MOUNJARO 7,5 MG SOLUZIONE INIETTABILE

Categoria farmacoterapeutica: Medicinali usati nel diabete, ipoglicemizzanti, escluse le insuline, Codice ATC: A10BX16

Meccanismo d’azione

Tirzepatide è un agonista recettoriale a lunga durata d’azione del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e del peptide 1 simile a glucagone (GLP-1), altamente selettivo per i recettori del GIP e del GLP-1 umani. Tirzepatide ha un’elevata affinità per i recettori del GIP e del GLP-1.

L’attività di tirzepatide sul recettore del GIP è simile all’ormone GIP nativo. L’attività di tirzepatide sul recettore del GLP-1 è inferiore rispetto all’ormone GLP-1 nativo. Entrambi i recettori sono presenti nelle cellule endocrine α e β del pancreas, nel cuore, nel sistema vascolare, nelle cellule immunitarie (leucociti), nell’intestino e nei reni. I recettori del GIP sono presenti anche sugli adipociti.

Inoltre, entrambi i recettori GIP e GLP-1 sono espressi nelle aree del cervello importanti per la regolazione dell’appetito. Studi sugli animali dimostrano che tirzepatide si distribuisce e attiva i neuroni nelle regioni del cervello coinvolte nella regolazione dell’appetito e dell’assunzione di cibo. Studi sugli animali dimostrano che tirzepatide può modulare l’utilizzo dei grassi attraverso il recettore GIP. Negli adipociti umani coltivati in vitro, tirzepatide agisce sui recettori del GIP per regolare l’assorbimento del glucosio e modulare l’assorbimento dei lipidi e la lipolisi.

Controllo glicemico

Tirzepatide migliora il controllo glicemico abbassando le concentrazioni glicemiche a digiuno e postprandiali in pazienti con diabete di tipo 2 attraverso diversi meccanismi.

Regolazione dell’appetito e metabolismo energetico

Tirzepatide riduce il peso corporeo e la massa grassa corporea. La riduzione del peso corporeo è dovuta principalmente alla riduzione della massa grassa. I meccanismi associati alla riduzione del peso corporeo e della massa grassa corporea comportano una diminuzione dell’assunzione di cibo attraverso la regolazione dell’appetito. Studi clinici dimostrano che tirzepatide riduce l’apporto energetico e l’appetito aumentando la sensazione di sazietà e pienezza e diminuendo la sensazione di fame. Tirzepatide riduce anche l’intensità del desiderio di cibo e le preferenze per cibi ad alto contenuto di zuccheri e grassi. Tirzepatide modula l’utilizzo dei grassi.

Effetti farmacodinamici

Secrezione dell’insulina

Tirzepatide aumenta la sensibilità al glucosio delle cellule β del pancreas. Migliora la prima e seconda fase della secrezione insulinica in maniera glucosio-dipendente.

In uno studio con iperglicemia mantenuta costante (clamp) in pazienti adulti con diabete di tipo 2, tirzepatide è stata confrontata con il placebo e l’agonista selettivo del recettore GLP-1 semaglutide

1 mg relativamente alla secrezione di insulina. Tirzepatide 15 mg ha aumentato il tasso della prima e della seconda fase della secrezione insulinica rispettivamente del 466 % e del 302 % rispetto al basale. Non vi è stato alcun cambiamento nel tasso della prima e della seconda fase della secrezione insulinica con il placebo.

Sensibilità all’insulina

Tirzepatide migliora la sensibilità all’insulina.

Negli adulti, tirzepatide 15 mg ha migliorato la sensibilità all’insulina dell’intero corpo del 63 %, come misurato dal M-value, una misura dell’assorbimento tissutale del glucosio utilizzando un clamp euglicemico iperinsulinemico. L’M-value è rimasto invariato con il placebo.

Tirzepatide riduce il peso corporeo nei pazienti con obesità e sovrappeso e in pazienti con diabete di tipo 2 (indipendentemente dal peso corporeo), il che può contribuire al miglioramento della sensibilità all’insulina.

Concentrazione del glucagone

Tirzepatide ha ridotto le concentrazioni di glucagone a digiuno e postprandiale in modo glucosio-dipendente. Negli adulti, tirzepatide 15 mg ha ridotto la concentrazione di glucagone a digiuno del 28 % e l’AUC di glucagone dopo un pasto misto del 43 %, rispetto a nessuna variazione con il placebo.

Svuotamento gastrico

Tirzepatide ritarda lo svuotamento gastrico che può rallentare l’assorbimento di glucosio dopo il pasto e può portare a un effetto benefico sulla glicemia postprandiale. Il ritardo nello svuotamento gastrico indotto da tirzepatide diminuisce nel tempo.

Efficacia e sicurezza clinica

Diabete mellito di tipo 2 negli adulti

La sicurezza e l’efficacia di tirzepatide sono state valutate in cinque studi globali randomizzati, controllati, di fase 3 (SURPASS 1-5) che hanno valutato il controllo glicemico come obiettivo primario. Gli studi hanno coinvolto 6 263 pazienti con diabete di tipo 2 (di cui 4 199 trattati con tirzepatide). Gli obiettivi secondari includevano il peso corporeo, la percentuale di pazienti che raggiungevano il target di perdita di peso, la glicemia a digiuno (fasting serum glucose, FSG) e la percentuale di pazienti che raggiungevano il target di emoglobina glicata HbA1c. Tutti e cinque gli studi di fase 3 hanno valutato tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg. Tutti i pazienti trattati con tirzepatide hanno iniziato con 2,5 mg per 4 settimane. Quindi la dose di tirzepatide è stata aumentata di 2,5 mg ogni 4 settimane fino al raggiungimento della dose assegnata.

In tutti gli studi, il trattamento con tirzepatide ha dimostrato riduzioni durature, statisticamente significative e clinicamente significative rispetto al basale dell’HbA1c come obiettivo primario rispetto al placebo o al trattamento con un controllo attivo (semaglutide, insulina degludec e insulina glargine) fino a 1 anno. In 1 studio questi effetti sono stati mantenuti fino a 2 anni. Sono state inoltre dimostrate riduzioni del peso corporeo statisticamente significative e clinicamente significative rispetto al basale. I risultati degli studi di fase 3 sono presentati di seguito in base ai dati sul trattamento senza terapia di salvataggio secondo l’analisi dell’intenzione al trattamento modificata (mITT) composta da tutti i pazienti randomizzati che sono stati esposti ad almeno 1 dose del trattamento in studio, esclusi i pazienti che hanno interrotto il trattamento in studio a causa di un arruolamento accidentale.

SURPASS-1 – Monoterapia

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 40 settimane, 478 pazienti, con controllo glicemico inadeguato con dieta ed esercizio fisico, sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o placebo. I pazienti avevano un’età media di 54 anni e il 52 % erano uomini. Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 5 anni e l’IMC medio era di 32 kg/m².

Tabella 2. SURPASS-1: Risultati alla settimana 40

*p < 0,05, **p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità.

†p < 0,05, ††p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità.

#p < 0,05, ##p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.

Figura 1. HbA^1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 40

SURPASS-2 - Terapia di associazione con metformina

In uno studio in aperto di 40 settimane con controllo attivo (in doppio cieco rispetto all’assegnazione della dose di tirzepatide) 1 879 pazienti sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o semaglutide 1 mg una volta a settimana, tutti in associazione con metformina. I pazienti avevano un’età media di 57 anni e il 47 % erano uomini. Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 9 anni e l’IMC medio era di 34 kg/m².

Tabella 3. SURPASS2: Risultati alla settimana 40

*p < 0,05, **p < 0,001 for superiorità, aggiustato per molteplicità.

†p < 0,05, ††p < 0,001 rispetto a semaglutide 1 mg, non aggiustato per molteplicità.

#p < 0,05, ##p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.

Figura 2. HbA^1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 40

SURPASS-3 – Terapia di associazione con metformina, con o senza SGLT2i

In uno studio in aperto con controllo attivo di 52 settimane, 1 444 pazienti sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o insulina degludec, tutti in associazione con metformina con o senza SGLT2i. Il 32 % dei pazienti utilizzava SGLT2i al basale. Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 8 anni, un IMC medio di 34 kg/m², un’età media di 57 anni e il 56 % erano uomini.

I pazienti trattati con insulina degludec iniziavano con una dose di 10 U/die che è stata aggiustata utilizzando un algoritmo per una glicemia target a digiuno < 5 mmol/L. La dose media di insulina degludec alla settimana 52 era di 49 unità/die.

Tabella 4. SURPASS-3: Risultati alla settimana 52

*p < 0,05, **p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità.

†p < 0,05, ††p < 0,001 rispetto ad insulina degludec, non aggiustato per molteplicità.

#p < 0,05, ##p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.

Figura 3. HbA^1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 52

Monitoraggio continuo del glucosio (CGM)

Un sottogruppo di pazienti (N = 243) ha partecipato ad una valutazione dei profili glicemici delle 24 ore acquisiti con un CGM in cieco. A 52 settimane, i pazienti trattati con tirzepatide (10 mg e

15 mg aggregati) hanno trascorso significativamente più tempo con valori di glucosio nell’intervallo euglicemico definito da 71 a 140 mg/dL (da 3,9 a 7,8 mmol/L) rispetto ai pazienti trattati con insulina degludec, rispettivamente con il 73 % e il 48 % del periodo di 24 ore nell’intervallo euglicemico.

SURPASS-4 – Terapia di associazione con 1-3 medicinali antidiabetici orali: metformina, sulfoniluree o SGLT2i

In uno studio in aperto con controllo attivo della durata massima di 104 settimane (misura di esito primaria a 52 settimane), 2 002 pazienti con diabete di tipo 2 e aumentato rischio cardiovascolare sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o insulina glargine una volta al giorno in associazione a metformina (95 %) e/o sulfoniluree (54 %) e/o SGLT2i (25 %). Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 12 anni, un IMC medio di 33 kg/m², un’età media di 64 anni e il 63 % erano uomini. I pazienti trattati con insulina glargine hanno iniziato con una dose di 10 U/die che è stata aggiustata utilizzando un algoritmo con un target glicemico a digiuno < 5,6 mmol/L. La dose media di insulina glargine alla settimana 52 era di 44 unità/die.

Tabella 5. SURPASS-4: Risultati alla settimana 52

*p < 0,05, **p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità.

†p < 0,05, ††p < 0,001 rispetto ad insulina glargine, non aggiustato per molteplicità.

#p < 0,05, ##p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.

Figura 4. HbA^1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 52

SURPASS-5 - Terapia di associazione con insulina basale titolata, con o senza metformina

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo di 40 settimane, 475 pazienti con controllo glicemico inadeguato che utilizzavano insulina glargine con o senza metformina sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o placebo. Le dosi di insulina glargine sono state aggiustate utilizzando un algoritmo con un target glicemico a digiuno

< 5,6 mmol/L. Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 13 anni, un IMC medio di 33 kg/m², un’età media di 61 anni e il 56 % erano uomini. La dose mediana complessiva stimata di insulina glargine al basale era di 34 unità/die. La dose mediana di insulina glargine alla settimana 40 era di 38, 36, 29 e 59 unità/die rispettivamente con tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg e placebo.

Tabella 6. SURPASS-5: Risultati alla settimana 40

*p < 0,05, **p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità.

†p < 0,05, ††p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità.

#p < 0,05, ##p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.

Figura 5. HbA^1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 40

Diabete mellito di tipo 2 in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e meno di 18 anni

La sicurezza e l'efficacia di tirzepatide 5 mg e 10 mg una volta a settimana sono state valutate in 99 pazienti di età compresa tra 10 e meno di 18 anni con diabete di tipo 2 in trattamento con metformina (68,7%) o insulina basale (8,1%) o entrambi (23,2%), in uno studio di fase 3 in doppio cieco controllato con placebo di 30 settimane, seguito da un'estensione open-label di 22 settimane

(SURPASS-PEDS). Nel periodo open-label, tutti i partecipanti trattati con placebo sono stati assegnati al trattamento con tirzepatide a una dose di mantenimento di 5 mg, mentre i partecipanti randomizzati a tirzepatide hanno continuato il trattamento alla stessa dose di 5 o 10 mg.

Al basale, i pazienti avevano un'età media di 14,7 anni e il 61% era di sesso femminile. La durata media del diabete di tipo 2 era di 2,4 anni. Tutti i partecipanti avevano sovrappeso o obesità, poiché un criterio di inclusione era un IMC superiore all'85° percentile della popolazione generale del paese o della regione comparabile per età e genere. Alla settimana 30, tirzepatide 5 mg e 10 mg, sia combinati che singolarmente, sono stati superiori al placebo nel ridurre HbA1c, FSG e IMC. L'efficacia glicemica è stata mantenuta e le riduzioni dell'IMC sono proseguite fino alla settimana 52.

Tabella 7. SURPASS-PEDS: Risultati alla settimana 30

*p < 0,05, ** p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità.

Figura 6. HbA^1c (%) media e variazione dell’IMC (%) dal basale alla settimana 30

Gestione del peso corporeo

L’efficacia e la sicurezza di tirzepatide per la gestione del peso corporeo, in associazione a una dieta povera di calorie e a un aumento dell’attività fisica, in pazienti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) o sovrappeso (IMC compreso tra ≥ 27 kg/m² e < 30 kg/m²) e almeno una comorbidità correlata al peso, (come dislipidemia trattata o non trattata, ipertensione, apnea ostruttiva del sonno o malattia cardiovascolare) e con prediabete o normoglicemia, ma senza diabete mellito di tipo 2, sono state valutate in tre studi di fase 3 randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4). In questi studi sono stati inclusi un totale di 3 900 pazienti adulti (2 518 randomizzati a tirzepatide).

Il trattamento con tirzepatide ha dimostrato una riduzione del peso clinicamente significativa e sostenuta rispetto al placebo. Inoltre una percentuale più elevata di pazienti ha ottenuto una perdita di peso ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % e ≥ 20 % con tirzepatide rispetto al placebo.

L’efficacia e la sicurezza di tirzepatide per la gestione del peso corporeo in pazienti con diabete di tipo 2 sono state valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo (SURMOUNT-2) e in una sottopopolazione di pazienti con IMC≥ 27 kg/m² in cinque studi randomizzati di fase 3 (SURPASS da 1 a 5). Un totale di 6 330 pazienti con IMC ≥ 27 kg/m²

(4 249 randomizzati al trattamento con tirzepatide) sono stati inclusi in questi studi. Nello studio SURMOUNT-2 il trattamento con tirzepatide ha dimostrato una riduzione del peso clinicamente significativa e sostenuta rispetto al placebo. Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti ha ottenuto una perdita di peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20% con tirzepatide rispetto al placebo. Le analisi dei sottogruppi dei pazienti con obesità o sovrappeso negli studi SURPASS (pari all’86 % della popolazione complessiva degli studi SURPASS da 1 a 5) hanno mostrato una riduzione di peso sostenuta e una percentuale più elevata di pazienti che hanno raggiunto gli obiettivi di riduzione del peso rispetto al comparatore attivo/placebo.

In tutti gli studi SURMOUNT, è stato utilizzato lo stesso schema di aumento della dose di tirzepatide del programma SURPASS (iniziando con 2,5 mg per 4 settimane, seguito da incrementi di 2,5 mg ogni 4 settimane fino al raggiungimento della dose assegnata).

SURMOUNT-1

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 72 settimane, 2 539 pazienti adulti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) o con sovrappeso (IMC compresa tra ≥ 27 kg/m² e < 30 kg/m²) e almeno una condizione di comorbidità correlata al peso, sono stati randomizzati a 5 mg, 10 mg o

15 mg di tirzepatide una volta alla settimana o placebo. A tutti i pazienti è stata consigliata una dieta ipocalorica e una maggiore attività fisica durante tutta la durata dello studio. Al basale, i pazienti avevano un’età media di 45 anni, il 67,5 % era rappresentato da donne e il 40,6 % dei pazienti presentava prediabete. L’IMC medio al basale era 38 kg/m².

Tabella 8. SURMOUNT-1: Risultati alla settimana 72

††p < 0,001 rispetto al basale.

**p < 0,001 rispetto al placebo, aggiustato per molteplicità.

##p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità.

Figura 7. Variazione media del peso corporeo (%) dal basale alla settimana 72

Nello studio SURMOUNT-1, le dosi aggregate di tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg hanno portato a un miglioramento significativo rispetto al placebo della pressione arteriosa sistolica (-8,1 mmHg vs. -

1,3 mmHg), dei trigliceridi (-27,6 % vs. -6,3 %), del non-HDL-C (-11,3 % vs. -1,8 %), del HDL-C (7,9 % vs. 0,3 %) e dell’insulina a digiuno (-46,9 % vs. -9, 7%).

I pazienti con prediabete al basale hanno continuato il trattamento fino a 176 settimane per valutare gli effetti a lungo termine sul peso corporeo e sull’insorgenza del diabete mellito di tipo 2 confermato all’aggiudicazione.

Tabella 9. SURMOUNT-1: Risultati alla settimana 176 (pazienti con prediabete al basale)

†p < 0,05, ††p < 0,001 rispetto al basale.

**p < 0,001 rispetto al placebo, aggiustato per molteplicità.

##p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità.

Figura 8. Variazione media del peso corporeo (%) dal basale alla settimana 176 (pazienti con prediabete al basale)

Tra i pazienti dello studio SURMOUNT-1 con prediabete al basale (N = 1 032), il 95,3 % dei pazienti trattati con tirzepatide è tornato a valori di normoglicemia alla settimana 72, rispetto al 61,9 % dei pazienti nel gruppo placebo. Al termine delle 176 settimane, il 94,5 % dei pazienti trattati con tirzepatide è tornato a valori di normoglicemia, rispetto al 60,4 % dei pazienti nel gruppo placebo, e l’1,2 % dei pazienti trattati con tirzepatide ha sviluppato diabete mellito di tipo 2, rispetto al 12,6 % dei pazienti nel gruppo placebo.

SURMOUNT-2

In uno studio controllato con placebo in doppio cieco di 72 settimane, 938 pazienti adulti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) o sovrappeso (IMC ≥ 27 kg/m² a < 30 kg/m²) e diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a tirzepatide 10 mg o 15 mg una volta alla settimana o placebo. I pazienti inclusi nello studio avevano HbA1c 7-10 % e sono stati trattati con dieta ed esercizio fisico da soli o con uno o più agenti ipoglicemizzanti orali. Tutti i pazienti sono stati assistiti per una dieta a ridotto contenuto calorico e un aumento dell’attività fisica durante tutta la durata dello studio. I pazienti avevano un’età media di 54 anni e il 51 % era rappresentato da donne. L’IMC medio al basale era di 36,1 kg/m².

Tabella 10. SURMOUNT-2: Risultati alla settimana 72

†p< 0,05 rispetto al basale.

††p < 0,001 rispetto al basale.

**p < 0,001 rispetto al placebo, aggiustato per molteplicità.

##p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità.

Figura 9. Variazione media del peso corporeo (%) dal basale alla settimana 72

Nello studio SURMOUNT-2, tirzepatide 10 mg e 15 mg (dosi aggregate) hanno portato a un miglioramento significativo rispetto al placebo della pressione arteriosa sistolica (-7,2 mmHg

vs. -1,0 mmHg), dei trigliceridi (-28,6 % vs. -5,8 %), del non-HDL-C (-6,6 % vs. 2,3 %) e del HDL-C (8,2 % vs. 1,1 %).

SURMOUNT-3

In uno studio di 84 settimane, 806 pazienti adulti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) o sovrappeso

(IMC ≥ 27 kg/m² a < 30 kg/m²) e almeno una condizione di comorbidità correlata al peso, sono entrati in un periodo di lead-in di intervento intensivo sullo stile di vita di 12 settimane consistente in una dieta ipocalorica (1 200-1 500 kcal/giorno), aumento dell’attività fisica e frequente consulenza comportamentale. Alla fine del periodo di lead-in di 12 settimane, 579 pazienti che hanno ottenuto una riduzione del peso ≥ 5,0% sono stati randomizzati alla massima dose tollerata (MDT) di tirzepatide di 10 mg o 15 mg una volta alla settimana o a placebo, per 72 settimane (fase in doppio cieco). I pazienti seguivano una dieta a ridotto contenuto calorico e una maggiore attività fisica durante la fase in doppio cieco dello studio. Al momento della randomizzazione, i pazienti avevano un’età media di 46 anni e il 63 % era rappresentato da donne. L’IMC medio alla randomizzazione era di 35,9 kg/m².

Tabella 11. SURMOUNT-3: Risultati alla settimana 72

1Randomizzazione (settimana 0)

††p < 0,001 rispetto al basale1.

**p < 0,001 rispetto al placebo, aggiustato per molteplicità.

##p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità.

Figura 10. Variazione media del peso corporeo (%) dalla settimana 12 alla settimana 72

SURMOUNT-4

In uno studio di 88 settimane, 783 pazienti adulti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) o con sovrappeso (IMC ≥ 27 kg/m² a < 30 kg/m²) e almeno una condizione di comorbidità correlata al peso, sono stati arruolati in una fase di lead-in con tirzepatide in aperto di 36 settimane. All’inizio del periodo di lead-in, i pazienti arruolati avevano un peso corporeo medio di 107,0 kg e un IMC medio di

38,3 kg/m². Alla fine del periodo di lead-in, 670 pazienti che hanno raggiunto la massima dose tollerata (MDT) di 10 mg o 15 mg di tirzepatide sono stati randomizzati a continuare il trattamento con tirzepatide una volta alla settimana o a passare al placebo per 52 settimane (fase in doppio cieco). I pazienti sono stati assistiti per una dieta a ridotto contenuto calorico e un aumento dell’attività fisica durante tutta la durata dello studio. Alla randomizzazione (settimana 36), i pazienti avevano un’età media di 49 anni e il 71 % era rappresentato da donne. Il peso corporeo medio alla randomizzazione era di 85,2 kg e l’IMC medio era di 30,5 kg/m².

I pazienti che hanno continuato il trattamento con tirzepatide per ulteriori 52 settimane (fino a

88 settimane in totale) hanno mantenuto e ottenuto un’ulteriore perdita di peso dopo la riduzione di peso iniziale durante la fase di lead-in di 36 settimane. La riduzione del peso è stata superiore e clinicamente significativa rispetto al gruppo placebo, in cui è stato osservato un sostanziale recupero del peso corporeo perso durante la fase di lead-in (vedere Tabella 12 e Figura 11). Tuttavia, il peso corporeo medio osservato per i pazienti trattati con placebo era inferiore alla settimana 88 rispetto all’inizio la fase di lead-in (vedere Figura 11).

Tabella 12. SURMOUNT-4: Risultati alla settimana 88

††p < 0,001 rispetto al basale.

**p < 0,001 rispetto al placebo, aggiustato per molteplicità.

##p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità.

Figura 11. Variazione media del peso corporeo (%) dal basale (settimana 0) alla settimana 88

Rischio di recuperare fino a > 95 % del peso basale dello studio (settimana 0) alla settimana 88 L’analisi time to event ha mostrato che il trattamento continuato con tirzepatide durante il periodo in doppio cieco ha ridotto il rischio di tornare a un peso corporeo superiore al 95 % osservato alla settimana 0 di circa il 99 % rispetto al placebo (hazard ratio, 0,013 [IC 95 %, da 0,004 a 0,046];

p < 0,001) per coloro che avevano già perso almeno il 5 % dalla settimana 0.

SURMOUNT-5

In uno studio della durata di 72 settimane, 751 pazienti adulti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m²) o sovrappeso (IMC ≥ 27 kg/m² e < 30 kg/m²) e almeno una comorbidità correlata al peso, sono stati randomizzati a tirzepatide 15 mg o semaglutide 2,4 mg, somministrati una volta alla settimana.

Quando i pazienti non tolleravano questa dose, il trattamento veniva ridotto a tirzepatide 10 mg o semaglutide 1,7 mg, una volta a settimana. Durante tutta la durata dello studio, i pazienti hanno ricevuto indicazioni per seguire una dieta ipocalorica e aumentare l’attività fisica. I pazienti avevano un’età media di 44,7 anni e un IMC medio di 39,4 kg/m². Complessivamente il 64,7 % era di sesso femminile.

Il trattamento con tirzepatide per 72 settimane ha determinato una riduzione del peso corporeo superiore e clinicamente significativa rispetto a semaglutide. La variazione percentuale dal basale alla settimana 72 (endpoint primario) è stata pari a -21,6 % per tirzepatide e -15,4 % per semaglutide (differenza: -6,2 %; IC 95 % [-7,8; -4,6]; p<0,001). Tirzepatide ha inoltre dimostrato superiorità rispetto a semaglutide per gli endpoint secondari chiave, ossia la percentuale di pazienti che ha raggiunto una riduzione del peso ≥10 %, ≥15 %, ≥20 % e ≥25 % alla settimana 72 nonché la riduzione della circonferenza vita alla stessa settimana.

Effetto sulla composizione corporea

I cambiamenti nella composizione corporea sono stati valutati in un sottostudio nello studio SURMOUNT-1 utilizzando l’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA). I risultati della valutazione DEXA hanno mostrato che il trattamento con tirzepatide è stato accompagnato da una maggiore riduzione della massa grassa rispetto alla massa magra, portando a un miglioramento della composizione corporea rispetto al placebo dopo 72 settimane. Inoltre, questa riduzione della massa grassa totale è stata accompagnata da una riduzione del grasso viscerale. Questi risultati suggeriscono che la maggior parte della perdita di peso totale era attribuibile a una riduzione del tessuto adiposo, compreso il grasso viscerale.

Miglioramento del funzionamento fisico

I pazienti con obesità o sovrappeso senza diabete che hanno ricevuto tirzepatide hanno mostrato piccoli miglioramenti nella qualità della vita correlata alla salute, compreso il funzionamento fisico. I miglioramenti sono stati maggiori nei pazienti trattati con tirzepatide rispetto a quelli trattati con placebo. La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata utilizzando il questionario generico Short Form 36v2 Health Survey Acute, Version (SF-36v2).

Apnea ostruttiva del sonno

L’efficiacia e la sicurezza di tirzepatide per il trattamento dell’apnea ostruttiva del sonno (OSA) di grado da moderato a severo (Apnea Hypopnea Index, AHI>15), in associazione alla dieta e all’attività fisica, in pazienti con obesità sono state valutate in due studi di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (Studio 1 e Studio 2 SURMOUNT-OSA). Un totale di 469 pazienti adulti con OSA di grado da moderato a severo e obesità (234 randomizzati a trattamento con tirzepatide) è stato incluso in questi studi. I pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati esclusi. Lo Studio 1 ha coinvolto pazienti che non erano in grado o non intendevano utilizzare la terapia con pressione positiva delle vie aeree (PAP). Lo Studio 2 ha coinvolto pazienti in terapia con la PAP. Lo Studio 2 non consente alcuna conclusione su un potenziale beneficio aggiuntivo di tirzepatide in aggiunta alla terapia con la PAP, poiché quest’ultima era stata sospesa 7 giorni prima della misurazione dell’endpoint. Tutti i pazienti sono stati trattati con la dose massima tollerata (MDT; 10 mg o 15 mg) di tirzepatide o con placebo, una volta alla settimana per 52 settimane.

In entrambi gli studi, il trattamento con tirzepatide ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente significativa dell’indice di apnea-ipopnea (AHI) rispetto al placebo (vedere Tabella 13). Tra i pazienti trattati con tirzepatide, una percentuale maggiore di pazienti ha ottenuto una riduzione dell’AHI di almeno il 50 % rispetto al placebo.

SURMOUNT-OSA, Studio 1 e Studio 2

In due studi di 52 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, 469 pazienti adulti con OSA di grado da moderato a severo e obesità, sono stati randomizzati alla MDT di tirzepatide di 10 mg o

15 mg una volta a settimana, o a placebo, una volta a settimana. Nello Studio 1 i pazienti avevano un’età media di 48 anni, il 33 % era rappresentato da donne, il 35 % aveva OSA moderata, il 63 % aveva OSA severa, il 65 % presentava pre-diabete, il 76 % aveva ipertensione, il 10 % aveva disturbi cardiaci e l’81 % aveva dislipidemia. I pazienti avevano un punteggio medio della Epworth Sleepiness Scale (ESS) di 10,5.

Nello Studio 2 i pazienti avevano un’età media di 52anni, il 28 % era rappresentato da donne, il 31 % aveva OSA moderata, il 68 % aveva OSA severa, il 57 % presentava pre-diabete, il 77 % aveva ipertensione, l’11 % aveva disturbi cardiaci e il 84 % aveva dislipidemia. I pazienti avevano un punteggio medio ESS di 10,0.

Tabella 13. SURMOUNT-OSA, Studio 1 e Studio 2: Risultati alla settimana 52

† p < 0.05, ††p < 0.001 rispetto al basale.

* p < 0.05, **p < 0.001 rispetto al placebo, aggiustato per molteplicità.

a Analizzato utilizzando i dati trasformati nei log.

b La pressione del sangue è stata valutata alla settimana 48 perché la sospensione della terapia con la PAP alla settimana 52 potrebbe confondere la valutazione della pressione arteriosa.

Valutazione cardiovascolare

Il rischio cardiovascolare (CV) è stato valutato tramite una meta-analisi di pazienti con almeno un evento avverso cardiovascolare maggiore (major adverse cardiovascular event, MACE) confermato all’aggiudicazione. La misura di esito composita di MACE-4 includeva morte CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ricovero per angina instabile.

In una meta-analisi primaria degli studi di registrazione di fase 2 e 3 in pazienti con diabete di tipo 2, un totale di 116 pazienti (tirzepatide: 60 [n = 4 410]; tutti i comparatori: 56 [n = 2 169]) hanno avuto almeno un MACE-4 confermato all’aggiudicazione. I risultati hanno mostrato che tirzepatide non era

associato a un eccesso di rischio di eventi CV rispetto ai comparatori presi nel loro insieme (HR: 0,81; IC: 0,52-1,26).

Un’ulteriore analisi è stata condotta specificamente per lo studio SURPASS-4 che ha arruolato pazienti con malattia CV accertata. Un totale di 109 pazienti (tirzepatide: 47 [n = 995]; insulina glargine: 62 [n = 1 000]) ha avuto almeno un MACE-4 confermato all’aggiudicazione. I risultati hanno mostrato che tirzepatide non era associato a un eccesso di rischio di eventi CV rispetto a insulina glargine (HR: 0,74; IC: 0,51-1,08).

In 3 studi di fase 3 sulla gestione del peso corporeo (SURMOUNT 1-3), controllati con placebo, un totale di 27 partecipanti ha manifestato almeno un MACE confermato all’aggiudicazione (TZP: 17 (n = 2 806); placebo: 10 (n = 1 250)); il tasso di eventi è stato simile tra placebo e tirzepatide.

Pressione del sangue

Negli studi di fase 3 controllati con placebo in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, il trattamento con tirzepatide ha determinato una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispettivamente di 6-9 mmHg e 3-4 mmHg. C’è stata una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica di 2 mmHg ciascuna nei pazienti trattati con placebo.

In 3 studi di fase 3 sulla gestione del peso corporeo (SURMOUNT 1-3), controllati con placebo, il trattamento con tirzepatide ha determinato una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispettivamente di 7 mmHg e 4 mmHg. C’è stata una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica < 1 mmHg ciascuno nei pazienti trattati con placebo.

Nei due studi di fase 3 sull’OSA, controllati con placebo, con un’analisi aggregata dei dati di sicurezza, il trattamento con tirzepatide ha determinato una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispettivamente di 9 mmHg e 3,8 mmHg alla settimana 52. C’è stata una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica, rispettivamente, di 2,5 mmHg e

1,0 mmHg nei pazienti trattati con placebo alla settimana 52. Altre informazioni

Glicemia a digiuno

Negli studi SURPASS da 1 a 5 il trattamento con tirzepatide ha determinato riduzioni significative del FSG rispetto al basale (le variazioni dal basale all’endpoint primario erano da -2,4 mmol/L a -

3,8 mmol/L). Riduzioni significative rispetto al basale del FSG potrebbero essere osservate già a 2 settimane. Un ulteriore miglioramento del FSG è stato osservato fino a 42 settimane, poi è stato mantenuto per tutta la durata dello studio più lungo (104 settimane).

Glicemia postprandiale

Negli studi SURPASS da 1 a 5 il trattamento con tirzepatide ha determinato riduzioni significative della glicemia media post-prandiale a 2 ore (media dei 3 pasti principali della giornata) rispetto al basale (le variazioni dal basale all’endpoint primario sono state da -3,35 mmol/L a -4,85 mmol/L).

Trigliceridi

Negli studi SURPASS da 1 a 5 tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg ha determinato una riduzione dei trigliceridi sierici rispettivamente del 15-19 %, 18-27 % e 21-25 %.

Nello studio di 40 settimane di confronto con semaglutide 1 mg, tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg ha determinato una riduzione rispettivamente del 19 %, 24 % e 25 % dei livelli sierici di trigliceridi rispetto alla riduzione del 12 % con semaglutide 1 mg.

Nello studio di fase 3 controllato con placebo, della durata di 72 settimane, in pazienti con obesità o sovrappeso senza diabete mellito di tipo 2 (SURMOUNT-1), il trattamento con tirzepatide 5 mg,

10 mg e 15 mg ha determinato una riduzione rispettivamente del 24 %, 27 % e 31 % dei livelli sierici di trigliceridi rispetto alla riduzione del 6 % con placebo.

Nello studio di fase 3 controllato con placebo, della durata di 72 settimane, in pazienti con obesità o sovrappeso con diabete mellito di tipo 2 (SURMOUNT-2), il trattamento con tirzepatide 10 mg e 15 mg ha determinato una riduzione rispettivamente del 27 % e 31 % dei livelli sierici di trigliceridi rispetto alla riduzione del 6 % con placebo.

Percentuale di pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 5,7 % senza ipoglicemia clinicamente significativa

Nei 4 studi in cui tirzepatide non è stata associata ad insulina basale (SURPASS da 1 a 4), dal 93,6 % al 100 % dei pazienti che hanno raggiunto una normo-glicemia HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) alla misura di esito primaria con il trattamento con tirzepatide, l’hanno raggiunta senza ipoglicemia clinicamente significativa. Nello studio SURPASS-5, l’85,9 % dei pazienti trattati con tirzepatide che hanno raggiunto HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) lo ha fatto senza ipoglicemia clinicamente significativa.

Popolazioni speciali

L’efficacia di tirzepatide nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 non è stata influenzata da età, genere, popolazione, etnia, regione o da IMC basale, HbA1c, durata del diabete e livello di compromissione della funzione renale.

L’efficacia di tirzepatide nella gestione del peso non è stata influenzata da età, genere, popolazione, etnia, regione, IMC basale e dalla presenza o assenza di prediabete.

L’efficacia di tirzepatide nel trattamento dell’OSA di grado da moderato a severo in pazienti con obesità non è stata influenzata da età, genere, etnia, IMC basale o dalla gravità dell’OSA al basale.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Mounjaro in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 e per la gestione del peso corporeo (vedere paragrafo 4.2, 4.8 e 5.1 per informazioni sull’uso pediatrico).

Tirzepatide è costituito da 39 aminoacidi e ha una catena di acido grasso C20 attaccata che consente il legame con l’albumina e prolunga l’emivita.

Assorbimento

La concentrazione massima di tirzepatide viene raggiunta da 8 a 72 ore dopo la somministrazione della dose. L’esposizione allo stato stazionario si ottiene dopo 4 settimane di somministrazione una volta a settimana. L’esposizione a tirzepatide aumenta in modo proporzionale alla dose.

Un’esposizione simile è stata ottenuta con la somministrazione sottocutanea di tirzepatide nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio.

La biodisponibilità assoluta di tirzepatide sottocutaneo è stata dell’80%.

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione di tirzepatide allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea è circa 10,3 L in pazienti con diabete di tipo 2 e 9,7 L in pazienti con obesità.

Tirzepatide si lega in modo elevato all’albumina plasmatica (99%). Biotrasformazione

Tirzepatide è metabolizzato dalla scissione proteolitica dello scheletro peptidico, dalla beta ossidazione della porzione della molecola di acido grasso C20 e dall’idrolisi ammidica.

Eliminazione

La clearance media apparente di tirzepatide nella popolazione è circa 0,06 L/h con un’emivita di eliminazione di circa 5 giorni, consentendo una somministrazione una volta a settimana.

Tirzepatide viene eliminato metabolizzato. Le principali vie di escrezione dei metaboliti di tirzepatide sono le urine e le feci. Tirzepatide intatto non è stato osservato nelle urine o nelle feci.

Popolazioni speciali

Età, genere, popolazione, etnia, peso corporeo

Età, genere, popolazione, etnia o peso corporeo non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di tirzepatide. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione a tirzepatide aumenta con la diminuzione del peso corporeo; tuttavia, l’effetto del peso corporeo sulla farmacocinetica di tirzepatide non sembra essere clinicamente rilevante.

Compromissione renale

La compromissione renale non influisce sulla farmacocinetica di tirzepatide. La farmacocinetica di tirzepatide dopo una singola dose di 5 mg è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione renale (lieve, moderata, severa, ESRD) rispetto a soggetti con funzionalità renale normale e non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti. Ciò è stato dimostrato anche per i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale sulla base dei dati degli studi clinici.

Compromissione epatica

La compromissione epatica non influisce sulla farmacocinetica di tirzepatide. La farmacocinetica di tirzepatide dopo una singola dose di 5 mg è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione epatica (lieve, moderata, severa) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale e non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti.

Popolazione pediatrica

L'esposizione nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e meno di 18 anni con diabete mellito tipo 2 trattati con tirzepatide 5 mg e 10 mg è stata comparabile a quella osservata alle dosi raccomandate nella popolazione adulta.

Penna preriempita monodose; flaconcino monodose

Idrogenofosfato disodico eptaidrato (E339) Sodio cloruro

Acido cloridrico concentrato (per aggiustare il pH) Sodio idrossido (per aggiustare il pH)

Acqua per preparazioni iniettabili Penna preriempita (KwikPen) multidose

Idrogenofosfato disodico eptaidrato (E339) Alcol benzilico (E1519)

Glicerolo Fenolo

Sodio cloruro

Acido cloridrico concentrato (per aggiustare il pH) Sodio idrossido (per aggiustare il pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Penna preriempita monodose; flaconcino monodose

Prima dell’uso

2 anni

Mounjaro può essere conservato fuori dal frigorifero fino a un massimo di 21 giorni cumulativi ad una temperatura inferiore a 30 °C e poi la penna preriempita o il flaconcino devono essere eliminati.

Penna preriempita (KwikPen) multidose

Prima dell’uso

2 anni

Dopo il primo utilizzo

30 giorni. Conservare fuori dal frigorifero ad una temperatura inferiore a 30 °C. La penna preriempita KwikPen deve essere eliminata 30 giorni dopo il primo utilizzo.

Conservare in frigorifero (2 ºC – 8 ºC). Non congelare.

Penna preriempita monodose; flaconcino monodose

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Penna preriempita (KwikPen) multidose

Per le condizioni di conservazione dopo il primo utilizzo, vedere paragrafo 6.3.

Penna preriempita monodose

Siringa di vetro racchiusa in una penna preriempita usa e getta.

La penna preriempita ha un ago nascosto che si inserirà automaticamente nella cute quando si preme il pulsante di iniezione.

Ogni penna preriempita contiene 0,5 mL di soluzione.

Confezioni da 2 penne preriempite, 4 penne preriempite e confezione multipla da 12 (3 confezioni da 4) penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Flaconcino monodose

Flaconcino di vetro trasparente con tappo sigillato. Ogni flaconcino contiene 0,5 mL di soluzione.

Confezioni da 1 flaconcino, 4 flaconcini, 12 flaconcini, confezione multipla da 4 (4 confezioni da 1) flaconcini o confezione multipla da 12 (12 confezioni da 1) flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Penna preriempita (KwikPen) multidose

Cartuccia di vetro trasparente racchiusa in una penna preriempita multidose.

Ogni penna preriempita contiene 2,4 mL di soluzione iniettabile (4 dosi da 0,6 mL). Ogni penna contiene una quantità in eccesso per il caricamento. Tuttavia, il tentativo di iniettare qualsiasi residuo di medicinale comporterà una dose incompleta, anche se la penna contiene ancora del medicinale. Gli aghi non sono inclusi.

Confezioni da 1 e 3 penne preriempite KwikPen. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Istruzioni per l’impiego

Ispezionare Mounjaro visivamente prima dell’uso e gettarlo via in caso di presenza di particelle o cambiamento di colore.

Mounjaro non deve essere utilizzato se è stato congelato.

Penna preriempita monodose

La penna preriempita è solo monouso.

Le istruzioni per l’utilizzo della penna, incluse nel foglio illustrativo, devono essere seguite attentamente.

Flaconcino monodose

Il flaconcino è solo monouso.

Le istruzioni contenute nel foglio illustrativo su come fare l’iniezione di Mounjaro da un flaconcino devono essere seguite attentamente.

Penna preriempita (KwikPen) multidose

La penna preriempita KwikPen è multidose. Ogni KwikPen contiene 4 dosi. Smaltire la penna dopo 4 dosi settimanali.

Le istruzioni per l’utilizzo della KwikPen, incluse nel foglio illustrativo, devono essere seguite attentamente.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.