LENZETTO 1.53 MG SPRAY CUTANEO, SOLUZIONE

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica nelle donne in postmenopausa (nelle donne ad almeno 6 mesi dall’ultima mestruazione o in menopausa chirurgica, con o senza utero).

L’esperienza nelle donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata.

Posologia

Lenzetto viene somministrato una volta al giorno, in monoterapia o come trattamento sequenziale continuo (quando viene associato a un progestinico).

Una nebulizzazione predosata viene somministrata una volta al giorno sulla pelle asciutta e intatta dell’avambraccio come dose iniziale. La dose può essere aumentata a due nebulizzazioni predosate al giorno sull’avambraccio in base alla risposta clinica. L’aumento di dose deve essere basato sul grado dei sintomi menopausali della donna e deve essere fatto solo dopo almeno 4 settimane di trattamento continuo con Lenzetto. La dose massima giornaliera è di 3 nebulizzazioni predosate (4,59 mg/die) sull’avambraccio. L’aumento della dose deve essere discusso con il medico. Per le pazienti che hanno difficoltà ad applicare la dose prescritta su zone distinte e non sovrapposte dello

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stesso avambraccio, Lenzetto può essere applicato anche in siti sull’avambraccio alterno o dell’interno coscia.

Per l’inizio e il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere usata la dose efficace più bassa per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4).

Quando il grado di sintomi menopausali della donna non si riduce dopo un aumento di dose, la paziente deve essere titolata alla dose precedente.

Le pazienti devono essere rivalutate periodicamente come clinicamente appropriato (ad es. a intervalli di 3-6 mesi) per determinare se il trattamento è ancora necessario (vedere paragrafo 4.4).

Quando si prescrive un estrogeno per una donna in postmenopausa con utero, deve essere iniziato anche un progestinico approvato per l’uso in aggiunta al trattamento con estrogeni per ridurre il rischio di cancro all’endometrio. Devono essere somministrati solo progestinici approvati per l’uso in aggiunta al trattamento con estrogeni.

Nelle donne con utero

Nelle donne con utero intatto, il medicinale deve essere associato a un progestinico approvato per l’uso in aggiunta al trattamento con estrogeni, seguendo uno schema posologico continuo sequenziale: l’estrogeno viene somministrato continuativamente. Il progestinico viene aggiunto per almeno 12-14 giorni di ogni ciclo di 28 giorni, in maniera sequenziale.

Le pazienti mai trattate e le pazienti che passano a Lenzetto da altre TOS (cicliche, sequenziali o continue combinate) devono essere consigliate su come iniziare il trattamento.

Nel periodo in cui l’estrogeno viene associato al progestinico, può verificarsi un’emorragia da

interruzione. Il nuovo ciclo di 28 giorni si inizia senza interruzione.

Nelle donne senza utero

A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, non si raccomanda l’aggiunta di un

progestinico nelle donne senza utero.

Sovrappeso e obesità

Vi sono dati limitati sul fatto che il tasso e l’entità dell’assorbimento di Lenzetto possa essere ridotto in caso di donne sovrappeso e obese. Durante il trattamento, possono essere necessari aggiustamenti della dose di Lenzetto. Le modifiche di dose devono essere discusse con il medico.

Popolazione pediatrica

Non vi è un uso rilevante di Lenzetto nella popolazione pediatrica.

Dose dimenticata

Se dimentica una dose, la paziente deve assumere la dose dimenticata non appena se ne ricorda e applicare la dose successiva alla solita ora. Se è quasi ora della dose successiva, deve saltare la dose dimenticata e applicare la dose successiva alla solita ora. In caso di dimenticanza di una o più dosi, è necessario innescare la pompa nebulizzando nel tappo. La dimenticanza di una dose può aumentare la probabilità di metrorragia da interruzione e spotting.

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Modo di somministrazione

Il contenitore deve essere tenuto in posizione dritta e verticale per la nebulizzazione. Prima di utilizzare un applicatore nuovo per la prima volta, la pompa deve essere innescata nebulizzando 3 volte nel tappo.

La dose giornaliera è di una nebulizzazione predosata sull’avambraccio interno. Se vengono prescritte due o tre nebulizzazioni al giorno, si devono applicare in zone di 20 cm² adiacenti ma non sovrapposte (una accanto all’altra) sulla superficie interna del braccio tra il gomito e il polso, lasciando asciugare per circa 2 minuti. Le donne devono coprire il sito di applicazione con indumenti se un’altra persona può venire a contatto con quella zona della cute dopo che la nebulizzazione si è asciugata. Il sito di applicazione non deve essere lavato per 60 minuti.

I pazienti devono essere informati che i bambini non devono entrare in contatto con l’area del corpo su cui è stato spruzzato lo spray di estradiolo (vedere paragrafo 4.4). Se un bambino viene a contatto con la parte del braccio su cui Lenzetto è stato spruzzato, la pelle del bambino deve essere lavata con acqua e sapone il prima possibile.

Gli studi suggeriscono che, rispetto all’applicazione sulla superficie interna dell’avambraccio, l’assorbimento di estradiolo è simile a quello che si verifica quando Lenzetto viene applicato sulla cute della coscia, ma è inferiore quando applicato sulla cute dell’addome.

Se il prodotto viene utilizzato secondo le istruzioni, indipendentemente dalla forma o dal tipo di nebulizzazione differente sulla cute ciascuno spruzzo rilascerà la stessa quantità di principio attivo sulla cute.

Temperatura cutanea elevata

È stato valutato l’utilizzo di Lenzetto rispetto all’aumento della temperatura ambientale e non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’entità dell’assorbimento di Lenzetto. Tuttavia, Lenzetto deve essere usato con cautela in condizioni di temperatura estreme, come l’esposizione al sole o la sauna.

Applicazione di schermi solari

Quando si applicano schermi solari circa un’ora dopo Lenzetto, l’assorbimento di estradiolo può essere ridotto del 10%. Quando la protezione solare è stata applicata circa un'ora prima di Lenzetto, non è stato osservato alcun effetto sull'assorbimento (vedere paragrafo 5.2).

• Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;

• tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma endometriale) sospetti o accertati;

• sanguinamento genitale non diagnosticato;

• iperplasia endometriale non trattata;

• tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

• disturbi trombofilici noti (es.: deficit di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo 4.4);

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• malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico);

• epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzione epatica non siano tornati nella norma;

• porfiria;

• ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve iniziare solo in caso di sintomi che incidono negativamente sulla qualità della vita. In ogni caso, è necessario effettuare un’attenta valutazione, almeno annuale, dei rischi e dei benefici e la TOS deve essere continuata solo fintanto che i benefici superino i rischi.

Le evidenze relative ai rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura sono limitate. Tuttavia, dato il basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, per queste donne il rapporto benefici-rischi potrebbe essere più favorevole rispetto alle donne di età più avanzata.

Esame medico/controlli successivi

Prima di iniziare o riprendere la TOS, è necessario effettuare un’anamnesi completa personale e familiare della paziente. Sulla base di questa e delle controindicazioni e avvertenze per l’uso è necessario effettuare una visita medica (che includa la zona pelvica e il seno). Durante la terapia, si raccomandano controlli medici periodici, adeguati per frequenza e natura alla singola paziente. È necessario informare le donne su quali tipi di cambiamento del seno riferire al medico o all’infermiere (vedere paragrafo “Cancro della mammella” sotto riportato). È necessario effettuare degli esami, inclusi esami con adeguata strumentazione a immagini, come la mammografia, in accordo ai protocolli clinici di screening attualmente accettati, modificati in base alle esigenze cliniche individuali.

Condizioni che richiedono supervisione

Se una qualsiasi delle seguenti condizioni si verifica o si è precedentemente verificata e/o si è aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere attentamente monitorata. Si deve tener conto del fatto che queste condizioni possono ripresentarsi o essere aggravate durante il trattamento con Lenzetto, in particolare nel caso di:

• leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi

• fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere di seguito)

• fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, come la familiarità di primo grado per il cancro della mammella

• ipertensione

• disturbi epatici (come adenoma epatico)

• diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare

• colelitiasi

• emicrania o cefalea (grave)

• lupus eritematoso sistemico

• anamnesi positiva di iperplasia endometriale (vedere di seguito)

• epilessia

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• asma

• otosclerosi

  Ragioni per l’immediata sospensione della terapia

  La terapia deve essere immediatamente interrotta nel caso in cui si riscontri una controindicazione e nelle seguenti situazioni:

• ittero o deterioramento della funzione epatica

• aumento significativo della pressione sanguigna

• nuova insorgenza di cefalea tipo emicrania

• gravidanza

  Iperplasia endometriale e carcinoma

  Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L'aumento del rischio di carcinoma endometriale segnalato tra le donne che assumono solo estrogeni è superiore da 2 a 12 volte rispetto alle donne che non li assumono, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Una volta interrotta la terapia, il rischio può restare elevato per almeno 10 anni.

  L’aggiunta di un progestinico somministrato ciclicamente per almeno 12 giorni ogni mese/ciclo di 28 giorni o la terapia combinata estrogeni-progestinici continua nelle donne non sottoposte a isterectomia previene il rischio aggiuntivo associato alla TOS a base di soli estrogeni.

  Per Lenzetto, la sicurezza endometriale dei progestinici aggiunti non è stata dimostrata.

  Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi metrorragia da interruzione o spotting. Se la metrorragia da interruzione o lo spotting compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia o continuano dopo la sospensione del trattamento, è necessario indagarne le cause, il che può includere l’esecuzione di una biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.

  La stimolazione non bilanciata di estrogeni può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L’aggiunta di progestinici alla terapia sostitutiva con soli estrogeni deve essere presa in considerazione nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, se la presenza di residui di endometriosi è accertata.

  Cancro della mammella

  I dati in generale dimostrano un aumento del rischio di cancro della mammella in donne che seguono una TOS combinata di estro-progestinici o solo estrogeno, dipendente dalla durata di assunzione della TOS.

  Terapia combinata estro-progestinica

• La sperimentazione randomizzata controllata con placebo, lo studio Women’s Health Initiative (WHI) e una metanalisi di studi epidemiologici prospettici concordano nel riscontrare un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che assumono estro-progestinici, il quale diventa evidente dopo circa una media di 3 (1-4) anni (vedere paragrafo 4.8).

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  Terapia a base di soli estrogeni

  Lo studio WHI non ha registrato alcun aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne sottoposte a isterectomia che assumono la TOS a base di soli estrogeni. Gli studi osservazionali hanno segnalato principalmente un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro della mammella che è inferiore rispetto a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno-progestinico (vedere paragrafo 4.8).

  I risultati derivanti da un’ampia metanalisi hanno dimostrato che, dopo l’interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo. La TOS, specialmente nel regime combinato di estrogeni e progestinici, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che potrebbe incidere negativamente sul rilevamento radiologico del cancro della mammella.

  Cancro dell’ovaio

  Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella.

  L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa.

  Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).

  Tromboembolismo venoso

• La TOS è associata a un rischio da 1,3 a 3 volte maggiore nello sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ossia una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. Il verificarsi di questo tipo di eventi è più probabile nel primo anno di TOS rispetto agli anni successivi (vedere paragrafo 4.8).

• Pazienti con stati trombofilici noti presentano un maggiore rischio di TEV. La TOS può aumentare questo rischio. Per questo motivo la TOS è controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).

• Fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV includono: uso di estrogeni, età avanzata, interventi di chirurgia maggiore, lunghi periodi di immobilizzazione, obesità (IMC

  >30 kg/m²), gravidanza/periodo post-partum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro.

  Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.

  Come avviene per tutti i pazienti in fase post-operatoria, vanno adottate misure profilattiche per prevenire la TEV a seguito di un intervento chirurgico. Se si prevede un lungo periodo di immobilizzazione a seguito di un intervento di chirurgia elettiva, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS 4-6 settimane prima. Il trattamento non può essere ripreso finché la paziente non ha ripreso la completa mobilizzazione.

• Alle donne che non hanno un'anamnesi personale di TEV ma hanno un familiare di primo grado che ha sviluppato una trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un'attenta consulenza circa i suoi limiti (lo screening riesce a identificare solo una parte dei difetti trombofilici).

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  In caso di identificazione di un difetto trombofilico associato alla trombosi nei familiari o di un difetto “grave” (ad es., carenza di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di difetti), la TOS è controindicata.

• Per le donne che assumono già una terapia anticoagulante cronica occorre valutare

  attentamente il rapporto beneficio/rischio relativo all’uso della TOS.

• Se la TEV si sviluppa dopo aver iniziato la terapia, il trattamento deve essere sospeso. Si deve consigliare alle pazienti di contattare subito il proprio medico se si accorgono di potenziali sintomi di tromboembolismo (es. gonfiore a un arto inferiore accompagnato da dolore, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica (CAD)

Gli studi randomizzati controllati non hanno evidenziato alcuna protezione dall'infarto miocardico nelle donne con o senza malattia coronarica esistente che hanno assunto la TOS combinata estroprogestinica o la TOS a base di soli estrogeni.

Terapia combinata estroprogestinica

Il rischio relativo di malattia coronarica durante l'assunzione della TOS combinata estrogeni-progestinici è lievemente aumentato. Poiché il rischio basale assoluto di sviluppare una malattia coronarica dipende fortemente dall'età, il numero di casi aggiuntivi di malattia coronarica dovuti all'uso dell'associazione di estrogeni e progestinici è molto basso nelle donne sane prossime alla menopausa, ma aumenterà in età più avanzata.

Terapia a base di soli estrogeni

Dati di studi controllati randomizzati non hanno rilevato un aumento del rischio di malattia coronarica nelle donne sottoposte a isterectomia che assumono la terapia a base di soli estrogeni.

Ictus ischemico

La terapia combinata estroprogestinica e la terapia a base di soli estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico fino a una volta e mezza superiore. Il rischio relativo non cambia in base all'età o al tempo intercorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l'età (vedere paragrafo 4.8).

Anormalità visive

In donne trattate con estrogeni è stata segnalata trombosi vascolare retinica. Se si verifica una improvvisa perdita parziale o completa della vista, o in caso di insorgenza improvvisa di proptosi, diplopia o emicrania, il trattamento deve essere immediatamente interrotto in attesa di visita medica. Se la visita medica rivela papilledema o lesioni vascolari retiniche, gli estrogeni devono essere sospesi in maniera permanente.

Aumenti di ALT

Negli studi clinici con il regime di associazione contro il virus dell’epatite C (HCV) costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Inoltre, anche in pazienti trattate

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con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, sono stati osservati aumenti di ALT in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con i seguenti regimi terapeutici di associazione: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Vedere paragrafo 4.5.

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere attentamente monitorate.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema ereditario e acquisito.

Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia sostitutiva estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva, poiché in questa condizione sono stati segnalati casi di considerevole aumento dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.

Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante la tiroxina (TBG), provocando un aumento dei livelli di ormoni tiroidei totali circolanti, misurati dallo iodio legato alle proteine (PBI), dai livelli di T4 (misurato con colonna o dosaggio radioimmunologico) o T3 (misurato con dosaggio radioimmunologico). Il T3 captato su resina è diminuito, come conseguenza dell’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare nel siero e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e degli steroidi sessuali. Le frazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi sono invariate. Altre proteine plasmatiche possono aumentare (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. Ci sono alcune evidenze dell’aumento del rischio di possibile demenza nelle donne che iniziano ad assumere la TOS continua combinata o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni di età.

Applicazione di schermi solari

Quando si applica uno schermo solare circa un’ora dopo Lenzetto, l’assorbimento dell’estradiolo può essere ridotto del 10%. Quando si è applicato uno schermo solare un’ora prima di Lenzetto, non è stato osservato alcun effetto sull’assorbimento (vedere paragrafo 5.2).

Temperatura cutanea elevata

È stato studiato l’effetto dell’aumento della temperatura ambientale ed è stata osservata una

differenza di circa il 10% nell’assorbimento di Lenzetto. Non si prevede che questo effetto sia di

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rilevanza clinica per la somministrazione giornaliera di Lenzetto (vedere paragrafo 5.2). Ciò non di meno, Lenzetto deve essere usato con cautela in condizioni di temperatura estrema, quali l’esposizione al sole o la sauna.

Popolazione pediatrica

Potenziale trasferimento di estradiolo a bambini

Lo spray di estradiolo può essere trasferito accidentalmente a bambini dall’area della pella su cui è

stato spruzzato.

Sono state riportate segnalazioni post-marketing di gemmazione mammaria e masse mammarie in donne in età prepuberale, pubertà precoce, ginecomastia e masse mammarie in uomini in età prepuberale a seguito di esposizione secondaria non intenzionale allo spray di estradiolo. Nella maggior parte dei casi, la condizione si è risolta con la rimozione dell’esposizione all’estradiolo.

I pazienti devono essere istruiti su:

• non permettere ad altri, soprattutto ai bambini, di entrare in contatto con la zona della pelle esposta e, se necessario, coprire il sito di applicazione con indumenti. In caso di contatto, la pelle del bambino deve essere lavata il prima possibile con acqua e sapone.

• consultare il medico in caso di segni e sintomi (sviluppo del seno o altri cambiamenti sessuali) in un bambino che potrebbe essere stato esposto accidentalmente a spray di estradiolo.

In caso di possibile esposizione secondaria non intenzionale a Lenzetto il medico deve identificare la causa dello sviluppo sessuale anomalo nel bambino. Se si determina che lo sviluppo o i cambiamenti inattesi del seno sono il risultato di esposizione non intenzionale a Lenzetto, il medico deve consigliare la donna sull’uso e sulla manipolazione appropriati di Lenzetto in presenza di bambini. Si deve considerare l’interruzione di Lenzetto se non possono essere soddisfatte le condizioni per un uso sicuro.

Eccipienti

Questo medicinale contiene 65,47 mg di alcol (etanolo) in ogni dose che è equivalente a 72,74%w/v. Può causare sensazione di bruciore sulla pelle danneggiata.

I liquidi a base di alcol sono infiammabili. Tenere lontano dal fuoco. Evitare l’uso vicino a fiamme libere, sigarette accese o alcuni dispositivi caldi (ad esempio asciugacapelli) durante l’applicazione dello spray sulla pelle, fino a che lo spray si è asciugato.

Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), e gli antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Il ritonavir e il nelfinavir, benché noti come forti inibitori, presentano, al contrario, proprietà di induttori se usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati (tradizionali) a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo di estrogeni (e progestinici).

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Con la somministrazione transdermica, si evita l’effetto di primo passaggio epatico, e quindi la TOS con estrogeni (e i progestinici) applicati per via transdermica può essere meno influenzata dagli induttori enzimatici rispetto agli ormoni orali.

Clinicamente, un aumento nel metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può comportare una

diminuzione dell’effetto e variazioni del profilo di sanguinamento uterino.

Effetto della TOS con estrogeni su altri medicinali

È stato dimostrato che i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni diminuiscono significativamente le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina quando vengono co-somministrati a causa dell'induzione della glucuronidazione della lamotrigina. Ciò può ridurre il controllo delle crisi. Sebbene l’interazione potenziale tra la terapia ormonale sostitutiva e la lamotrigina non sia stata studiata, si prevede che esista un'interazione simile, che potrebbe portare a una riduzione del controllo delle crisi nelle donne che assumono entrambi i medicinali insieme.

Interazioni farmacodinamiche

Agenti antivirali ad azione diretta (DAA) e medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC

Negli studi clinici con il regime terapeutico di associazione contro l’HCV costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Inoltre, anche in pazienti trattate con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, sono stati osservati aumenti di ALT in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC.

Agenti antivirali ad azione diretta (DAA) e medicinali contenenti estrogeni diversi

dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo

Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con i seguenti regimi terapeutici di associazione: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati effettuati studi d’interazione per Lenzetto.

Gravidanza

Lenzetto non è indicato in gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Lenzetto, è necessario sospendere immediatamente la terapia.

Finora i risultati di gran parte degli studi epidemiologici relativi all’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non indicano effetti teratogeni o fetotossici.

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Allattamento

Lenzetto non è indicato durante l’allattamento.

Non sono stati condotti studi sugli effetti di Lenzetto sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

In uno studio randomizzato, controllato con placebo, della durata di 12 settimane con Lenzetto su 454 donne, l’80-90% delle donne che sono state randomizzate al principio attivo ha ricevuto almeno 70 giorni di terapia e il 75-85% delle donne che sono state randomizzate al placebo ha ricevuto almeno 70 giorni di terapia.

Gli eventi avversi sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi in base alla convenzione MedDRA sulla frequenza: Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1 000, <1/100), Raro (≥1/10 000, <1/1 000).

Tabella 1: Eventi avversi segnalati

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In aggiunta sono stati segnalati i seguenti eventi avversi dalla sorveglianza post-marketing:

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

• Alopecia

• Cloasma

• Alterazione del colore della cute

  Rischio di carcinoma mammario

• Nelle donne che assumono terapia di associazione di estrogeni e progestinici per più di 5 anni è stato segnalato un aumento del rischio di diagnosi di carcinoma mammario fino a 2 volte.

• L’aumento di rischio in donne sottoposte ad una terapia a base di solo estrogeno è inferiore

  a quello osservato in donne che utilizzano combinazioni di estro-progestinici.

• Il livello di rischio dipende dalla durata di utilizzo (vedere paragrafo 4.4).

• Le stime di rischio assoluto sulla base dei risultati del più grande studio clinico randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e della più ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici sono rappresentati di seguito.

  La più ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici

  Rischio aggiuntivo stimato di cancro alla mammella dopo 5 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporea di 27 (kg/m²)

  Etàall’inizio della TOS(anni)	Incidenza su1 000 non utilizzatrici di TOS in un periodo di 5anni (50-54 anni di età)*1	Rapporto di rischio	Casi aggiuntivi per 1 000 utilizzatrici di TOS dopo 5 anni
  		TOS a base di solo estrogeno
  50	13,3	1,2	2,7
  		Estro-progestinici combinati
  50	13,3	1,6	8,0
  *1 Tratto da tassi di incidenza al basale in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m2).Nota: poiché l'incidenza attesa del cancro alla mammella è diversa nei paesi della UE, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro varierà proporzionalmente.

  Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 10 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²)

  Età	Incidenza su 1 000	Rapporto	di	Casi aggiuntivi su 1 000 utilizzatrici di TOS
  all’inizi	non utilizzatrici di	rischio		dopo 10 anni
  o della	TOS in un periodo
  TOS	di 10 anni (50-59
  (anni)	anni di età) *

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  		TOS a base di solo estrogeno
  50	26,6	1,3	7,1
  		Estro-progestinici combinati
  50	26,6	1,8	20,8
  *Tratto dai tassi di incidenza al basale in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m2)Nota: poiché l’incidenza attesa del cancro della mammella è diversa nei vari paesi dell’UE,anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro varierà proporzionalmente.

  Studi US WHI – rischio aggiuntivo di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

  Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1 000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1 000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%IC)
  		Solo estrogeni CEE
  50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)*2
  		Combinazione di estrogeni e progestinici CEE+MPA‡
  50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)
  *2 Studio WHI in donne senza utero, che non ha mostrato un aumento nel rischio di cancro della mammella.‡Quando l’analisi è stata limitata a donne che non avevano assunto la TOS prima dello studio, non è emerso un aumento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era maggiore rispetto a quello delle non utilizzatrici.CEE- Estrogeno equino coniugato MPA – Medrossiprogesterone acetato

  Rischio di cancro dell’endometrio

  Donne in post-menopausa con utero

  Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 casi ogni 1 000 donne con utero che non usano la TOS.

  Nelle donne con utero, l’uso di TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato poiché aumenta il rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4).

  A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della loro dose, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio negli studi epidemiologici variava da 5 a 55 casi aggiuntivi diagnosticati ogni 1 000 donne tra i 50 e i 65 anni di età.

  L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo aumento del rischio. Nello studio Million Women l’uso per 5 anni di TOS combinata non ha aumentato il rischio di cancro dell’endometrio (RR di 1,0 (0,8-1,2)).

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  Cancro dell’ovaio

  L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4).

  Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43%, IC 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa un caso aggiuntivo su 2 000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2 000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni.

  Rischio di tromboembolismo venoso

  La TOS è associata ad un rischio relativo da 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’insorgenza di questi eventi è più probabile nel primo anno di utilizzo di terapia ormonale (vedere paragrafo 4.4). Vengono presentati i risultati degli studi WHI.

  Studi WHI – Rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di utilizzo

  Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1 000 donne del braccio placebo nell’arco di 5anni	Rischio relativo e IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1 000 utilizzatrici di TOS
  Solo estrogeni per via orale 3
  50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
  Combinazione di estrogeni e progestinici per via orale
  50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

  3 Studio in donne senza utero

  Rischio di malattia coronarica

• Il rischio di malattia coronarica è lievemente aumentato nelle utilizzatrici di TOS combinata estroprogestinica di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4).

  Rischio di ictus ischemico

• La terapia a base di soli estrogeni e la terapia combinata con estrogeni-progestinici sono associate a un rischio relativo di ictus ischemico fino a 1,5 volte superiore. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l'assunzione della TOS.

• Tale rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata di utilizzo, ma poiché il rischio basale dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la TOS aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.4).

Studi WHI combinati – Rischio aggiuntivo di ictus ischemico⁴ dopo 5 anni di utilizzo

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4Non è stata fatta distinzione tra ictus ischemico ed emorragico.

Con la terapia a base di estrogeni e/o progestinici sono state inoltre segnalate le seguenti reazioni avverse aggiuntive: angioedema, reazioni anafilattoidi/anafilattiche, intolleranza al glucosio, depressione mentale, disturbi dell’umore, irritabilità, esacerbazione di corea, esacerbazione di epilessia, demenza (vedere paragrafo 4.4), esacerbazione di asma, ittero colestatico, aumentata incidenza di malattia della cistifellea, pancreatite, ingrossamento di emangiomi epatici, cloasma o melasma, che può persistere quando si interrompe il farmaco; eritema multiforme, eruzione emorragica, perdita di capelli dal cuoio capelluto, artralgie, galattorrea, alterazioni mammarie fibrocistiche, aumento delle dimensioni dei leiomiomi uterini, alterazione della quantità di secrezione cervicale, alterazioni dell’ectropion cervicale, candidiasi vaginale, ipocalcemia (condizione preesistente).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati riferiti effetti in seguito all’ingestione acuta di grandi dosi di prodotti contenenti estrogeni. Il sovradosaggio di estrogeni può causare nausea e vomito, dolorabilità mammaria, capogiri, dolore addominale, sonnolenza/affaticamento, e nelle donne può verificarsi emorragia da interruzione. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell’interruzione di Lenzetto insieme all’istituzione di cure sintomatiche adeguate.