli International Working Group Response Criteria (IWGRC) 1999. L’obiettivo secondario è stata la valutazione di altri parametri di efficacia quali DoR.
Tabella 11. Riassunto dei dati di efficacia complessivi (periodo di trattamento di induzione) – studio CC-5013-NHL-008
| Tutti i soggetti | Soggetti con linfoma follicolare | |||||
| Totale n = 187a | Refratt ario al rituxim ab:Sìn = 77 | Refrattari o al rituxima b:Non = 110 | Tot ale n = 148 | Refrattari o al rituximab:Sìn = 60 | Refrattari o al rituxima b:No n = 88 | |
| ORR, n (%) (CR+CRu+PR) | 127(67,9) | 45(58,4) | 82(75,2) | 104(70,3) | 35(58,3) | 69(79,3) |
| CRR, n (%) (CR+Cru) | 79(42,2) | 27(35,1) | 52(47,7) | 62(41,9) | 20(33,3) | 42(48,3) |
| Numero di responder | n = 127 | n = 45 | n = 82 | n = 104 | n = 35 | n = 69 |
| % di soggetti con DoR b≥ 6 mesi (IC 95%) c | 93,0(85,1,96,8) | 90,4(73,0,96,8) | 94,5(83,9,98,2) | 94,3(85,5,97,9) | 96,0(74,8,99,4) | 93,5(81,0,97,9) |
| % di soggetti con DoR b≥ 12 mesi (IC 95%) c | 79,1(67,4,87,0) | 73,3(51,2,86,6) | 82,4(67,5,90,9) | 79,5(65,5,88,3) | 73,9(43,0,89,8) | 81,7(64,8,91,0) |
IC = intervallo di confidenza; DoR = durata della risposta
*La popolazione per l’analisi primaria di questo studio è la popolazione valutabile per l’efficacia dell’induzione.
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b La durata della risposta è definita come il tempo (mesi) dalla risposta iniziale (almeno PR) alla progressione della malattia documentata o alla morte, a seconda di quale evento si verifichi prima.
c Statistica ottenuta con il metodo di Kaplan-Meier. IC 95% è basato sulla formula di Greenwood.
Note: l’analisi è eseguita solo per i soggetti che hanno raggiunto una PR o un risultato migliore dopo la data della prima dose della terapia di induzione e prima di qualsiasi trattamento del periodo di mantenimento e qualsiasi successiva terapia per il linfoma nel periodo di induzione. La percentuale è basata sul numero totale di responder.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali (EMA) ha concesso un esonero prodotto-specifico per Lenalidomide SUN che si applica a tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per le neoplasie delle cellule B mature (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Lenalidomide possiede un atomo di carbonio asimmetrico; pertanto la sua molecola esiste nelle forme otticamente attive S(-) e R(+). Lenalidomide viene prodotta come miscela racemica. Lenalidomide è generalmente più solubile in solventi organici, ma presenta la massima solubilità in soluzione 0,1N di HCl.
Assorbimento
Lenalidomide viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale in volontari sani, in condizioni di digiuno, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche massime tra 0,5 e 2 ore dopo l’assunzione della dose. Sia nei pazienti che nei volontari sani la concentrazione massima (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente all’aumentare della dose. Dosi ripetute non provocano un accumulo significativo del medicinale. Nel plasma, la concentrazione relativa degli enantiomeri S- e R- di lenalidomide è all’incirca del 56% e del 44%, rispettivamente.
La co-somministrazione di un pasto ipercalorico e ad alto contenuto di grassi in volontari sani riduce l’entità dell’assorbimento, con conseguente diminuzione di circa il 20% dell’area sotto l'AUC e diminuzione del 50% della Cmax nel plasma. Tuttavia, negli studi di registrazione principali sul mieloma multiplo e sulle sindromi mielodisplastiche, in cui sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di lenalidomide, il medicinale è stato somministrato senza considerare l’assunzione di cibo. Pertanto, lenalidomide può essere somministrata con o senza cibo.
Le analisi farmacocinetiche della popolazione indicano che il tasso di assorbimento di lenalidomide per via orale è simile tra i pazienti con mieloma multiplo, i pazienti con sindromi mielodisplastiche e i pazienti con linfoma mantellare.
Distribuzione
In vitro, lenalidomide marcata con 14C si lega scarsamente alle proteine plasmatiche, con un valore medio rispettivamente del 23% e 29% in pazienti con mieloma multiplo e in volontari sani.
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Lenalidomide è presente nel liquido seminale (< 0,01% della dose) dopo la somministrazione di 25 mg/giorno e il medicinale non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione del medicinale (vedere paragrafo 4.4).
Biotrasformazione ed eliminazione
I risultati di studi di metabolismo umano condotti in vitro indicano che lenalidomide non è metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450, suggerendo che è poco probabile che la somministrazione di lenalidomide insieme a medicinali che inibiscono gli enzimi del citocromo P450 possa produrre interazioni farmaco metaboliche nell’uomo. Studi in vitro indicano che lenalidomide non ha alcun effetto inibitorio su CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A o UGT1A1. È, quindi,
improbabile che lenalidomide possa causare interazioni farmacologiche di rilevanza clinica, quando è somministrata in concomitanza con i substrati di questi enzimi.
Studi in vitro indicano che lenalidomide non è un substrato della proteina di resistenza del tumore alla mammella umana (BCRP), dei trasportatori della proteina di resistenza multifarmaco (MRP) MRP1, MRP2 o MRP3, dei trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) OATP1B1, dei trasportatori di cationi organici (OCT) OCT1 e OCT2, della proteina di estrusione di farmaci e tossine (MATE) MATE1 e dei nuovi trasportatori di cationi organici (OCTN) OCTN1 e OCTN2.
Studi in vitro indicano che lenalidomide non ha un effetto inibitorio sulla pompa di esportazione dei sali biliari umana (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 e OCT2.
La maggior parte di lenalidomide viene eliminata attraverso l’escrezione urinaria. Il contributo dell’escrezione renale alla clearance totale in soggetti con funzionalità renale normale è risultato pari al 90%, mentre il 4% di lenalidomide viene eliminato nelle feci.
Lenalidomide è scarsamente metabolizzata, per cui l’82% della dose viene escreta immodificata nelle urine. Idrossi-lenalidomide e N-acetil-lenalidomide rappresentano rispettivamente il 4,59% e l’1,83% della dose escreta. La clearance renale di lenalidomide supera la velocità di filtrazione glomerulare, pertanto almeno in una certa misura essa viene attivamente secreta.
A dosi da 5 a 25 mg/giorno, l’emivita plasmatica è di circa 3 ore nei volontari sani e varia da 3 a 5 ore nei pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche o linfoma mantellare.
Pazienti anziani
Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare la farmacocinetica di lenalidomide nei pazienti anziani. Le analisi farmacocinetiche di popolazione includevano pazienti di età compresa tra i 39 e gli 85 anni e indicano che l’età non influenza la clearance (concentrazione plasmatica) di lenalidomide. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione della funzione renale, si deve usare cautela nella scelta della dose e si consiglia per prudenza di monitorare la funzione renale.
Compromissione renale
La farmacocinetica di lenalidomide è stata studiata in soggetti con compromissione renale causata da patologie non maligne. In questo studio sono stati utilizzati due metodi per la classificazione della funzionalità renale: clearance della creatinina urinaria misurata nell’arco di 24 ore e clearance della creatinina stimata con la formula di Cockcroft-Gault. I risultati indicano che, al diminuire della
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funzionalità renale (< 50 mL/min), la clearance totale di lenalidomide si riduce in misura proporzionale, determinando un aumento dell’AUC. L’AUC è risultata aumentata di circa 2,5, 4 e 5 volte rispettivamente nei soggetti con moderata compromissione renale, grave compromissione renale e malattia renale allo stadio terminale, rispetto al gruppo che ha considerato insieme i soggetti con funzione renale nella norma e quelli con lieve compromissione renale. L’emivita di lenalidomide è aumentata da circa 3,5 ore in soggetti con clearance della creatinina > 50 mL/min fino a oltre 9 ore in soggetti con funzionalità renale ridotta < 50 mL/min. La compromissione renale non altera tuttavia l’assorbimento orale di lenalidomide. La Cmax è risultata simile tra soggetti sani e pazienti con compromissione renale. Circa il 30% del farmaco presente nell’organismo è stato eliminato durante una singola seduta di dialisi di 4 ore. Gli aggiustamenti di dosaggio raccomandati per i pazienti con funzionalità renale alterata sono illustrati nel paragrafo 4.2.
Compromissione epatica
Le analisi farmacocinetiche di popolazione includevano pazienti con compromissione epatica lieve (n = 16, bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 x LSN (Limite Superiore della Norma) o AST > LSN) e indicano che una compromissione epatica lieve non influenza la clearance (concentrazione nel plasma) di lenalidomide. Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica da moderata a grave.
Altri fattori intrinseci
Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che peso corporeo (33-135 kg), sesso, etnia e tipo di neoplasia ematologica (MM, MDS o MCL) non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla clearance di lenalidomide nei pazienti adulti.
Informazioni farmaceutiche - LENALIDOMIDE 2,5 MG
Contenuto della capsula Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Sodio croscarmelloso Magnesio stearato
Testa della capsula Lenalidomide Sun 5 mg/ 10 mg/ 20 mg capsule rigide
Biossido di titanio (E171) Indaco carminio (E132) Gelatina
Ferro ossido giallo (E172)
Lenalidomide SUN 5 mg/ 25 mg capsule rigide
Biossido di titanio (E171) Gelatina
Lenalidomide SUN 7.5 mg capsule rigide
Biossido di titanio (E17) Gelatina
Ossido di ferro giallo (E172)
Lenalidomide SUN 15 mg capsule rigide
Biossido di titanio (E171) Indaco carminio (E132)
Gelatina
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Inchiostro della dicitura:
Gommalacca
Ossido di ferro nero (E172) Idrossido di potassio
Conservare al di sotto di 25°C.
Natura e contenuto della confezione
Lenalidomide SUN capsule rigide sono imballate in blister trasparenti di polivinilcloruro (PVC) / policlorotrifluoroetilene (PCTFE) / foglio di alluminio.
Lenalidomide SUN capsule rigide sono confezionate in cartoni contenenti 7, 14, 21, 28 o 42 capsule.
Lenalidomide SUN capsule rigide sono imballate in blister divisibili per dose unitaria trasparenti di polivinilcloruro (PVC) / policlorotrifluoroetilene (PCTFE) / foglio di alluminio.
Lenalidomide SUN capsule rigide sono confezionate in cartoni contenenti 7 x 1, 14 x 1, 21 x 1, 28 x 1,
42 x 1 capsule.
Non tutte le confezioni possono essere disponibili.
Le capsule non devono essere aperte o frantumate. Se la polvere di lenalidomide viene a contatto con la cute, la cute deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se lenalidomide viene a contatto con le mucose, sciacquare accuratamente con acqua.
Gli operatori sanitari e coloro che prestano assistenza al paziente devono indossare guanti monouso quando manipolano il blister o la capsula.
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I guanti devono essere poi rimossi con cautela per evitare l’esposizione della pelle, collocati in una busta in polietilene sigillabile e smaltiti in conformità alle normative locali. Lavare poi accuratamente le mani con acqua e sapone. Le donne in gravidanza accertata o sospetta non devono manipolare il blister o la capsula (vedere paragrafo 4.4).
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere restituiti al farmacista per lo smaltimento sicuro in conformità alla normativa locale vigente.