FREQUIL 150 MG CAPSULE RIGIDE A RILASCIO PROLUNGATO

Trattamento di

1. Tachicardia da rientro nel nodo atrioventricolare; aritmie associate alla sindrome di Wolff-Parkinson-White e condizioni simili con vie di conduzione accessorie.

2. Tachicardia ventricolare sintomatica sostenuta.

3. Contrazioni ventricolari premature e/o tachicardia ventricolare non sostenuta che causa sintomi debilitanti che non hanno risposto bene al trattamento con altre forme di terapia o in caso di intolleranza ad altri trattamenti.

4. Aritmie atriali parossistiche (fibrillazione atriale, flutter atriale e tachicardia atriale) nei pazienti con sintomi invalidanti dopo conversione, posto che vi sia un’effettiva

necessità di trattamento sulla base della gravità dei sintomi clinici, qualora altri trattamenti sono risultati inefficaci. A causa dell’aumento del rischio di effetti pro- aritmici, è necessario escludere cardiopatie strutturali e/o compromissione della funzione ventricolare sinistra.

Posologia

L’inizio della terapia a base di flecainide acetato e le modifiche della dose devono avvenire sotto la supervisione del medico e monitorando l’ECG e i livelli plasmatici. Per alcuni pazienti, durante tali procedure, potrebbe essere necessario il ricovero ospedaliero, specialmente per i pazienti con aritmie ventricolari pericolose per la vita. Tali decisioni devono essere prese dopo aver consultato uno specialista. Nei pazienti con una cardiopatia organica sottostante e specialmente in quelli con anamnesi di infarto del miocardio, il trattamento con la flecainide acetato deve essere iniziato solo se altri agenti aritmici, oltre a quelli della classe IC (specialmente l’amiodarone), sono inefficaci o non tollerati e se il trattamento non farmacologico (chirurgia, ablazione, impianto di defibrillatore) non è indicato. Durante il trattamento è richiesto uno

stretto monitoraggio medico dell’ECG e dei livelli plasmatici. Flecainide acetato deve essere assunto una volta al giorno. Adulti e adolescenti (13-17 anni di età):

Aritmie sopraventricolari:

La dose iniziale raccomandata è di 100 mg al giorno. Dopo un periodo di 4-5 giorni deve essere considerato un aumento della dose. La dose ottimale è di 200 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 300 mg al giorno.

Aritmie ventricolari:

La dose iniziale raccomandata è di 200 mg al giorno. La dose massima giornaliera è di 400 mg e questa viene solitamente riservata ai pazienti di costituzione robusta o quando è richiesto un rapido controllo dell’aritmia. Dopo 3-5 giorni, si raccomanda di regolare progressivamente la dose al livello minimo che mantenga l’aritmia sotto controllo. Durante un trattamento a lungo termine è possibile ridurre la dose.

Anziani:

Nei pazienti anziani, la dose massima giornaliera iniziale deve essere di 100 mg al giorno poiché negli anziani la velocità di eliminazione della flecainide acetato dal plasma può essere ridotta. Questo deve essere preso in considerazione quando si aggiusta la dose. La dose nei pazienti anziani non deve superare i 300 mg al giorno.

Popolazione pediatrica:

A causa della mancanza di dati su sicurezza ed efficacia, la flecainide acetato non è

raccomandata per l’uso nei bambini al di sotto dei 12 anni di età.

Livelli plasmatici:

Sulla base della soppressione delle CPV, sembra che per ottenere il massimo effetto terapeutico siano necessari livelli plasmatici pari a 200-1000 ng/ml. Livelli plasmatici superiori a 700-1000 ng/ml sono associati a una maggiore probabilità di reazioni avverse.

Compromissione renale:

Nei pazienti con significativa compromissione renale (livelli di creatinina inferiori o pari a 20 ml/min/m²) la dose massima iniziale deve essere di 100 mg al giorno (o 50 mg due volte al giorno). La dose può essere aumentata o diminuita di 50 mg alla volta. Per raggiungere concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario è necessario un periodo minimo di 4-5 giorni. Quando è utilizzata in questi pazienti, è fortemente raccomandato un frequente monitoraggio del livello plasmatico. Dopo 4-5 giorni la dose può essere aggiustata in base all’effetto e alla tollerabilità. Alcuni pazienti con insufficienza renale grave possono avere una clearance della flecainide acetato molto lenta e quindi un’emivita prolungata (60-70 ore).

La flecainide acetato deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina ≤35 ml/min/1,73 m²), ed è raccomandato il monitoraggio terapeutico del farmaco.

Compromissione epatica:

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il paziente deve essere strettamente monitorato e la dose non deve superare i 100 mg al giorno.

I pazienti con un pacemaker permanente in situ devono essere trattati con cautela e la dose non deve superare i 200 mg al giorno.

Nei pazienti trattati contemporaneamente con cimetidina o amiodarone è richiesto un attento monitoraggio. In alcuni pazienti può essere necessario ridurre la dose, che non deve superare i 200 mg al giorno. I pazienti devono essere monitorati durante la terapia iniziale e di mantenimento.

Durante la terapia, si raccomanda di eseguire a intervalli regolari il monitoraggio dei

livelli plasmatici e controlli dell’ECG (controllo dell’ECG una volta al mese e dell’ECG sul

lungo periodo ogni 3 mesi). All’inizio della terapia e quando la dose viene aumentata,

l’ECG deve essere effettuato ogni 2-4 giorni.

Se la flecainide acetato viene utilizzata in pazienti con restrizioni della dose, è necessario effettuare un frequente controllo dell’ECG (oltre al regolare monitoraggio plasmatico della flecainide acetato). A intervalli di 6-8 giorni deve essere effettuato un aggiustamento della dose. In tali pazienti si deve eseguire un ECG nella seconda e terza settimana di trattamento per controllare la dose individuale.

Modo di somministrazione:

Per uso orale.

Frequil deve essere assunto con del liquido.

• Ipersensibilità al principio attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• La flecainide acetato è controindicata nello scompenso cardiaco e nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico affetti da ectopie ventricolari asintomatiche o da tachicardia ventricolare asintomatica non sostenuta.

• Pazienti con fibrillazione atriale di lunga data in cui non vi è stato alcun tentativo di conversione al ritmo sinusale.

• Pazienti con funzionalità ventricolare ridotta o compromessa, shock cardiogeno, grave bradicardia (meno di 50 battiti al minuto), grave ipotensione;

• Utilizzo in combinazione con antiaritmici di classe I (bloccanti del canale del sodio).

• In pazienti con cardiopatia valvolare significativa dal punto di vista emodinamico.

• A meno che non sia disponibile uno stimolatore cardiaco per la cardiostimolazione di emergenza, la flecainide acetato non deve essere somministrata ai pazienti con disfunzione del nodo del seno, disturbi della conduzione atriale, blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore, blocco di branca o blocco distale.

• Pazienti con aritmie ventricolari asintomatiche o lievemente sintomatiche non devono assumere la flecainide acetato.

• Accertata sindrome di Brugada.

Il trattamento per via orale con la flecainide acetato deve avvenire sotto la supervisione diretta di un centro ospedaliero o di uno specialista per i pazienti con:

• Tachicardia nodale reciprocante atriovantricolare; aritmie associate alla sindrome di Wolff-Parkinson-White e condizioni simili con vie di conduzione accessorie.

• Fibrillazione atriale parossistica nei pazienti con sintomi disabilitanti.

L’inizio della terapia a base di flecainide acetato e le modifiche della dose devono

avvenire sotto la supervisione del medico e monitorando l’ECG e i livelli plasmatici. Per alcuni pazienti, durante tali procedure, potrebbe essere necessario il ricovero ospedaliero, in particolare per i pazienti con aritmie ventricolari potenzialmente fatali.

La flecainide acetato, come altri antiaritmici, può causare effetti pro-aritmici, cioè può provocare un tipo più grave di aritmia, aumentare la frequenza dell’aritmia preesistente o la gravità dei sintomi (vedere paragrafo 4.8).

La flecainide acetato deve essere evitata nei pazienti con cardiopatia strutturale o funzione ventricolare sinistra anomala (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi elettrolitici (ad es. ipo- e iperpotassiemia) devono essere corretti prima di usare la flecainide acetato (vedere paragrafo 4.5 per alcuni farmaci che causano disturbi elettrolitici). L’ipopotassiemia o l’iperpotessiemia possono influenzare gli

effetti degli agenti antiaritmici di classe 1. L’ipopotassiemia può verificarsi in pazienti

che usano diuretici, corticosteroidi o lassativi.

Una grave bradicardia o una marcata ipotensione devono essere corrette prima di usare la flecainide acetato.

Poiché l’eliminazione della flecainide acetato dal plasma può essere nettamente più lenta nei pazienti con compromissione epatica significativa, la flecainide acetato non deve essere utilizzata in tali pazienti a meno che i potenziali benefici superino i rischi. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici.

È noto che la flecainide acetato aumenta le soglie di stimolazione endocardica, ossia diminuisce la sensibilità della stimolazione endocardica. Questo effetto è reversibile ed è più marcato sulla soglia di stimolazione acuta rispetto a quella cronica. La flecainide acetato deve perciò essere usata con cautela in tutti i pazienti con pacemaker permanente o elettrodi di stimolazione temporanei e non deve essere somministrata a pazienti con pacemaker a bassa soglia o non programmabili a meno che non si abbia a disposizione uno stimolatore cardiaco per la cardiostimolazione di emergenza.

In generale, il raddoppiamento dell’ampiezza o del voltaggio della pulsazione è sufficiente per riottenere la cattura del battito, ma può essere difficile ottenere soglie ventricolari inferiori a 1 Volt al primo impianto in presenza di flecainide acetato.

Il minore effetto inotropo negativo della flecainide acetato può assumere importanza nei pazienti predisposti ad insufficienza cardiaca. In alcuni pazienti è stata riscontrata una difficoltà nella defibrillazione. Nella maggior parte dei casi segnalati il paziente soffriva di un disturbo cardiaco preesistente con ingrossamento cardiaco, anamnesi di infarto del miocardio, cardiopatia arteriosclerotica e insufficienza cardiaca.

La flecainide acetato deve essere usata con cautela nei pazienti con insorgenza acuta di fibrillazione atriale dopo intervento chirurgico cardiaco.

La flecainide acetato ha mostrato di aumentare il rischio di mortalità nei pazienti post- infarto miocardico con aritmie ventricolari asintomatiche.

È stata riportata un’accelerazione della frequenza ventricolare di fibrillazione atriale in

caso di fallimento della terapia.

La flecainide acetato prolunga l’intervallo QT e amplia il complesso QRS del 12-20%. L’effetto sull’intervallo JT è insignificante.

La flecainide acetato non è approvata per l’uso nei bambini di età inferiore ai 12 anni, ma la sua tossicità è stata riportata durante il trattamento con flecainide acetato nei bambini che hanno ridotto l’assunzione di latte e nei neonati che sono passati dal latte artificialeall’alimentazione con destrosio.

Nei bambini e nei neonati i prodotti caseari (il latte, il latte artificialee forse anche lo

yogurt) possono ridurre l’assorbimento della flecainide acetato.

Con la terapia a base di flecainide acetato può essere smascherata una sindrome di Brugada. In caso di sviluppo di alterazioni dell’ECG durante il trattamento con la flecainide acetato, che possano indicare la presenza della sindrome di Brugada, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

Per ulteriori avvertenze e precauzioni, far riferimento al paragrafo 4.5.

Antiaritmici di classe I: La flecainide acetato non deve essere somministrata in concomitanza con altri antiaritmici di classe I (ad es. la chinidina).

Antiaritmici di classe II: Con la flecainide acetato deve essere considerata la possibilità di ulteriori effetti inotropi negativi degli antiaritmici di classe II, ossia i beta-bloccanti e altri depressori cardiaci.

Antiaritmici di classe III: Se la flecainide acetato è somministrata in presenza di amiodarone, la dose abituale deve essere ridotta del 50% e il paziente deve essere attentamente monitorato per individuare eventuali effetti indesiderati. In queste circostanze il monitoraggio dei livelli plasmatici è fortemente raccomandato.

Antiaritmici di classe IV: l’uso di flecainide acetato con calcio-antagonisti, es.

verapamil, deve essere considerato con cautela.

Si possono verificare effetti indesiderati pericolosi per la vita o addirittura letali a causa delle interazioni, che causano un aumento delle concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.9). La flecainide acetato è metabolizzata in larga parte dal CYP2D6 e l’uso concomitante di farmaci inibitori (es antidepressivi, neurolettici, propranololo, ritonavir, alcuni antistaminici) o induttori (es fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) di questo iso-enzima può, rispettivamente, aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche della flecainide acetato (vedere sotto).

Un aumento dei livelli plasmatici può derivare anche da una compromissione della funzionalità renale, a causa della riduzione della clearance della flecainide acetato (vedere paragrafo 4.4).

L’ipopotassiemia, ma anche l’iperpotassiemia o altri disturbi elettrolitici, devono essere corretti prima della somministrazione della flecainide acetato. L’ipopotassiemia può derivare dall’uso concomitante di diuretici, corticosteroidi o lassativi e può aumentare il rischio di cardiotossicità.

Antistaminici: Aumento del rischio di aritmie ventricolari con la mizolastina,

l’astemizolo e la terfenadina (evitare l’uso concomitante).

Antivirali: Le concentrazioni plasmatiche sono aumentate dal ritonavir, lopinavir e

indinavir (aumento del rischio di aritmie ventricolari) (evitare l’uso concomitante).

Antidepressivi: La paroxetina, la fluoxetina e altri antidepressivi aumentano la concentrazione plasmatica della flecainide acetato; aumento del rischio di aritmie con antidepressivi triciclici.

Antiepilettici: Dati limitati nei pazienti trattati con induttori enzimatici noti (la fenitoina, il fenobarbital, la carbamazepina) indicano solo un aumento del 30% della velocità di eliminazione della flecainide acetato.

Antipsicotici: La clozapina, l’aloperidolo e il risperidone: aumento del rischio di aritmie.

Antimalarici: La chinina e l’alofantrina aumentano le concentrazioni plasmatiche della flecainide acetato.

Antimicotici: La terbinafina può aumentare le concentrazioni plasmatiche della

flecainide acetato in conseguenza della sua inibizione dell’attività del CYP2D6.

Diuretici: Effetto di classe dovuto a ipopotassiemia che può dare luogo a cardiotossicità.

Antistaminici H2 (per il trattamento delle ulcere gastriche): L’antagonista H2 cimetidina inibisce il metabolismo della flecainide acetato. Nei soggetti sani trattati con la cimetidina (1 g al giorno) per 1 settimana, l’AUC della flecainide acetato è aumentata di circa il 30% e l’emivita di circa il 10%.

Farmaci per la disassuefazione dal fumo: La co-somministrazione di bupropione (metabolizzato dal CYP2D6) con la flecainide acetato deve avvenire con cautela e deve essere iniziata alla dose minima dell’intervallo posologico del medicinale usato in concomitanza. Se il bupropione è aggiunto al regime di trattamento di un paziente già trattato con flecainide acetato, si deve considerare la necessità di diminuire la dose del medicinale originario.

Glicosidi cardiaci: La flecainide acetato può causare un aumento di circa il 15% del livello plasmatico di digossina, evento di improbabile rilevanza clinica per i pazienti con livelli plasmatici all’interno dell’intervallo terapeutico.

Nei pazienti digitalizzati, si raccomanda di misurare i livelli plasmatici della digossina non meno di 6 ore dopo ogni dose di digossina, prima o dopo la somministrazione della flecainide acetato.

Anticoagulanti: Il trattamento con la flecainide acetato è compatibile con l’uso di anticoagulanti orali.

Gravidanza:

Non vi sono evidenze sulla sicurezza del farmaco in gravidanza. In conigli di razza White New Zealand, alte dosi di flecainide acetato hanno causato alcune anomalie fetali, ma

questi effetti non sono stati osservati nei conigli Dutch Belted o nei ratti (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza di questi risultati per gli esseri umani non è stata stabilita.

I dati hanno mostrato che, nelle pazienti che assumono flecainide durante la gravidanza, la flecainide acetato attraversa la placenta raggiungendo il feto. La flecainide acetato deve essere usata in gravidanza solo se i benefici superano i rischi. Se la flecainide acetato viene assuntadurante la gravidanza, i livelli plasmatici della flecainide acetato nella madre devono essere monitorati durante tutto il periodo di gestazione.

Allattamento:

La flecainide acetato è escreta nel latte materno. Le concentrazioni plasmatiche rilevate in un lattante sono 5-10 volte più basse delle concentrazioni terapeutiche del farmaco (vedere paragrafo 5.2). Sebbene il rischio di effetti indesiderati per il lattante sia molto basso, durante l’allattamento la flecainide acetato deve essere utilizzata solo se i benefici superano i rischi.

La flecainide acetato influisce moderatamente sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La capacità di guidare, utilizzare e lavorare con macchinari in sicurezza può essere influenzata da reazioni avverse come capogiri e disturbi visivi, se presenti.

Riassunto del profilo di sicurezza:

Come altri antiaritmici, la flecainide acetato può indurre aritmia. L’aritmia preesistente può peggiorare o può insorgere una nuova aritmia. Il rischio di effetti pro-aritmici è più probabile nei pazienti con cardiopatia strutturale e/o significativa compromissione ventricolare sinistra.

Gli effetti indesiderati cardiovascolari che si verificano più comunemente sono: blocco atrio-ventricolare di secondo e terzo grado, bradicardia, insufficienza cardiaca, dolore toracico, infarto del miocardio, ipotensione, arresto sinusale, tachicardia (AT e VT) e palpitazioni.

Gli effetti indesiderati più comuni sono vertigini e disturbi visivi che si manifestano in circa il 15% dei pazienti in trattamento. Questi effetti indesiderati sono generalmente transitori e scompaiono continuando il trattamento o riducendo la dose. Il seguente elenco di effetti indesiderati si basa sull’esperienza derivante da studi clinici e sulle segnalazioni dopo la commercializzazione del prodotto.

Tabella delle reazioni avverse:

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito suddivisi secondo la classificazione per organi e sistemi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come:

• Molto comune (≥1/10)

• Comune (≥1/100, <1/10)

• Non comune (≥1/1 000, <1/100)

• Raro (≥1/10 000, <1/1 000)

• Molto raro (<1/10 000)

• Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

Il sovradosaggio della flecainide acetato rappresenta un’emergenza medica, in quanto

potenzialmente pericolosa per la vita. L’aumento di sensibilità al farmaco e livelli plasmatici superiori a quelli terapeutici possono derivare anche dall’interazione farmacologica (vedere paragrafo 4.5).

Il sovradosaggio può causare ipotensione, convulsioni, bradicardia, ritardi di conduzione (blocco seno-atriale o atrio-ventricolare) e asistolia. Si verifica un prolungamento degli intervalli QRT e QT e si possono verificare delle aritmie ventricolari. La flecainide acetato può rallentare o invertire la fibrillazione atriale nel flutter atriale con conduzione rapida.

Non è noto alcun modo per rimuovere rapidamente la flecainide acetato dall’organismo. Né la dialisi né l’emoperfusione sono efficaci. Una diuresi forzata con acidificazione delle urine teoricamente promuove l’escrezione del farmaco.

L’emulsione di grassi per via endovenosa potrebbe ridurre la concentrazione libera efficace della flecainide acetato.

Non è noto alcun antidoto specifico. Il bicarbonato di sodio all’8,4% per via endovenosa riduce l’attività della flecainide acetato nel giro di qualche minuto.

Il trattamento deve essere di supporto e può includere la rimozione del farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale. Ulteriori misure possono includere agenti

inotropi o stimolanti cardiaci come la dopamina, la dobutamina o l’isoproterenolo, così come la ventilazione meccanica e l’assistenza circolatoria (ad es. dilatazione con palloncino).

In caso di blocco della conduzione, si deve considerare l’inserimento temporaneo di un pacemaker transvenoso. Su base individuale, si può considerare l’ossigenazione

extracorporea a membrana (ECMO). Ipotizzando un’emivita plasmatica di circa 20 ore, può essere necessario proseguire questi trattamenti di supporto per un periodo di tempo prolungato.