TRIASPORIN 10 MG/ML SOLUZIONE ORALE
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - TRIASPORIN 10 MG/ML
TRIASPORIN è indicato:
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Per il trattamento della candidosi orale e/o esofagea dei pazienti HIV-positivi o di altri pazienti immunocompromessi.
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Per la profilassi delle infezioni micotiche profonde sensibili all’itraconazolo, quando la terapia standard si ritenga inadeguata, in pazienti con tumori ematici o destinati a trapianto di midollo osseo nei quali è prevedibile la comparsa di neutropenia (< 500 cellule/microlitro).
Al momento non sono disponibili sufficienti dati di efficacia nella prevenzione dell’aspergillosi. Si devono tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antimicotici.
Posologia
Trattamento della candidosi orale e/o esofagea:
la dose raccomandata è 200 mg (corrispondenti a 20 ml, pari a 2 misurini) al giorno preferibilmente in due somministrazioni oppure in unica somministrazione, per 1 settimana. Se dopo una settimana non si osserva una risposta al trattamento, il trattamento deve essere proseguito per un'altra settimana.
Trattamento della candidosi orale e/o esofagea resistente al fluconazolo:
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la dose raccomandata è100 mg - 200 mg (corrispondenti a 10 - 20 ml, pari a 1-2 misurini, rispettivamente) due volte al giorno per due settimane. Se dopo 2 settimane non si osserva una risposta al trattamento, il trattamento deve essere proseguito per altre 2 settimane. La dose giornaliera di 400 mg non deve essere utilizzata per più di 14 giorni qualora non vi siano segnali di miglioramento. Non superare la dose massima giornaliera raccomandata.
Profilassi delle infezioni micotiche:
la dose raccomandata è 5 mg/kg suddivisi in due somministrazioni giornaliere. Negli studi clinici il trattamento profilattico è stato iniziato immediatamente prima del trattamento citostatico e di solito una settimana prima del trapianto. Quasi tutte le infezioni micotiche profonde dimostrate sono comparse a carico di pazienti che presentavano una conta di neutrofili inferiore a 100 cell/microlitro. Il trattamento è stato protratto fino al ripristino della conta dei neutrofili (i.e. > 1000 cell/microlitro).
Gli studi clinici in pazienti neutropenici hanno evidenziato una considerevole variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici. Si deve tenere in considerazione il monitoraggio dei livelli ematici, soprattutto in presenza di danno gastrointestinale, diarrea e durante trattamenti prolungati con TRIASPORIN.
Profilassi delle infezioni micotiche:
Non sono disponibili dati di efficacia in bambini neutropenici. Si dispone di una limitata esperienza sulla sicurezza di una dose di 5 mg/kg al giorno in due somministrazioni giornaliere (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione della motilità gastro-intestinale
Si raccomanda un attento monitoraggio.
Popolazione pediatrica
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, ,5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Anziani
I dati clinici sull’uso di TRIASPORIN nei pazienti anziani sono limitati. TRIASPORIN deve essere usato nel caso in cui il beneficio atteso non superi il rischio potenziale. Si raccomanda di tenere in considerazione la maggiore frequenza di un’eventuale diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione epatica
I dati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale nei pazienti con compromissione epatica sono limitati. Si raccomanda cautela ed un attento monitoraggio quando il medicinale viene somministrato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pazienti con compromissione renale
I dati disponibili sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione renale sono limitati. L’esposizione a itraconazolo può essere inferiore in alcuni pazienti con insufficienza renale; si raccomanda cautela nella somministrazione e, laddove necessario, di prendere in considerazione la correzione del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione Uso orale.
L’assunzione del medicinale a stomaco vuoto garantisce un assorbimento ottimale del medicinale.
Evitare l’assunzione di cibo per almeno 1 ora dopo la somministrazione.
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Per il trattamento della candidosi orale e/o esofagea, si raccomanda di trattenere la soluzione all'interno della cavità orale (circa 20 secondi) prima di essere deglutita. Evitare di risciacquare la bocca dopo aver deglutito la soluzione.
Usare il bicchiere dosatore graduato in dotazione alla confezione (vedere paragrafo 6.6).
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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
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Disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca congestizia ad eccezione dei casi in cui vi è la necessità di trattare infezioni potenzialmente pericolose per la vita o altre gravi infezioni (vedere paragrafo 4.4).
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Gravidanza, ad eccezione di condizioni che rappresentino pericolo di vita (vedere paragrafo 4.6).
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Co-somministrazione di substrati di CYP3A4 come ad esempio quelli di seguito elencati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5):
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| Analgesici; Anestetici | ||
| Alcaloidi dell’ergot (es. diidroergotamina,ergometrina, ergotamina,metilergometrina) | ||
| Antibatterici per Uso Sistemico, Antimicotici, Antimicotici per Uso Sistemico | ||
| Isavuconazolo | ||
| Antielmintici; Antiprotozoari | ||
| Alofantrina | ||
| Antistaminici per Uso Sistemico | ||
| Astemizolo | Mizolastina | Terfenadina |
| Agenti Antineoplastici | ||
| Irinotecan | Venetoclax (nei pazienti con leucemia linfocitica cronica durante l’avvio e la fasedi titolazione della dose di venetoclax) | |
| Agenti Antitrombotici | ||
| Dabigatran | Ticagrelor | |
| Antivirali per Uso Sistemico | ||
| Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) | ||
| Sistema Cardiovascolare (Agenti sul Sistema Renina-Angiotensina, Antipertensivi, Agenti BetaBloccanti, Bloccanti i Canali del Calcio, Terapia Cardiaca, Diuretici) | ||
| Aliskiren | Eplerenone | Chinidina |
| Bepridil | Finerenone | Ranolazina |
| Disopiramide | Ivabradina | Sildenafil (ipertensione polmonare) |
| Dofetilide | Lercanidipina | |
| Dronedarone | Nisoldipina | |
| Farmaci gastrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori / antinfettivi intestinali;Antiemetici e antinausea; Farmaci per la costipazione; Farmaci per i disturbi gastrointestinali funzionali | ||
| Cisapride | Domperidone | Naloxegolo |
| Immunosoppressori | ||
| Voclosporina | ||
| Agenti che modificano i Lipidi | ||
| Lovastatina | Lomitapide | Simvastatina |
| Psicoanalettici, Psicolettici (es. Antipsicotici, ansiolitici ed ipnotici) | ||
| Lurasidone | Pimozide | Sertindolo |
| Midazolam (orale) | Quetiapina | Triazolam |
| Urologici | ||
| Avanafil | Darifenacina | Solifenacina (in pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza epatica da moderata agrave) |
| Dapoxetina | Fesoterodina (in pazienti coninsufficienza renale o epatica moderata o grave). | Vardenafil (in pazienti di età superiore ai 75 anni). |
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| Medicinali vari ed altre sostanze | ||
| Eliglustat (in pazienti che sono | ||
| metabolizzatori lenti del CYP2D6 (PM), | ||
| Colchicina (in pazienti con | metabolizzatori intermedi (IM) del | |
| insufficienza renale o epatica) | CYP2D6 o metabolizzatori estensivi | |
| (EM) che assumono un inibitore del | ||
| CYP2D6 forte o moderato). | ||
Impiego nei pazienti con compromissione della motilità gastro-intestinale Si raccomanda un attento monitoraggio.
Ipersensibilità crociata
Sono disponibili informazioni sulla ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri agenti antimicotici con struttura azolica È necessaria cautela nella prescrizione di TRIASPORIN a pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.
Effetti cardiaci
In uno studio su volontari sani con itraconazolo somministrato per via endovenosa, è stata osservata una transitoria riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra.
Itraconazolo ha dimostrato di avere un effetto inotropo negativo e TRIASPORIN è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.3). Casi di insufficienza cardiaca sono stati riportati più frequentemente fra i pazienti che avevano assunto una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto ai pazienti che avevano assunto dosi giornaliere inferiori, ciò suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo.
Fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; la malattia polmonare cronica ostruttiva; insufficienza renale ed altri disordini edematosi. Questi pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, trattati con attenzione e monitorati durante il trattamento. Se questi segni o sintomi dovessero comparire durante il trattamento, TRIASPORIN deve essere sospeso.
È necessario usare cautela nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti (vedere paragrafo 4.5).
Effetti epatici
Con l’utilizzo di TRIASPORIN si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. Alcuni di questi casi hanno coinvolto pazienti che non avevano una pre-esistente epatopatia, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Alcuni si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con TRIASPORIN deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, astenia, dolore addominale o urine scure; in tal caso il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.2).
Popolazione pediatrica
I dati clinici relativi all’uso di TRIASPORIN nei pazienti pediatrici sono limitati (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). L’uso di TRIASPORIN nei pazienti pediatrici non è raccomandato a meno che il beneficio atteso superi i potenziali rischi.
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Anziani
I dati clinici sull’uso di TRIASPORIN nei pazienti anziani sono limitati, si raccomanda di utilizzare TRIASPORIN deve essere usato nel caso in cui il beneficio atteso non superi il rischio potenziale. Si raccomanda di tenere in considerazione la maggiore frequenza di un’eventuale diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza concomitante di patologie o altre terapie farmacologiche (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
I dati disponibili sull’uso orale di itraconazolo nei pazienti con compromissione epatica sono limitati. Si raccomanda cautela ed un attento monitoraggio quando il medicinale viene somministrato in questa popolazione. In uno studio clinico in cui è stata somministrata una singola dose orale di itraconazolo capsule in pazienti cirrotici è stato osservato un prolungamento dell’emivita, si raccomanda di tenerne conto nel caso in cui si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.2).
Compromissione renale
I dati disponibili sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con compromissione renale sono limitati. La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale; si raccomanda cautela nella somministrazione e di monitorare i livelli plasmatici del farmaco e, ove necessario, di correggere il dosaggio (vedere paragrafo 5.2).
Profilassi dei pazienti neutropenici
Negli studi clinici l’evento avverso più frequentemente riportato è stato la diarrea. Questo disturbo può causare un alterato assorbimento, nonché un’alterazione della flora microbica che può favorire la colonizzazione micotica. In questi casi occorre valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con TRIASPORIN.
Trattamento dei pazienti gravemente neutropenici
TRIASPORIN non è stato studiato per il trattamento di candidosi orali e/o esofagee in pazienti gravemente neutropenici.
Viste le sue proprietà farmacocinetiche, TRIASPORIN non è raccomandato per l’inizio del trattamento in pazienti con rischio immediato di contrarre candidosi sistemiche (vedere paragrafo 5.2).
Perdita dell’udito
È stata riportata perdita transitoria o permanente dell’udito in alcuni pazienti in trattamento con itraconazolo; nella maggior parte dei casi è stata segnalata la somministrazione contemporanea di chinidina (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Generalmente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento ma in alcuni casi può essere permanente.
Fibrosi cistica
Nei pazienti con fibrosi cistica è stata osservata una variabilità dei livelli plasmatici di itraconazolo che porta a concentrazioni sub-terapeutiche. Il rischio di concentrazioni sub-terapeutiche può essere maggiore nei soggetti di età <16 anni. Se un paziente non risponde a TRIASPORIN, deve essere preso in considerazione il passaggio a una terapia alternativa.
Neuropatia
L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlata all’assunzione di TRIASPORIN, deve indurre alla sospensione del trattamento.
Resistenza crociata
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Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano ceppi di Candida species resistenti al fluconazolo, non è detto che siano sensibili ad itraconazolo, in ogni caso la loro sensibilità deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo.
Potenziali interazioni
La co-somministrazione di itraconazolo con specifici medicinali può comportare modifiche nell’efficacia o sicurezza di itraconazolo e/o del medicinale somministrato contemporaneamente (vedere paragrafi 4.3 e4.5).
Sostituibilità
La sostituibilità di TRIASPORIN soluzione orale con TRIASPORIN capsule non è raccomandata perché la biodisponibilità di quest’ultima è minore.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
TRIASPORIN contiene 7 920 mg di sorbitolo in ogni dose da 40 mL che è equivalente a 198 mg/mL. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.
Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati.
Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario.
Il sorbitolo può causare problemi gastrointestinali e avere un lieve effetto lassativo.
TRIASPORIN contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
TRIASPORIN contiene 0,2 mg di alcol (etanolo) in ogni dose da 40 mL che è equivalente a 0,005 mg/mL. La quantità in 40 mL di questo medicinale è equivalente a meno dì 1 mL di birra o di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.
TRIASPORIN contiene 16 000 mg di ciclodestrine in ogni dose da 40 mL che è equivalente a 400 mg/mL.
Le ciclodestrine possono causare problemi gastrointestinali come la diarrea.
Le ciclodestrine sono eccipienti che possono influenzare le proprietà (come la tossicità o l'assorbimento cutaneo) del principio attivo e di altri medicinali.
Le informazioni sugli effetti delle ciclodestrine nei bambini con meno di 2 anni di età sono insufficienti. Quindi, la valutazione del rapporto beneficio/rischio deve essere fatta caso per caso.
Sulla base di studi sull'animale e sulla esperienza clinica, gli effetti dannosi delle ciclodestrine non sono attesi a dosi inferiori a 20 mg/kg/giorno.
TRIASPORIN contiene 4,2 g di glicole propilenico in ogni dose da 40 mL che è equivalente a 104 mg/mL. Sebbene propilene glicole non abbia mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di propilene glicole a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
La cosomministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei bambini con meno di 5 anni di età.
Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a glicole propilenico, come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica.
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Itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4.
Itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4, un inibitore della glicoproteina-P e della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP).
Itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono la stessa via metabolica o le vie di trasporto delle proteine.
Esempi di medicinali che possono influire sulla concentrazione plasmatica di itraconazolo sono elencati per classe farmacologica nella Tabella 1 riportata di seguito. Esempi di medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere influenzate da itraconazolo sono elencati nella Tabella 2 riportata di seguito. I dati riportati in tabella derivano da studi di cinetica su volontari e da studi in vitro.
Le interazioni descritte nelle tabelle sono classificate come segue:
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“Controindicato”: il medicinale non deve essere co-somministrato durante il trattamento con itraconazolo e per due settimane successive al completamento del trattamento.
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“Non raccomandato”: l’associazione può essere presa in considerazione soltanto se il beneficio atteso supera il rischio di insorgenza di possibili effetti indesiderati. In tal caso, si raccomanda un attento monitoraggio. Laddove applicabile, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica del medicinale co-somministrato.
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“Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è co-somministrato con itraconazolo. I dati riportati nelle nelle tabelle derivano da studi condotti con le dosi raccomandate di itraconazolo. Tuttavia, l’entità dell’interazione può dipendere dalla dose e dalla durata del trattamento (vedere paragrafo 5.2).
Tabella 1: Esempi di medicinali che possono influire sulla concentrazione plasmatica di itraconazolo elencati per classe farmacologica
| Esempi di medicinali (per singola somministrazione oralesalvo se diversamente specificato) nella classe | Effetto atteso/potenziale sui livelli di itraconazolo(↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione) | Commento clinico (per ulteriori informazionivedere sopra e i paragrafi4.3 e 4.4) |
| Antibatterici per uso sistemico; antimicobatterici | ||
| Isoniazide | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che isozianide riduca le concentrazioni di itraconazolo. | Non raccomandato |
| Rifampicina 600 mg | Itraconazolo AUC ↓ | Non raccomandato |
| Rifabutina 300 mg | Itraconazolo Cmax ↓ 71%, AUC ↓ 74% | Non raccomandato |
| Ciprofloxacina 500 mg 2 volte al giorno | Itraconazolo Cmax↑ 53%, AUC↑ 82% | Usare con cautela |
| Eritromicina 1 g | Itraconazolo Cmax↑ 44%, AUC↑ 36% | Usare con cautela |
| Claritromicina 500 mg 2 volte al giorno | Itraconazolo Cmax↑ 90%, AUC↑ 92% | Usare con cautela |
| Antiepilettici | ||
| Carbamazepina, Fenobarbital | Nonostante la mancanza di studi diretti, èprobabile che questi medicinali riducano le concentrazioni di itraconazolo. | Non raccomandato |
| Fenitoina 300 mg | Itraconazolo Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93%Idrossi-itraconazolo Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% | Non raccomandato |
| Agenti antineoplastici | ||
| Idelalisib | Nonostante la mancanza di studi diretti, èprobabile che idelalisib aumenti le concentrazioni di itraconazolo. | Usare con cautela |
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| Esempi di medicinali (per singola somministrazione oralesalvo se diversamente specificato) nella classe | Effetto atteso/potenziale sui livelli di itraconazolo(↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = diminuzione) | Commento clinico (per ulteriori informazionivedere sopra e i paragrafi4.3 e 4.4) |
| Antivirali per uso sistemico | ||
| Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) | Nonostante la mancanza di studi diretti, è prevedibile che questi medicinali aumentino le concentrazioni diitraconazolo. | Controindicato |
| Efavirenz 600 mg | Itraconazolo Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39%Idrossi-itraconazolo Cmax ↓ 35%, AUC ↓ 37% | Non raccomandato |
| Nevirapina 200 mg | Itraconazolo Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% | Non raccomandato |
| Cobicistat,Darunavir (potenziato), Elvitegravir (potenziato da ritonavir),Fosamprenavir (potenziato da ritonavir),Ritonavir,Saquinavir (potenziato da ritonavir)Telaprevir | Nonostante la mancanza di studi diretti, è prevedibile che questi medicinali aumentino le concentrazioni di itraconazolo. | Usare con cautela |
| Indinavir 800 mg 3 volte al giorno | Concentrazione di itraconazolo ↑ | Usare con cautela |
| Calcio-antagonisti | ||
| Diltiazem | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che diltiazem aumenti leconcentrazioni di itraconazolo. | Usare con cautela |
| Medicinali per disturbi correlati agli acidi | ||
| Antiacidi (alluminio, calcio, magnesio o bicarbonato di sodio), Antagonisti del recettore H2 (ad es. cimetidina, ranitidina), Inibitori della pompa protonica (ad es. lansoprazolo, omeprazolo,rabeprazolo) | Itraconazolo Cmax ↓, AUC ↓ | Usare con cautela |
| Apparato respiratorio: altri prodotti per l’apparato respiratorio | ||
| Lumacaftor/Ivacaftor 200/250 mg 2 volte al giorno | Concentrazione di itraconazolo ↓ | Non raccomandato |
| Vari | ||
| Iperico (Hypericum perforatum) | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che l’iperico riduca leconcentrazioni di itraconazolo. | Non raccomandato |
Tabella 2 Esempi di farmaci le cui concentrazioni plasmatiche possono subire l’impatto di itraconazolo elencati per classe farmacologica
| Esempi di medicinali (per singola | Effetti previsti/potenziali sui | Commento clinico |
| dose per via orale salvo se | livelli di medicinale |
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| diversamente specificato) nella classe | (↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓ = riduzione) | (per ulteriori informazionivedere sopra e i paragrafi 4.3 e 4.4) |
| Analgesici; anestetici | ||
| Alcaloidi dell’ergot (es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Controindicato |
| Eletriptan, Fentanile | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Non raccomandato |
| Alfentanil,Buprenorfina (per via endovenosa e sublinguale),Cannabinoidi, Metadone, Sufentanil | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Usare con cautela |
| Ossicodone 10 mg, | Ossicodone PO: Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4 volte | Usare con cautela |
| Ossicodone per via endovenosa0,1 mg/kg | Ossicodone IV: AUC ↑ 51% | Usare con cautela |
| Antibatterici per uso sistemico; antimicobatterici; antimicotici per uso sistemico | ||
| Isavuconazolo | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di isavuconazolo. | Controindicato |
| Bedaquilina | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di bedaquilina. | Non raccomandato |
| Rifabutina 300 mg | Concentrazione di rifabutina ↑ (estensione non nota) | Non raccomandato |
| Claritromicina 500 mg 2 volte al giorno | Concentrazione di claritromicina ↑ | Usare con cautela |
| Delamanid | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di delamanid. | Usare con cautela |
| Antiepilettici | ||
| Carbamazepina | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni dicarbamazepina. | Non raccomandato |
| Agenti Antinfiammatori ed Antireumatici | ||
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| Meloxicam 15 mg | Meloxicam Cmax ↓ 64%, AUC↓ 37% | Usare con cautela |
| Antielmintici; antiprotozoici | ||
| Alofantrina | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile cheitraconazolo aumenti le concentrazioni di alofantrina. | Controindicato |
| Artemetere-lumefantrina, Praziquantel | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Usare con cautela |
| Chinina 300 mg | Chinina Cmax ↔, AUC ↑ 96% | Usare con cautela |
| Antistaminici per uso sistemico | ||
| Astemizolo, Mizolastina, Terfenadina | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di questi medicinali. | Controindicato |
| Ebastina 20 mg | Ebastina Cmax ↑ 2,5 volte, AUC ↑ 6,2 volte Carebastina Cmax ↔, AUC ↑3,1 volte | Non raccomandato |
| Bilastina, Rupatadina | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Agenti antineoplastici | ||
| Irinotecan | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di irinotecan edel suo metabolita attivo. | Controindicato |
| Venetoclax | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di venetoclax. | Controindicato nei pazienti con leucemia linfocitica cronica durante l’avvio e la fase di titolazione della dose di venetoclax. Altrimenti non raccomandato, a meno che i benefici non superino i rischi. Consultare le informazioni sullaprescrizione di venetoclax. |
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| Axitinib, Bosutinib, Cabazitaxel, Cabozantinib, Ceritinib, Crizotinib,Dabrafenib, Dasatinib, Docetaxel, Everolimus,Glasdegib, Ibrutinib,Lapatinib, Nilotinib,Pazopanib, Regorafenib,Sunitinib, Temsirolimus,Trabectedina, Trastuzumab emtansine, Alcaloidi della Vinca (es. vinflunina, vinorelbina) | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali a eccezione di cabazitaxel e regorafenib. Nell’esposizione a cabazitaxel, non si sono osservati cambiamenti statisticamente significativi, ma risultati notevolmente variabili. L’AUC di regorafenib dovrebbe diminuire (in base alla stimadella frazione attiva) | Non raccomandato |
| Cobimetinib 10 mg | Cobimetinib Cmax ↑ 3,2 volte, AUC ↑ 6,7 volte | Non raccomandato |
| Entrectinib | Entrectinib Cmax ↑ 73%, AUC↑ 6,0 volte | Non raccomandato |
| Olaparib 100 mg | Olaparib Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7 volte | Non raccomandato |
| Talazoparib | Talazoparib Cmax ↑ 40%, AUC↑ 56% | Non raccomandato |
| Alitretinoina (orale), Bortezomib,Brentuximab vedotin,Erlotinib, Idelalisib,Imatinib, Nintedanib,Panobinostat, Ponatinib, Ruxolitinib, Sonidegib,Tretinoina (orale) | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Busulfano 1 mg/kg Q6h | Busulfano Cmax↑, AUC↑ | Usare con cautela |
| Gefitinib 250 mg | Gefitinib 250 mg Cmax↑, AUC↑ 78% | Usare con cautela |
| Pemigatinib | Pemigatinib Cmax ↑ 17%, AUC↑ 91% | Usare con cautela |
| Agenti antitrombotici | ||
| Dabigatran, Ticagrelor | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Controindicato |
| Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Vorapaxar | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Non raccomandato |
| Cilostazolo,Cumarinici (es. warfarin) | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Usare con cautela |
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| Antivirali per uso sistemico | ||
| Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (con o senza Dasabuvir) | Itraconazolo può aumentare le concentrazioni di paritaprevir. | Controindicato |
| Elbasvir/Grazoprevir,Tenofovir alafenamide fumarato , Tenofovir disoproxil fumarato | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. | Non raccomandato |
| Cobicistat,Elvitegravir (potenziato da ritonavir),Glecaprevir/Pibrentasvir,Maraviroc, Ritonavir, Saquinavir | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Indinavir 800 mg 3 volte al giorno | Indinavir Cmax ↔, AUC ↑ | Usare con cautela |
| Sistema cardiovascolare (sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina; antipertensivi; agenti beta-bloccanti; calcio-antagonisti; terapie cardiache; diuretici) | ||
| Bepridil, Disopiramide,Dofetilide, Dronedarone, Eplerenone, Finerenone, Ivabradina, Lercanidipina, Nisoldipina, Ranolazina,Sildenafil (ipertensione polmonare) | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. | Controindicato |
| Aliskiren 150 mg | Aliskiren Cmax ↑ 5,8 volte, AUC ↑ 6,5 volte | Controindicato |
| Chinidina 100 mg | Chinidina Cmax ↑ 59%, AUC ↑2,4 volte | Controindicato |
| Felodipina 5 mg | Felodipina Cmax ↑ 7,8 volte, AUC ↑ 6,3 volte | Non raccomandato |
| Riociguat,Tadalafil (ipertensione polmonare) | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Non raccomandato |
| Bosentan, Diltiazem, Guanfacina,Altre diidropiridine (es. amlodipina, isradipina, nifedipina, nimodipina), Verapamil | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Digossina 0,5 mg | Digossina Cmax↑ 34%, AUC↑ 68% | Usare con cautela |
| Nadololo 30 mg | Nadololo Cmax ↑ 4,7 volte,AUC ↑ 2,2 volte | Usare con cautela |
| Corticosteroidi per uso sistemico; medicinali per patologie ostruttive delle vie aeree | ||
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| Ciclesonide, Salmeterolo | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di salmeterolo e del metabolita attivo diciclesonide. | Non raccomandato |
| Budesonide inal. 1 mg | Budesonide inal. Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2 volte; concentrazione di budesonide(altre formulazioni) ↑ | Usare con cautela |
| Dexametasone per via endovenosa 5 mgDexametasone 4,5 mg | Dexametasone IV: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3volte Dexametasone PO: Cmax ↑69%, AUC ↑ 3,7 volte | Usare con cautela |
| Fluticasone inal. 1 mg BID, | Concentrazione di fluticasone inal. ↑ | Usare con cautela |
| Metilprednisolone 16 mg, | Metilprednisolone PO Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9 volteMetilprednisolone EV AUC ↑ 2,6 volte | Usare con cautela |
| Fluticasone nasale | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di fluticasonesomministrato per via nasale. | Usare con cautela |
| Medicinali per il diabete | ||
| Repaglinide 0,25 mg | Repaglinide Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% | Usare con cautela |
| Saxagliptin | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di saxagliptin. | Usare con cautela |
| Medicinali gastrointestinali, fra cui antidiarroici, agenti antinfiammatori/antinfettivi intestinali; antiemetici e antinausea; lassativi; medicinali per disturbi della funzione gastrointestinale | ||
| Cisapride, Naloxegol | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Controindicato |
| Domperidone 20 mg | Domperidone Cmax ↑ 2,7 volte,AUC ↑ 3,2 volte | Controindicato |
| Aprepitant, Loperamide, Netupitant | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Immunosoppressori | ||
| Voclosporina | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di voclosporina. | Controindicato |
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| Sirolimus | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di sirolimus. | Non raccomandato |
| Ciclosporina, Tacrolimus | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Usare con cautela |
| Tacrolimus per via endovenosa 0,03 mg/kg 1 volta al giorno | Tacrolimus IV concentrazione↑ | Usare con cautela |
| Agenti modificatori dei lipidi | ||
| Lomitapide | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile cheitraconazolo aumenti le concentrazioni di lomitapide. | Controindicato |
| Lovastatina 40 mg, | Lovastatina Cmax ↑ 14,5->20 volte, AUC ↑ >14,8 - >20 volte Lovastatina acida Cmax ↑ 11,5-13 volte, AUC ↑ 15,4-20 volte | Controindicato |
| Simvastatina 40 mg | Simvastatina acida Cmax ↑ 17 volte, AUC ↑ 19 volte | Controindicato |
| Atorvastatina | Atorvastatina acida: Cmax ↔ to ↑2,5 volte, AUC ↑ dal 40% a3 volte | Non raccomandato |
| Psicoanalettici; psicoepilettici (es. antipsicotici, ansiolitici e ipnotici) | ||
| Lurasidone, Pimozide, Quetiapina, Sertindolo | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Controindicato |
| Midazolam 7,5 mg | Midazolam (orale) Cmax ↑ da 2,5 a 3,4 volte, AUC ↑ da 6,6 a10,8 volte | Controindicato |
| Triazolam 0,25 mg | Triazolam Cmax ↑, AUC ↑ | Controindicato |
| Alprazolam 0,8 mg | Alprazolam Cmax ↔, AUC ↑ 2,8 volte | Usare con cautela |
| Aripiprazolo 3 mg | Aripiprazolo Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% | Usare con cautela |
| Brotizolam 0,5 mg | Brotizolam Cmax ↔, AUC ↑ 2,6 volte | Usare con cautela |
| Buspirone 10 mg | Buspirone Cmax ↑ 13,4 volte, AUC ↑ 19,2 volte | Usare con cautela |
| Midazolam per via endovenosa 7,5 mg | Midazolam (EV) 7,5 mg: concentrazione ↑; Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di midazolam in | Usare con cautela |
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| seguito a somministrazione oromucosale. | ||
| Risperidone 2-8 mg al giorno | Concentrazione di risperidone e del metabolita attivo ↑ | Usare con cautela |
| Zopiclone 7,5 mg | Zopiclone Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% | Usare con cautela |
| Cariprazina, Galantamina,Aloperidolo, Reboxetina, Venlafaxina | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Usare con cautela |
| Apparato respiratorio: Altri prodotti per l’apparato respiratorio | ||
| Lumacaftor/Ivacaftor 200/250 mg 2 volte al giorno | Ivacaftor Cmax ↑ 3,6 volte, AUC ↑ 4,3 volteLumacaftor Cmax ↔, AUC↔ volte | Non raccomandato |
| Ivacaftor | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di ivacaftor. | Usare con cautela |
| Ormoni e modulatori sessuali dell’apparato genitale; altri medicinali ginecologici | ||
| Cabergolina, Dienogest, Ulipristal | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Urologici | ||
| Avanafil, Dapoxetina, Darifenacina | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Controindicato |
| Fesoterodina | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni dei metaboliti attivi, 5-idrossimetil tolterodina. | Insufficienza renale o epatica moderata o grave Controindicato Insufficienza renale o epatica lieve: evitare l’uso concomitante Insufficienza renale o epatica normale: usare con cautela con una dose massima di fesoterodina pari a4 mg. |
| Solifenacina | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di solifenacina. | Insufficienza renale grave: controindicatoInsufficienza epatica moderata o grave: controindicato Usare con cautela in tutti gli altripazienti con una dose massima di solifenacina pari a 5 mg. |
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| Vardenafil | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile cheitraconazolo aumenti le concentrazioni di vardenafil. | Controindicato in pazienti di età superiore a 75 anni; altrimenti non raccomandato. |
| Alfuzosina, Silodosina, Tadalafil (disfunzione erettile e iperplasia prostatica benigna), Tamsulosina, Tolterodina | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di questi medicinali. | Non raccomandato |
| Dutasteride, Imidafenacina, Sildenafil (disfunzione erettile) | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di questimedicinali. | Usare con cautela |
| Ossibutinina 5 mg | Ossibutinina Cmax ↑ 2 volte, AUC ↑ 2 volte N-desetil-ossibutinina Cmax↔, AUC↔A seguito di somministrazione transdermica:Anche se non direttamente studiato itraconazolo può aumentare le concentrazioni di ossibutinina doposomministrazione transdermica. | Usare con cautela |
| Medicinali vari e altre sostanze | ||
| Colchicina | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile cheitraconazolo aumenti le concentrazioni di colchicina | Controindicata in pazienti con insufficienza renale o epatica. Non raccomandata in altri pazienti. |
| Eliglustat | Nonostante la mancanza di studi diretti, è prevedibile che itraconazolo aumenti le concentrazioni di eliglustat. | Controindicato in caso di metabolizzatori lenti (PM) del CYP2D6.Controindicato in caso di metabolizzatori intermedi (IM) o estensivi (EM) del CYP2D6 con assunzione di un inibitore potente o moderato del CYP2D6. Usare con cautela in caso di IM e EM del CYP2D6.In casi di EM del CYP2D6 con insufficienza epatica lieve, considerare una dose di eliglustatpari a 84 mg/die. |
| Cinacalcet | Nonostante la mancanza di studi diretti, è probabile che itraconazolo aumenti leconcentrazioni di cinacalcet. | Usare con cautela |
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Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo.
I medicinali che riducono l’acidità gastrica (es. farmaci neutralizzanti l’acidità come idrossido di alluminio o soppressori della secrezione acida come gli antagonisti del recettore H2 e gli inibitori della pompa protonica) interferiscono con l’assorbimento di itraconazolo dalle capsule di itraconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Si raccomanda di somministrare i medicinali che neutralizzano l’acido (es. alluminio idrossido) al massimo 1 ora prima o 2 ore dopo aver assunto TRIASPORINcapsule.
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.
Gravidanza
TRIASPORIN non deve essere usato in gravidanza ad eccezione dei casi ad elevato pericolo di vita in cui il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3). In studi sugli animali, l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).
Sono disponibili poche informazioni sull’uso di TRIASPORIN durante la gravidanza.
Dati di post-marketing indicano anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito-urinario, all’apparato cardiovascolare, agli occhi ed anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata, però, definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di TRIASPORIN.
Gli studi epidemiologici sull’esposizione a TRIASPORIN durante il primo trimestre di gravidanza non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni; la maggior parte delle pazienti si era sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale.
Itraconazolo ha dimostrato di attraversare la placenta in un modello di ratto.
Allattamento
Una piccola quantità di itraconazolo viene escreta nel latte materno.
Nel somministrare TRIASPORIN ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso. In caso di dubbio la donna non deve allattare con latte materno.
Fertilità
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con TRIASPORIN e devono continuare ad usarle misure contraccettive efficaci fino alla mestruazione successiva alla fine della terapia con TRIASPORIN.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. TRIAPORIN può causare vertigini, disturbi della vista, e perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.8). Di ciò devono essere avvertiti coloro che potrebbero condurre veicoli o eseguire operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più frequentemente riportate durante il trattamento con TRIASPORIN identificate negli studi clinici e/o derivanti da segnalazioni spontanee sono vertigini, cefalea, disgeusia, dispnea, tosse, dolore addominale, diarrea, vomito, nausea, dispepsia, eruzione cutanea e piressia.
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Le ADR più gravi sono reazioni allergiche gravi, insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La seguente tabella riporta le ADR classificate per organo/sistema.
Nell’ambito di ogni classe organo/sistema, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione:
Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1000,< 1/100); Rara (≥ 1/10.000, < 1/1000); Molto rara (<1/10.000); Non nota (la frequenza non puo essere stabilita sulla base dei dati disponibili).
Le reazioni avverse elencate nella tabella seguente derivano da studi clinici in aperto e in doppio cieco con TRIASPORIN che hanno coinvolto 8499 pazienti nella terapia delle dermatomicosi e onicomicosi.
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| Reazioni avverse al farmaco | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune | Leucopenia, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune | Ipersensibilità* |
| Non nota | Malattia da siero, edema angioneurotico, reazioni anafilattiche |
| Disturbi Endocrini | |
| Non nota | Pseudoaldosteronismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non comune | Ipokaliemia |
| Non nota | Ipertrigliceridemia |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Vertigini, Cefalea, Disgeusia |
| Non comune | Neuropatia periferica*, Parestesia, Ipoestesia |
| Patologie dell'occhio | |
| Non comune | Disturbi visivi (inclusi diplopia e offuscamento della vista) |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Tinnito |
| Non nota | Perdita dell’udito transitoria o permanente* |
| Patologie cardiache | |
| Non comune | Insufficienza cardiaca |
| Non nota | Insufficienza cardiaca congestizia*, bradicardia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Comune | Dispnea, Tosse |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | Dolore addominale, diarrea, vomito, nausea, dispepsia |
| Non comune | Costipazione |
| Non nota | Pancreatite |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune | Insufficienza epatica*, iperbilirubinemia |
| Non nota | Epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale)* |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune | Eruzione cutanea |
| Non comune | Orticaria, Prurito |
| Non nota | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, Pustolosi esantematica acuta generalizzata,eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non comune | Mialgia, Artralgia |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune | Disordini mestruali |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune | Piressia |
| Non comune | Edema |
| Esami diagnostici | |
| Non nota | Aumento della creatininfosfochinasi ematica |
*vedere paragrafo 4.4.
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Si riporta l’elenco delle ADR che sono state riportate negli studi clinici con itraconazolo soluzione orale e/o itraconazolo somministrato per via endovenosa:
Infezioni e infestazioni: sinusite, infezione del tratto respiratorio superiore, rinite.
Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia.
Disturbi psichiatrici: stato confusionale.
Patologie del sistema nervoso: sonnolenza, tremore.
Patologie cardiache: insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia.
Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia.
Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali, flatulenza.
Patologie epatobiliari: epatite, ittero, alterata funzionalità epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi. Patologie renali e urinarie: compromissione renale, pollachiuria, incontinenza urinaria. Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, dolore al torace, dolore, stanchezza, brividi.
Esami diagnostici: aumento di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, analisi delle urine anormali.
Popolazione pediatrica
Gli eventi avversi che si sono manifestati più comunemente nei pazienti pediatrici arruolati in 5 studi in aperto sono stati: vomito (36,0%), piressia (30,8%), diarrea (28,4%), infiammazione della mucosa (23,2%), rash (22,8%), dolore addominale (17,2%), nausea (15,6%), ipertensione (14,0%) e tosse
(11,2%), vedere paragrafo 5.1.
La natura delle ADR riscontrate nei pazienti pediatrici è simile a quella osservata nei pazienti adulti ma l’incidenza è più alta nei pazienti pediatrici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. L’itraconazolo non può essere rimosso dall'emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di un antidoto specifico.
Proprietà farmacologiche - TRIASPORIN 10 MG/ML
Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici e tetrazolici. Codice ATC: J02A C02
Meccanismo d’azione
L’itraconazolo inibisce l’enzima fungino 14α demetilasi, causando una deplezione dell’ergosterolo e la distruzione della sintesi della membrana fungina.
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Relazione Farmacocinetica/Farmacodinamica (PK/PD)
Per l’itraconazolo, e i triazoli in generale, la relazione PK/PD risulta poco chiara e complicata da una limitata conoscenza delle proprietà farmacocinetiche degli antifungini.
Meccanismo(i) di resistenza
La resistenza dei funghi agli azoli si manifesta lentamente e spesso è il risultato di una serie di mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono:
-
Iper-espressione del gene ERG11, che codifica per la 14-alfa-demetilasi (enzima target)
-
Mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dell’affinità della 14-alfa-demetilasi per l’itraconazolo
-
Iper-espressione del trasportatore di membrana del farmaco che porta ad un aumento dell’efflusso di itraconazolo dalla cellula fungina (cioè rimozione di itraconazolo dal suo target)
-
Resistenza crociata. Per Candida spp. è stata osservata una resistenza crociata tra diversi membri della classe degli azoli anche se la resistenza ad uno di questi componenti non comporta necessariamente che vi sia resistenza agli altri azoli.
Breakpoints
I breakpoints per itraconazolo sono stati stabiliti nell’ambito dei breakpoints definiti dal Comitato Europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) per gli agenti antifungini, versione 10.0, in vigore dal 04-02-2020.
| Specie di Candida e Aspergillus | Breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) (mg/L) | |
| ≤ S (suscettibile) | > R (resistente) | |
| Candida albicans | 0,06 | 0,06 |
| Candida dubliniensis | 0,06 | 0,06 |
| Candida parapsilosis | 0,125 | 0,125 |
| Candida tropicalis | 0,125 | 0,125 |
| Aspergillus flavus1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus fumigatus1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus nidulans1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus terreus1,2 | 1 | 1 |
I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans e di breakpoint non correlati alla specie per Candida.
I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Aspergillus niger4,5e di breakpoint non correlati alla specie per Aspergillus spp.5
1 Nei pazienti trattati per infezioni fungine si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni minime degli azoli.
2 L’area di incertezza tecnica (ATU) è 2 indicato come R con il seguente commento: “Itraconazolo può essere utilizzato in alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive), purché sia garantita un’esposizione sufficiente”.
3 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori rispetto a C. albicans.
4 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori di una diluzione doppia rispetto a A. fumigatus.
5 I valori MIC per isolati di A. niger e A. versicolor sono in generale superiori rispetto a quelli per A. fumigatus. Non è noto se ciò si traduca in una risposta clinica peggiore.
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Per itraconazolo non sono stati stabiliti breakpoints interpretativi per le specie di Candida e i funghi filamentosi, utilizzando i metodi raccomandati dall’Istituto degli standard clinici e di laboratorio (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI), documento M60 Standard di prestazione per i test di suscettibilità antifungina dei lieviti, 2° edizione, 2020.
La prevalenza della resistenza acquisita può variare a seconda delle aree geografiche e del periodo; sarebbe opportuno avere queste informazioni a livello locale, soprattutto in caso di trattamento di infezioni gravi. Quando necessario, se, a causa della resistenza locale, l’utilità del trattamento per alcune infezioni può risultare incerta, bisogna rivolgersi al parere di un esperto.
La sensibilità in vitro dei funghi all’itraconazolo dipende dalle dimensioni dell’inoculo, dalla temperatura di incubazione, dalla fase di crescita dei funghi e dal terreno di coltura utilizzato. Per questo motivo, la concentrazione minima inibente dell’itraconazolo può variare molto.
La sensibilità riportata nella tabella sottostante è basata su MIC90 < 1 mg di itraconazolo/L. Non esistono correlazioni tra la sensibilità in vitro e l’efficacia clinica.
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| Specie comunemente sensibili |
| Aspergillus spp.2 |
| Blastomyces dermatitidis1 |
| Candida albicans |
| Candida parapsilosis |
| Cladosporium spp. |
| Coccidioides immitis1 |
| Cryptococcus neoformans |
| Epidermophyton floccosum* |
| Fonsecaea spp.1 |
| Geotrichum spp. |
| Histoplasma spp. |
| Malassezia (in passato Pityrosporum) spp. |
| Microsporum spp. |
| Paracoccidioides brasiliensis1 |
| Talaromyces (già Penicillium) marneffei1 |
| Pseudallescheria boydii |
| Sporothrix schenckii |
| Trichophyton spp. |
| Trichosporon spp. |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
| Candida glabrata3 |
| Candida krusei |
| Candida tropicalis3 |
| Funghi intrinsecamente resistenti |
| Absidia spp. |
| Fusarium spp. |
| Mucor spp. |
| Rhizomucor spp. |
| Rhizopus spp. |
| Scedosporium proliferans |
| Scopulariopsis spp. |
1 Si possono riscontrare questi funghi in pazienti tornati da viaggi al di fuori dell’Europa.
2 Sono stati segnalati ceppi di Aspergillus fumigatus itraconazolo-resistenti.
3 Sensibilità intrinseca intermedia.
Popolazione pediatrica
La tollerabilità e la sicurezza di itraconazolo soluzione orale è stata studiata nella profilassi delle infezioni micotiche in 103 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 0 e 14 anni (mediana 5 anni) in uno studio in aperto non controllato di fase III. La maggior parte dei pazienti (78%) era stata sottoposta a trapianto di midollo allogenico per neoplasie ematologiche. Tutti i pazienti hanno ricevuto 5 mg/kg/al giorno di itraconazolo soluzione orale come dose singola o in dosi frazionate. Non si sono potute ricavare conclusioni formali riguardanti l’efficacia, a causa del disegno dello studio. Gli eventi avversi più comuni considerati con sicurezza come possibilmente correlati ad itraconazolo sono stati vomito, alterazione della funzione epatica e dolore addominale (vedere paragrafo 4.2).
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La sicurezza di TRIASPORIN è stata valutata in 250 pazienti di età compresa tra 6 mesi e 14 anni che hanno partecipato a cinque studi clinici in aperto. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di TRIASPORIN per la profilassi delle infezioni micotiche o per il trattamento della candidosi orale o per il trattamento di infezioni micotiche sistemiche (vedere paragrafo 4.8).
Itraconazolo
Le concentrazioni plasmatiche di picco di itraconazolo sono raggiunte entro 2,5 ore dalla somministrazione della soluzione orale. A causa della sua farmacocinetica non-lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma dopo somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte generalmente entro circa 15 giorni, con valori di Cmax e valori di AUC 4-7 volte più elevati di quelli osservati dopo dose singola. Valori di Cmax allo steady-state di 2 mcg/ml vengono raggiunti dopo somministrazione di una dose orale di 200 mg una volta al giorno. L’emivita terminale di itraconazolo varia generalmente da 16 a 28 ore dopo dose singola e aumenta a 34-42 ore con dosi ripetute. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori quasi non rilevabili entro 7-14 giorni, in funzione della dose e della durata del trattamento. La clearance plasmatica totale media di itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. A dosi più elevate, la clearance di itraconazolo si riduce, a causa della saturazione del metabolismo epatico.
Assorbimento
L’itraconazolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione della soluzione orale. I livelli plasmatici di picco di itraconazolo vengono raggiunti entro 2,5 ore dalla somministrazione della soluzione orale assunta a stomaco vuoto. La biodisponibilità assoluta osservata di itraconazolo, se assunto a stomaco pieno, è di circa il 55% ed aumenta del 30% quando la soluzione orale è assunta a stomaco vuoto. A parità di dose, l’esposizione ad itraconazolo è superiore con la formulazione in soluzione orale rispetto alla formulazione in capsule (vedere paragrafo 4.4).
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche, prevalentemente albumina è del 99,8%, (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha una marcata affinità anche per i lipidi. Solo lo 0,2% di itraconazolo è presente nel plasma in forma libera. Itraconazolo avendo un ampio volume di distribuzione (volume corporeo apparente > 700L), ha un’ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte di quelle plasmatiche e l’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella cute, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono molto più basse rispetto a quelle plasmatiche.
Metabolismo
L’itraconazolo è estesamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti.
Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è l’enzima principale coinvolto nel metabolismo di itraconazolo. Il metabolita principale è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-micotica paragonabile a quella dell’itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche più basse di questo metabolita sono circa il doppio di quelle dell’itraconazolo.
Eliminazione
L’itraconazolo è escreto principalmente sotto forma di metaboliti inattivi nelle urine (35%) e nelle feci (54%) entro una settimana dalla somministrazione di una dose di soluzione orale. L’escrezione renale dell’itraconazolo e del suo metabolita attivo idrossi-itraconazolo è inferiore all’1% di una dose somministrata endovena. A seguito della somministrazione di una dose orale di farmaco radiomarcato, l’escrezione fecale di farmaco immodificato varia dal 3% al 18% della dose somministrata.
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Poiché la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra essere trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è legata al turnover epidermico. Diversamente a quanto accade nel plasma, l’itraconazolo permane nella cute per 2-4 settimane dopo la fine di un trattamento di 4 settimane e permane nella cheratina ungueale – ove si può rilevare già una settimana dopo l’inizio del trattamento – per almeno sei mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
In uno studio di farmacocinetica condotto su 6 soggetti sani e 12 con cirrosi ai quali è stata somministrata una dose singola di 100 mg di itraconazolo in capsule è stata osservata una riduzione statisticamente significativa nella Cmax media (47%) e un aumento di due volte dell’emivita di eliminazione di itraconazolo (37 ± 17 ore vs. 16 ± 5 ore) nei soggetti cirrotici rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, l’esposizione totale all’itraconazolo, basata sull’AUC, era simile nei 2 gruppi trattati (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili dati sul trattamento a lungo termine di soggetti cirrotici con itraconazolo.
Compromissione renale
Uno studio di farmacocinetica con una singola dose di itraconazolo da 200 mg (4 capsule da 50 mg) è stato condotto su tre gruppi di pazienti con compromissione renale (uremici: n=7; in emodialisi: n=7 e in dialisi peritoneale ambulatoriale continua; n=5). Nei soggetti uremici con una clearance della creatinina media di 13 ml/min x 1,73 m2, l’esposizione, valutata sull’AUC, era leggermente ridotta rispetto ai parametri della popolazione normale. Questo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo dell’emodialisi o della dialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica di itraconazolo (Tmax, Cmax e AUC0-8h). La concentrazione plasmatica versus i profili temporali mostra ampie variazioni intersoggetto in tutti e tre i gruppi.
Dopo una singola dose somministrata per via endovenosa, le emivite terminali medie di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale lieve (CrCl 50-79 ml/min), moderata (definita in questo studio come CrCl 20-49 ml/min) e grave (CrCl <20 ml/min) erano simili a quelle dei soggetti sani (range in media di 42-49 ore vs 48 ore rispettivamente nei pazienti con compromissione renale e nei soggetti sani). L’esposizione totale ad itraconazolo, valutata sulla base dell’AUC era diminuita nei pazienti con compromissione renale moderata e grave rispettivamente di circa il 30% e 40%, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.4).
Non sono disponibili dati sull’uso a lungo termine di itraconazolo in pazienti con compromissione renale. La dialisi non ha effetto sull’emivita o sulla clearance di itraconazolo o di idrossi-itraconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti due studi di farmacocinetica in bambini neutropenici di età compresa tra 6 mesi e 14 anni ai quali itraconazolo soluzione orale è stato somministrato a dosi di 5 mg/kg una o due volte al giorno.
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L’esposizione a itraconazolo è stata in qualche caso più alta nei bambini di età maggiore (6-14 anni) rispetto ai bambini di età inferiore. In tutti i bambini, concentrazioni plasmatiche efficaci di itraconazolo sono state raggiunte entro 3-5 giorni dall’inizio del trattamento e si sono mantenute nel corso della terapia.
Idrossipropil-β-ciclodestrina
La biodisponibilità orale dell’idrossipropil-β-ciclodestrina somministrata come solubilizzante della soluzione orale di itraconazolo è mediamente inferiore allo 0,5% ed è simile a quella dell’idrossipropil-β-ciclodestrina somministrata da sola. Questa bassa biodisponibilità dell’idrossipropil-β-ciclodestrina non viene modificata dalla presenza di cibo ed è simile sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazioni ripetute.
Informazioni farmaceutiche - TRIASPORIN 10 MG/ML
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Idrossipropil-β-ciclodestrina, sorbitolo E420, glicole propilenico, aroma di ciliegia 1 (contiene 1,2 glicole propilenico E1520 e acido acetico E260), aroma di ciliegia 2 (contiene 1,2 glicole propilenico E1520 e acido lattico E270), caramello, saccarina sodica, acido cloridrico e sodio idrossido (per regolazione del pH), acqua purificata.
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Flacone di vetro ambrato da 150 ml con tappo a vite a prova di bambino in polipropilene e con anello di chiusura in LDPE.
Alla confezione è annesso un bicchiere dosatore graduato da 10 ml in polipropilene.
Il flacone è dotato di un tappo a prova di bambino e deve essere aperto nel modo seguente: premere verso il basso il tappo a vite di plastica e ruotare contemporaneamente in senso antiorario.
Alla confezione è annesso un bicchiere dosatore graduato.
Prima di usare il bicchiere dosatore verificare che la direzione della freccia sia rivolta verso l’alto: la parte da riempire è quella graduata.