TAMOXENE 20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

TAMOXENE è indicato per il trattamento del carcinoma mammario. Pazienti con una recente prova negativa per l’espressione dei recettori per gli estrogeni hanno minore probabilità di rispondere al farmaco.

Pazienti in età adulta e anziani

Da 20 a 40 mg in una o due somministrazioni giornaliere.

Popolazione pediatrica

L’uso nei bambini è controindicato.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• TAMOXENE non deve essere somministrato in caso di gravidanza (vedere anche paragrafo 4.6).

• TAMOXENE non deve essere somministrato in età pediatrica.

• Terapia preventiva in pazienti ad alto rischio di cancro mammario.

• Carcinoma duttale in situ in donne che richiedano una concomitante terapia anticoagulante o che presentino un’anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

TAMOXENE non è indicato in donne sane e nelle condizioni di patologia mammaria benigna.

TAMOXENE deve essere impiegato con cautela in pazienti con persistente leucopenia o trombocitopenia. Sono consigliabili periodici controlli della crasi ematica, piastrinemia inclusa.

Si può verificare arresto del flusso mestruale in pazienti in premenopausa, il che non pregiudica l’attività antitumorale del farmaco.

Durante trattamento con TAMOXENE è stata riportata un’aumentata incidenza di alterazioni dell’endometrio, comprendenti iperplasia, polipi, carcinoma e sarcomi del corpo dell’utero (per lo più tumori maligni mulleriani misti). L’incidenza e il quadro di queste alterazioni suggeriscono un meccanismo di base correlato alle proprietà estrogeniche di TAMOXENE. È consigliabile, quindi, che le pazienti in corso di terapia vengano sottoposte ad adeguati controlli dell’apparato genitale, in particolare dell’endometrio.

Inoltre le pazienti in trattamento con TAMOXENE o che abbiano assunto il farmaco precedentemente e che presentino sanguinamento vaginale anomalo devono essere sottoposte a controlli immediati. In studi clinici con Tamoxifene nel carcinoma mammario sono stati riportati secondi tumori primari a livello di siti diversi dall’endometrio e dalla mammella controlaterale; non è stata stabilita alcuna relazione causale e il significato clinico di queste osservazioni non è chiaro.

I pazienti in trattamento con tamoxifene devono essere istruiti ad avvisare immediatamente il proprio medico qualora avvertano uno qualsiasi dei seguenti sintomi: intorpidimento del volto o debolezza delle braccia o delle gambe e problemi della parola o della visione che potrebbero indicare un ictus cerebri.

Lo stesso in caso di dolore toracico o dispnea che potrebbero essere sintomi di embolia polmonare, o se si presenta dolore addominale o un sanguinamento vaginale anormale che potrebbero indicare un possibile cancro dell’utero. Anche in caso di tosse e dispnea che potrebbero essere sintomi di una polmonite interstiziale i pazienti dovranno essere istruiti ad avvisare il proprio medico. Deve essere richiesto ai pazienti se abbiano avuto una storia pregressa di ictus cerebri, di eventi simili all’ictus, eventi tromboembolici o cancro dell’utero. Nella ricostruzione microchirurgica ritardata del seno Tamoxifene può aumentare il rischio di complicanze della falda microvascolare. In uno studio non controllato, condotto su 28 bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di McCune Albrigth (MAS), trattate con 20 mg una volta al giorno per un periodo di tempo fino a 12 mesi, il volume medio dell’utero è risultato aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine dello studio durato un anno.

Quest’osservazione è in linea con le proprietà farmacodinamiche del tamoxifene, ma non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1).

La decisione di iniziare la terapia con tamoxifene in pazienti con carcinoma duttale in situ deve essere discussa con le pazienti, valutando insieme a loro i potenziali rischi e benefici.

In letteratura è stato riportato che i metabolizzatori lenti per il CYP2D6 hanno livelli plasmatici ridotti di endoxifene, uno dei più importanti metaboliti attivi del tamoxifene (vedere paragrafo 5.2).

La concomitante somministrazione di medicinali che inibiscono CYP2D6 può portare alla riduzione della concentrazione del metabolita attivo endoxifene. Pertanto, la somministrazione di potenti inibitori di CYP2D6 (p.es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) deve, quando possibile, essere evitata durante il trattamento con il tamoxifene (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

La somministrazione di TAMOXENE non è consigliata durante l’allattamento.

Studi condotti su donne in premenopausa trattate con tamoxifene per ridurre il rischio di cancro della mammella o per la gestione del cancro della mammella hanno riportato una riduzione della densità minerale ossea. Le donne in premenopausa che assumono Tamoxene devono essere informate sulle misure da adottare per mantenere la salute delle ossa, in base alle linee guida cliniche locali.

In associazione al trattamento con TAMOXENE sono state riportate severe reazioni avverse cutanee (SCARs, severe cutaneous adverse reactions), che includono la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere pericolose per la vita o fatali. Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Se

compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, TAMOXENE deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (come appropriato). Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o TEN con l'uso di TAMOXENE, il trattamento con TAMOXENE in questo paziente non deve essere ripreso in nessun momento.

Tamoxene alla dose raccomandata può prolungare l'intervallo QTc sull'elettrocardiogramma (ECG), specialmente nei pazienti con fattori di rischio predisponenti per il prolungamento dell'intervallo QT, compresi i pazienti con comorbilità cardiache o i pazienti attualmente trattati con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). In tali pazienti si raccomanda il monitoraggio dell'ECG e degli elettroliti.

Nei pazienti con angioedema ereditario, il tamoxifene può indurre o esacerbare i sintomi dell'angioedema. Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Tamoxene contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa cioè essenzialmente “senza sodio”.

L’impiego del tamoxifene in pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti di tipo dicumarolico può aumentare significativamente l’attività anticoagulante; è consigliabile in questo caso uno stretto monitoraggio degli indici di coagulazione.

Quando TAMOXENE è somministrato in associazione a farmaci citotossici, si può verificare un maggior rischio di episodi tromboembolici (vedere paragrafo 4.8).

Tamoxene alla dose raccomandata può prolungare l'intervallo QTc sull'elettrocardiogramma (ECG) e l'uso concomitante di Tamoxene con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT può potenziare ulteriormente il prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda quindi cautela in caso di tale combinazione e si consiglia il monitoraggio dell'ECG e degli elettroliti in tali pazienti (vedere paragrafo 4.4).

L’uso di tamoxifene in associazione con un inibitore dell’aromatasi come terapia adiuvante non ha mostrato un’efficacia migliore rispetto a tamoxifene da solo.

La conosciuta e principale via del metabolismo di tamoxifene nell’uomo è la demetilazione, catalizzata da enzimi CYP3A4. È stato riportato in letteratura che l’interazione farmacocinetica con la rifampicina, agente che induce il CYP3A4, comporta una riduzione dei livelli plasmatici di tamoxifene. Non è nota la rilevanza clinica di questa interazione.

Sono state riportate in letteratura interazioni farmacocinetiche con inibitori del CYP2D6, con riduzione del 65-75% dei livelli plasmatici di un metabolita attivo del tamoxifene, il 4-idrossi-N-desmetiltamoxifene (endoxifene). In alcuni studi è stata riportata una ridotta efficacia del tamoxifene quando somministrato in concomitanza con alcuni antidepressivi SSRI (p.es. paroxetina). Quando possibile, la concomitante somministrazione di potenti inibitori del CYP2D6 (p. es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2), poiché non si può escludere una riduzione dell'efficacia del tamoxifene.

Gravidanza

TAMOXENE è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione causale con il farmaco, sono stati segnalati pochi casi di aborti spontanei, anomalie congenite e morti fetali in pazienti che avevano assunto tamoxifene.

Negli studi di tossicità sul ciclo riproduttivo nel ratto, coniglio e scimmia il tamoxifene non ha mostrato potenziale teratogeno.

Nei modelli sperimentali di sviluppo del tratto riproduttivo fetale del roditore, tamoxifene è stato associato a modificazioni simili a quelle causate da estradiolo, etinilestradiolo, clomifene e dietilstilbestrolo (DES). Sebbene la rilevanza clinica di tali modificazioni non sia nota, alcune di queste, specialmente l’adenosi vaginale, sono simili a quelle osservate nelle donne giovani che, nella vita intrauterina, avevano subito l’esposizione a DES e che presentano un rischio di 1:1000 di sviluppare un carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice.

Solo un piccolo numero di pazienti è stato esposto a tamoxifene in corso di gravidanza. Non è stato riportato che tale esposizione abbia causato una successiva adenosi vaginale o carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice nelle donne giovani che avevano subito l’esposizione a tamoxifene nella vita intrauterina.

Le pazienti devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza durante il trattamento con TAMOXENE e per i nove mesi successivi all’interruzione della terapia, se sessualmente attive, devono usare contraccettivi di barriera o altri metodi contraccettivi non ormonali.

Le pazienti in pre-menopausa, prima di iniziare il trattamento, devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere la possibilità di una gravidanza in atto.

Le pazienti devono essere informate dei rischi potenziali per il feto qualora si instaurasse una gravidanza durante il trattamento con TAMOXENE o nei nove mesi successivi all’interruzione della terapia.

Allattamento

Dati limitati suggeriscono che TAMOXENE e i suoi metaboliti attivi siano escreti e si accumulino nel tempo nel latte materno, pertanto il medicinale non è raccomandato durante l’allattamento. La decisione di interrompere l’allattamento o interrompere il trattamento con TAMOXENE deve tener conto dell’importanza del medicinale per la madre.

È improbabile che TAMOXENE comprometta la capacità di guidare o usare macchinari. Tuttavia, è stata riportata fatica con l’uso di TAMOXENE e occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari mentre tale sintomo persiste.

Nel trattamento a lungo termine, gli effetti collaterali segnalati sono meno frequenti o meno gravi rispetto a quelli osservati con androgeni ed estrogeni impiegati per il trattamento della stessa patologia.

Alcuni effetti collaterali sono attribuibili all’azione anti-estrogenica del farmaco; vampate di calore, perdite ematiche vaginali, secrezione vaginale e prurito vulvare.

In alcune pazienti in pre-menopausa TAMOXENE sopprime il flusso mestruale.

Altri effetti collaterali di tipo generale sono rappresentati da intolleranza gastro-intestinale, sensazione di capogiro, rash cutaneo e, in qualche caso, ritenzione di fluidi e alopecia.

Quando tali effetti collaterali sono gravi è possibile controllarli attraverso una semplice riduzione del dosaggio senza influenzare la risposta al trattamento. È necessario consultare lo specialista per valutare l’opportunità del proseguimento o della sospensione del trattamento o di eventuali modifiche dello stesso.

Sono stati riportati rash cutaneo (incluse rare segnalazioni di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, vasculiti cutanee e pemfigoide bolloso) e comunemente reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.

Negli stadi iniziali della terapia, nei pazienti con lesioni ossee, si è sviluppata occasionalmente ipercalcemia.

All’inizio della terapia con TAMOXENE si possono verificare episodi di recrudescenza sintomatologica della malattia (flare). Tali manifestazioni sono transitorie e spesso associate ad una buona risposta alla terapia.

Sono stati segnalati casi di disturbi visivi, tra cui rari casi di alterazioni corneali e comuni casi di cataratta e retinopatia.

In pazienti in trattamento con tamoxifene sono stati segnalati casi di neuropatia ottica e di neurite ottica e, in un limitato numero di casi, si è verificata cecità.

In pazienti in trattamento con Tamoxifene sono stati riportati comunemente disturbi sensoriali (inclusi parestesia e disgeusia).

Sono stati segnalati fibromi uterini, endometriosi ed altre alterazioni endometriali inclusi iperplasia e polipi. In pazienti trattate con TAMOXENE si è osservata piastrinopenia, generalmente limitata a valori quali 80.000-90.000/mm³, ma a volte anche inferiori.

Nel corso di terapia con TAMOXENE è stata segnalata leucopenia talvolta associata ad anemia e/o trombocitopenia. Neutropenia, talvolta grave, è stata segnalata raramente e casi di agranulocitosi sono stati riportati raramente.

Vi è evidenza di eventi ischemici cerebrovascolari e tromboembolici, inclusi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare ed embolia polmonare, che si manifestano comunemente nel corso della terapia con TAMOXENE. Il rischio di eventi tromboembolici risulta aumentato con l’utilizzo di TAMOXENE in associazione a sostanze citotossiche.

Crampi alle gambe e mialgia sono stati comunemente riportati in pazienti in terapia con TAMOXENE. Occasionalmente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale.

TAMOXENE è stata associata a variazioni dei livelli degli enzimi epatici e a un quadro di più gravi anormalità epatiche, in alcuni casi fatali, tra cui fegato steatosico, colestasi ed epatite, insufficienza epatica, cirrosi e danno epatocellulare (compresa necrosi epatica).

Raramente è stato osservato un aumento di volume di cisti ovariche in pazienti trattate con TAMOXENE. Nelle donne in trattamento con TAMOXENE sono stati raramente osservati polipi della vagina.

Comunemente, può essere associato all’impiego di tamoxifene un incremento dei livelli sierici dei trigliceridi, in alcuni casi con pancreatite.

Altri effetti indesiderati riportati in letteratura sono: vertigini, cefalea, depressione, confusione, stanchezza.

In associazione al trattamento con TAMOXENE è stata riportata un’incidenza non comune di carcinoma dell’endometrio e rari casi di sarcomi del corpo dell’utero (per lo più tumori maligni mulleriani misti).

Lupus eritematoso cutaneo è stato osservato molto raramente in pazienti trattate con TAMOXENE. Porfiria cutanea tarda è stata osservata molto raramente in pazienti trattate con TAMOXENE. Fatica è stata riportata molto comunemente in pazienti trattati con TAMOXENE.

Reazione da rievocazione di irradiazione è stata osservata molto raramente in pazienti trattate con TAMOXENE.

Dai risultati dello studio clinico NSABP P-1, un vasto studio della durata di 5 anni che ha coinvolto circa

13.000 donne ad alto rischio per insorgenza di cancro del seno che hanno assunto tamoxifene o placebo, è emerso nelle donne trattate con il tamoxifene un aumento dell’incidenza delle seguenti reazioni avverse rispetto al gruppo di controllo:

• cancro dell’utero: adenocarcinoma endometriale (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 2.20 nel gruppo delle donne trattate contro 0.71 nel gruppo di controllo), sarcoma uterino, incluso il sarcoma misto di tipo mulleriano (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0.17 nel gruppo delle donne trattate contro 0.00 nel gruppo di controllo);

• stroke (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 1.43 nel gruppo delle donne trattate contro 1.00 nel gruppo di controllo);

• embolia polmonare (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0.75 nel gruppo delle donne trattate contro 0.25 nel gruppo di controllo).

Alcuni dei casi di tumori maligni uterini, di ictus e di embolia polmonare hanno avuto esito fatale. Nello stesso studio è stato rilevato anche un aumento dell’incidenza di trombosi venosa profonda, formazione di cataratta, operazioni chirurgiche per cataratta.

Gli effetti indesiderati osservati con tamoxifene sono elencati in tabella 1.

Se non diversamente specificato, le seguenti categorie di frequenza sono state calcolate in base al numero degli effetti indesiderati riportati in uno studio di Fase III condotto su 9.366 pazienti in post-menopausa, con carcinoma mammario operabile, trattate per 5 anni e se non specificato, non si è tenuto conto della frequenza all'interno del gruppo di trattamento comparativo o del fatto che il ricercatore l’abbia considerata collegata al farmaco in studio.

Tabella 1 Effetti indesiderati mostrati da tamoxifene

• Nausea

• Ritenzione dei fluidi

• Perdite ematiche vaginali

• Secrezione vaginale

• Rash cutaneo

• Vampate di calore

• Fatica

• Depressione

• Anemia

• Cataratta

• Retinopatia

• Reazioni di ipersensibilità

• Trigliceridi elevati

• Crampi alle gambe

• Mialgia

• Fibromi uterini

• Eventi cerebrovascolari ischemici

• Mal di testa

• Capogiri

• Disturbi sensoriali (inclusi parestesia e disgeusia)

• Prurito vulvare

• Alterazioni endometriali (inclusi iperplasia e polipi)

• Alopecia

• Vomito

• Diarrea

• Costipazione

• Variazioni dei livelli degli enzimi epatici

• Fegato steatosico

• Eventi tromboembolici (inclusi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare ed

• Trombocitopenia

• Leucopenia

• Disturbi visivi

• Pancreatite

• Ipercalcemia (in pazienti con metastasi ossee)

• Cancro endometriale

• Polmonite interstiziale

• Cirrosi al fegato

• Neutropenia ^a

• Agranulocitosi ^a

• Alterazioni corneali

• Neuropatia ottica ^a

• Sarcoma uterino (per lo più tumori maligni mulleriani misti) ^a

• Polipi della vagina

• Recrudescenza tumorale ^a

• Endometriosi

• Gonfiamento delle cisti ovariche ^a

• Neurite ottica

• Epatite

• Colestasi ^a

• Anomalie epatiche ^a

• Danno epatocellulare ^a

• Necrosi epatica ^a

• Angioedema

• Sindrome di Steven-Johnson ^a

• Vasculiti cutanee ^a

• Pemfigoide bolloso ^a

• Eritema multiforme ^a

• Necrolisi epidermica tossica ^a

• Lupus eritematoso cutaneo ^b

• Porfiria cutanea tarda ^b

• Reazione da rievocazione di irradiazione ^b

• Esacerbazione dell’angioedema

• Densità minerale ossea ridotta (donne in premenopausa)

• Intervallo QT prolungato

a Questo effetto indesiderato non è stato riportato nei soggetti trattati con tamoxifene (n = 3094) nel suddetto studio. Tuttavia è stato riportato in altri studi o è stato tratto da altre fonti. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione, ad es. 3094). Questa è calcolata come 3/3094 che equivale alla categoria di frequenza “raro”.

b L’evento non è stato osservato in altri studi clinici principali. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione di 13.357 pazienti negli studi clinici principali). Questa è calcolata come 3/13.357 che equivale alla categoria di frequenza “molto raro”.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Teoricamente un sovradosaggio dovrebbe manifestarsi con un’esaltazione degli effetti collaterali di tipo antiestrogenico.

Studi condotti in animali da esperimento hanno dimostrato che un sovradosaggio elevato (100 – 200 volte la dose giornaliera consigliata) può provocare effetti di tipo estrogenico.

In letteratura, è stato riportato che tamoxifene, somministrato a dosi parecchie volte quella standard, potrebbe essere associato ad un prolungamento dell’intervallo QT dell’ECG.

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento dei casi di sovradosaggio, che pertanto deve essere sintomatico.