CEPTAVA 360 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTE

Ceptava è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi, per la profilassi del rigetto acuto, in pazienti adulti che ricevono un trapianto allogenico di rene.

Il trattamento con Ceptava deve essere iniziato e continuato da medici specialisti adeguatamente qualificati in trapianti.

Posologia

La dose raccomandata è di 720 mg due volte al giorno (dose giornaliera 1440 mg). In termini di contenuto in acido micofenolico (MPA), questa dose di micofenolato sodico corrisponde ad 1 g di micofenolato mofetile assunto due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Per ulteriori informazioni sulla corrispondenza delle dosi terapeutiche di micofenolato sodico e di

micofenolato mofetile, vedere paragrafi 4.4 e 5.2.

Nei pazienti con trapianto de-novo la somministrazione di Ceptava deve essere iniziata nelle 72 ore successive all’intervento di trapianto.

Popolazione speciale

Popolazione pediatrica ed adolescenti

Non sono disponibili dati sufficienti per documentare l’efficacia e la sicurezza di micofenolato sodico nei bambini e negli adolescenti. Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica in pazienti pediatrici con trapianto di rene (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

La dose raccomandata nei pazienti anziani è di 720 mg due volte al giorno.

Compromissione renale

Nei pazienti che presentano un ritardo nella ripresa funzionale del rene dopo il trapianto non è necessario alcun adattamento posologico (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti con una grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare <25ml·min^-1·1.73m^-2) devono essere attentamente controllati e la dose giornaliera di Ceptava non deve superare 1440 mg.

Compromissione epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con trapianto di rene e grave compromissione epatica.

Trattamento durante episodi di rigetto

Non sono state osservate variazioni della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA) durante episodi di rigetto dopo trapianto renale; non è quindi necessario modificare il dosaggio o interrompere la terapia con Ceptava.

Modo di somministrazione

Ceptava può essere preso ai pasti o lontano dai pasti. I pazienti possono scegliere una delle due modalità di assunzione ma dovranno mantenerla per tutto il periodo di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse di Ceptava non devono essere frantumate per mantenere integro il rivestimento enterico. Nei casi in cui la frantumazione delle compresse di Ceptava è necessaria, evitare l'inalazione della polvere o il contatto diretto della polvere con la pelle o le mucose.

Se si verifica tale contatto, lavare accuratamente con acqua e sapone; sciacquare gli occhi con acqua. Questo è richiesto a causa degli effetti teratogeni del micofenolato.

Ceptava non deve essere usato in pazienti con ipersensibilità al micofenolato sodico, all’acido micofenolico o al micofenolato mofetile o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ceptava è controindicato in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi altamente efficaci.

Il trattamento con Ceptava non deve essere iniziato in donne in età fertile prima di effettuare un test di gravidanza al fine di escludere l'uso non intenzionale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Ceptava non deve essere usato in gravidanza a meno che non vi sia un trattamento alternativo idoneo a prevenire il rigetto del trapianto (vedere paragrafo 4.6).

Ceptava non deve essere somministrato a donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva basata su una combinazione di farmaci, comprendente Ceptava, hanno un rischio aumentato di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata dell’immunosoppressione piuttosto che all’uso di uno specifico prodotto. Come avvertenza di carattere generale, allo scopo di ridurre il rischio di tumore della pelle, è necessario limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV mediante l’uso di indumenti protettivi e di creme solari con un elevato fattore di protezione.

I pazienti trattati con Ceptava devono essere istruiti in merito alla necessità di riferire immediatamente qualsiasi segno di infezione o la presenza di ematomi imprevisti, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.

I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso Ceptava, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), di infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tra le infezioni opportunistiche sono comprese la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso dovute ad un elevato carico immunodepressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici devono prendere in considerazione durante la diagnosi differenziale in pazienti immunodepressi con funzione renale in peggioramento o con sintomi neurologici. L’acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto può verificarsi un incremento della gravità di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata.

Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto Ceptava in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da derivati dell’acido micofenolico (MPA) a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con Ceptava che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico esercita sui linfociti B e T.

Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in pazienti che hanno assunto micofenolato sodico in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio da derivati dell’acido micofenolico (MPA) a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere collegato a ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea, per qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale sottostante.

È stata riportata riattivazione dell’epatite B (HBV) o dell’epatite C (HCV) in pazienti trattati con immunosoppressori, incluso i derivati dell’acido micofenolico (MPA), il micofenolato sodico e il micofenolato mofetile (MMF). Si raccomanda di monitorare i pazienti infetti per i segni clinici e di laboratorio dell’infezione attiva da HBV o HCV.

In pazienti trattati con derivati dell’acido micofenolico (che includono micofenolato mofetile e micofenolato sodico) in associazione con altri farmaci immunosoppressivi sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui i derivati dell’acido micofenolico hanno indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia. Le modifiche al trattamento con Ceptava nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti trattati con Ceptava devono essere controllati per la comparsa di disturbi ematici (es.: neutropenia o anemia – vedere paragrafo 4.8), che può essere collegata allo stesso acido micofenolico, ai farmaci concomitanti, ad infezioni virali o ad alcune combinazioni di queste cause. I pazienti trattati con Ceptava devono pertanto effettuare un esame emocromocitometrico completo ogni settimana durante il primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e terzo mese e poi mensilmente fino al termine del primo anno di terapia. In caso di disturbi ematici (es: neutropenia con conta assoluta dei

neutrofili <1.5 x 10³/µl o anemia) può essere opportuno interrompere o sospendere il trattamento con Ceptava.

I pazienti devono essere informati che, durante il trattamento con acido micofenolico, le vaccinazioni possono essere meno efficaci, mentre devono essere evitate le vaccinazioni con vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5). La vaccinazione antinfluenzale può comunque essere utile. I medici devono fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antiinfluenzale.

Poiché i derivati dell’acido micofenolico sono stati associati ad una aumentata incidenza di eventi avversi a carico del sistema digestivo, compresi casi non frequenti di ulcera del tratto gastrointestinale, di emorragia e di perforazione, Ceptava deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattie gravi in fase attiva del sistema digestivo.

Si raccomanda di non somministrare Ceptava contemporaneamente ad azatioprina in quanto non è stata studiata la somministrazione contemporanea di questi farmaci.

A causa del diverso profilo farmacocinetico, l’acido micofenolico (come sale sodico) ed il micofenolato mofetile non devono essere scambiati tra di loro o sostituiti in modo indiscriminato.

Micofenolato sodico è stato somministrato in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi.

L’esperienza di somministrazione del farmaco con terapie di induzione come la globulina antilinfociti- T o basiliximab è limitata. L’efficacia e la sicurezza di micofenolato sodico in associazione ad altri agenti immunosoppressori (per esempio il tacrolimus) non sono state studiate.

La somministrazione di Ceptava in concomitanza a farmaci che interferiscono con la circolazione enteroepatica, come ad esempio la colestiramina o il carbone attivo, può risultare in una esposizione sistemica al MPA al di sotto dei livelli terapeutici e conseguentemente in una minore efficacia.

Micofenolato sodico è un inibitore dell’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Per questa ragione non deve essere utilizzato in pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

La terapia con Ceptava non deve essere iniziata prima dell’ottenimento di un test di gravidanza negativo. Prima di iniziare la terapia con Ceptava, durante la terapia e per i 6 mesi successivi all’interruzione, deve essere utilizzato un efficace metodo di contraccezione (vedere paragrafo 4.6).

Effetti teratogeni

Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23-27%) in seguito all’esposizione a micofenolato mofetile durante la gravidanza.

Ceptava è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con Ceptava. I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza.

Contraccezione (vedere paragrafo 4.6)

Dato l’elevato rischio di aborto e malformazioni congenite associato all’impiego di micofenolato mofetile in gravidanza, come dimostrato da robuste evidenze cliniche, deve essere fatto tutto il possibile per evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento. A causa del potenziale genotossico del micofenolato (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con Ceptava, durante la stessa, e per 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto.

L’uso contemporaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile per ridurre al minimo il rischio di un possibile fallimento della copertura contraccettiva e di una gravidanza indesiderata.

Per informazioni sulla contraccezione maschile vedere paragrafo 4.6.

Materiale educazionale

Al fine di aiutare i pazienti a evitare l’esposizione del feto al micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educazionale agli operatori sanitari. Il materiale educazionale ribadirà le avvertenze sulla teratogenicità del micofenolato, darà consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile.

Precauzioni aggiuntive

I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l'interruzione del micofenolato.

Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del micofenolato.

Ceptava contiene sodio e lattosio

180 mg:

Questo medicinale contiene 12,93 mg di sodio per compressa gastroresistente, equivalente a 0,65% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

360 mg:

Questo medicinale contiene 25,9 mg di sodio per compressa gastroresistente, equivalente a 1,3 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sono state riportate le seguenti interazioni tra acido micofenolico e altri medicinali: Aciclovir e ganciclovir

La potenziale mielosoppressione in pazienti che assumono micofenolato sodico in associazione ad aciclovir o ganciclovir non è stata studiata. Se micofenolato sodico viene somministrato in associazione ad aciclovir/ganciclovir, si può prevedere un aumento dei livelli di MPAG (metabolita glucuronato dell’acido micofenolico) e di aciclovir/ganciclovir, probabilmente in seguito ad una competizione per il meccanismo di secrezione tubulare. È improbabile che le modifiche della farmacocinetica di MPAG abbiano una rilevanza clinica nei pazienti con adeguata funzionalità renale. In presenza di compromissione renale, esiste un potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di MPAG e di aciclovir/ganciclovir; in questo caso i pazienti devono essere attentamente controllati e si devono seguire le raccomandazioni relative alla dose di aciclovir/ganciclovir.

Gastroprotettori:

Antiacidi a base di magnesio e alluminio:

Si è osservata una diminuzione dell’AUC e del Cmax dell’acido micofenolico, rispettivamente del 37% e del 25% circa, quando micofenolato sodico è somministrato in associazione ad una singola dose di antiacido a base di magnesio-alluminio. Gli antiacidi a base di magnesio–alluminio possono essere utilizzati saltuariamente per il trattamento di dispepsia occasionale. Tuttavia l’uso cronico giornaliero di

antiacidi a base di magnesio-allumino in associazione a Ceptava non è raccomandato per la loro potenzialità di diminuire l’esposizione all’acido micofenolico e ridurne conseguentemente l’efficacia.

Inibitori di pompa protonica:

In volontari sani non si sono osservate modifiche della farmacocinetica di MPA dopo somministrazione concomitante di Ceptava e pantoprazolo alla dose di 40 mg due volte al giorno nei quattro giorni precedenti. Non sono disponibili dati su altri inibitori di pompa protonica somministrati ad alte dosi.

Contraccettivi orali

Gli studi di interazione condotti con MMF (micofenolato mofetile) ed i contraccettivi orali non hanno evidenziato interazioni tra questi farmaci. In base al profilo metabolico del MPA, non sono prevedibili interazioni tra Ceptava ed i contraccettivi orali.

Colestiramina e farmaci che si legano agli acidi biliari

Si deve prestare attenzione all’uso concomitante di farmaci o terapie che possono legarsi agli acidi biliari, come i sequestranti degli acidi biliari o il carbone attivo per via orale, a causa della loro potenzialità di diminuire l’esposizione al MPA e quindi di ridurre l’efficacia di Ceptava.

Ciclosporina

La farmacocinetica della ciclosporina, studiata in pazienti stabili con trapianto renale, non è stata influenzata dalla somministrazione del dosaggio di micofenolato sodico allo stato stazionario. È noto che la somministrazione di ciclosporina in concomitanza con micofenolato mofetile, riduce l’esposizione all’acido micofenolico. Si ritiene pertanto che la ciclosporina, somministrata con Ceptava, possa analogamente diminuire le concentrazioni ematiche di acido micofenolico (circa del 20%, in base ai dati ottenuti con micofenolato mofetile) ma la precisa entità di questa diminuzione non è nota in quanto questa interazione non è stata studiata. Tuttavia, poiché tutti gli studi di efficacia sono stati condotti in combinazione con ciclosporina, questa interazione non modifica la posologia raccomandata di Ceptava. Se il trattamento con ciclosporina viene interrotto o sospeso, è necessario rivalutare il dosaggio di Ceptava in funzione del regime immunosoppressivo.

Tacrolimus

In uno studio clinico cross-over sulla calcineurina in pazienti stabili con trapianto di rene è stata misurata la farmacocinetica di micofenolato sodico allo stato stazionario, durante il trattamento sia con Neoral che con tacrolimus. Il valore medio dell’AUC dell’acido micofenolico è risultato maggiore del 19% (IC 90%:

-3, +47) mentre il valore medio dell’AUC del metabolita MPAG (glucuronide fenolico dell’acido micofenolico) è risultato inferiore di circa il 30% (IC 90%: 16, 42) durante il trattamento con tacrolimus rispetto a Neoral. Inoltre la variabilità nell’AUC dell’acido micofenolico osservata intra- soggetti è risultata doppia dopo il passaggio da trattamento con Neoral a trattamento con tacrolimus. I clinici devono tenere in considerazione sia l’aumento nell’AUC dell’acido micofenolico sia la variabilità, e l’aggiustamento della dose di Ceptava deve essere dettato dalla situazione clinica. Si deve effettuare un attento monitoraggio clinico quando si pianifica il passaggio dal trattamento con un inibitore della calcineurina ad un altro.

Vaccini vivi attenuati

I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con risposta immunitaria compromessa. La risposta anticorpale verso vaccini di altri tipi può essere diminuita.

Donne in età fertile

Durante il trattamento con micofenolato la gravidanza deve essere evitata. A causa del potenziale genotossico del micofenolato (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci(vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con Ceptava, durante la stessa, e per 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso contemporaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile.

Gravidanza

Ceptava è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di trapianto.

La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell’esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale in gravidanza.

All’inizio del trattamento le donne potenzialmente fertili devono essere informate dell’aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonché in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze.

Prima di iniziare il trattamento con Ceptava, le donne in età fertile devono essersi sottoposte a due test di gravidanza sul siero o sulle urine con una sensibilità di almeno 25 mUI/ml, e aver ottenuto un esito negativo al fine di escludere l’esposizione involontaria dell’embrione al micofenolato. Si raccomanda l’esecuzione di un secondo test 8 - 10 giorni dopo il primo. Per i trapiantati da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell'inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test 8 -10 giorni dopo. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo, e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza:

• Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile.

• In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da soggetti sottoposti a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile).

  In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti:

• anomalie dell’orecchio (ad es. orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio);

• malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite;

• anomalie dell’occhio (ad es. coloboma);

• cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare;

• malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sindattilia);

• malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea);

• malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida;

• anomalie renali.

  Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni:

• microftalmia;

• cisti congenita del plesso coroideo;

• agenesia del setto pellucido;

• agenesia del nervo olfattivo.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento

I dati limitati mostrano che l’acido micofenolico è escreto nel latte materno. Poiché MPA può dare gravi

reazioni avverse nei lattanti, Ceptava è controindicato in donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con micofenolato sodico nell’uomo per valutarne gli effetti sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non sono stati osservati effetti fino alla dose di 40 mg/kg e 20 mg/kg rispettivamente (vedere paragrafo 5.3).

Uomini

Le limitate evidenze cliniche non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell’esposizione paterna al micofenolato mofetile.

L’MPA è un potente teratogeno e la possibilità della sua presenza nello sperma non è nota. I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sull’animale dimostrano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti. Negli studi condotti sull’animale il micofenolato si è dimostrato genotossico a concentrazioni superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo solo entro margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso.

L’adozione delle seguenti precauzioni è pertanto consigliata: agli uomini sessualmente attivi o alle loro partner si raccomanda l’uso di misure contraccettive efficaci durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e devono discuterne con un operatore sanitario qualificato.

Ceptava altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

I seguenti effetti indesiderati si riferiscono alle reazioni avverse al farmaco osservate negli studi clinici. Neoplasie

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva costituita da una combinazione di farmaci, incluso l’acido micofenolico, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). Una malattia linfoproliferativa o un linfoma si è sviluppato in 2 pazienti de-novo (0,9%) ed in 2 pazienti in fase di mantenimento (1,3%) che hanno assunto micofenolato sodico per un anno. Nello 0,9% dei pazienti de-novo e nell’1,8% dei pazienti in fase di mantenimento che hanno assunto micofenolato sodico per un anno si è osservato un carcinoma cutaneo non melanoma; altri tipi di neoplasia sono stati osservati nello 0,5% dei pazienti de-novo e nello 0,6% dei pazienti in fase di mantenimento.

Infezioni opportunistiche

Il rischio di infezioni opportunistiche aumenta in tutti i pazienti sottoposti a trapianto; il rischio aumenta con il carico immunosoppressivo totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più comuni nei pazienti con trapianto renale de-novo trattati con micofenolato sodico in associazione con altri immunosoppressori, osservati in studi clinici controllati di pazienti con trapianto renale, seguiti per 1 anno, sono state il CMV (citomegalovirus), la candidasi e l’herpes simplex. Le infezioni da CMV (sierologia, viremia o malattia conclamata) sono state del 21,6% nei pazienti con trapianto renale de novo e dell’1,9% nei pazienti in terapia di mantenimento.

Anziani

In generale, i pazienti anziani possono essere soggetti ad un maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione.

Altre reazioni avverse al farmaco

La seguente tabella 1 riporta le reazioni avverse con correlazione possibile o probabile a micofenolato sodico, segnalate nell’ambito di studi clinici controllati in pazienti con trapianto di rene nei quali micofenolato sodico veniva somministrato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi alla dose di 1440 mg/die per 12 mesi. La tabella è stata compilata secondo la classificazione MedDRA per classe di sistema organo.

Le reazioni avverse sono elencate secondo le categorie seguenti: Molto comune (≥ 1/10)

Comune (>1/100, <1/10)

Non comune (> 1/1.000, <1/100)

Raro (>1/10.000, < 1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Tabella 1

* evento riportato in un solo paziente (su 372).

Nota: I pazienti con trapianto di rene sono stati trattati con 1440 mg/die di micofenolato sodico fino ad un anno. Il profilo delle reazioni avverse è simile nei pazienti de-novo e nella popolazione in terapia di mantenimento dopo trapianto, anche se l’incidenza delle reazioni avverse risulta essere minore in quest’ultima popolazione.

Reazioni avverse derivanti dall’esperienza post-marketing:

Patologie del sistema emolinfopoietico: Agranulocitosi

Disturbi del sistema immunitario: Reazioni di ipersensibilità (inclusa anafilassi) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Eruzione cutanea

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

La sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine è stata descritta con frequenza non comune, dall’ esperienza post-marketing come un effetto paradosso proinfiammatorio associato al micofenolato mofetile e all’acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, dolore muscolare e marcatori infiammatori elevati. I casi clinici della letteratura medica hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale.

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state attribuite come effetto di classe ai derivati dell’acido micofenolico:

Infezioni ed infestazioni:

Infezioni gravi, potenzialmente fatali, comprese meningite, endocardite infettiva, tubercolosi e infezione da micobatteri atipici. In pazienti trattati con immunosoppressori, incluso micofenolato sodico (vedere paragrafo 4.4) sono stati riportati casi di nefropatia associata al virus BK così come casi di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Neutropenia, pancitopenia.

Sono stati riportati casi di aplasia eritroide pura (PRCA) in pazienti trattati con derivati dell’acido micofenolico (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del sistema immunitario:

È stata riportata ipogammaglobulinemia in pazienti che ricevevano micofenolato sodico in combinazione con altri immunosoppressori.

Patologie respiratore, toraciche e mediastiniche:

In pazienti trattati con micofenolato sodico in associazione con altri immunosoppressori, si sono verificati casi isolati di patologie interstiziali del polmone. Ci sono anche stati casi di bronchiectasie in associazione con altri immunosoprressori.

Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l’anomalia acquisita di Pelger-Huet, sono stati riportati in pazienti trattati con i derivati dell’acido micofenolico. Queste alterazioni non sono comunque associate con un danno della funzionalità dei neutrofili. Queste alterazioni possono essere suggestive di un fenomeno di left shift di maturazione dei neutrofili, che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato sodico.

Patologie gastrointestinali:

Colite, gastrite da CMV, perforazione intestinale, ulcera gastrica, ulcera duodenale.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali:

Sono stati riferiti casi di aborto spontaneo in pazienti esposte a micofenolato, soprattutto nel primo trimestre (vedere paragrafo 4.6).

Patologie congenite:

In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato micofenolato in combinazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.6).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Vi sono state segnalazioni di sovradosaggi intenzionali o accidentali con micofenolato sodico anche se non tutti i pazienti hanno avuto eventi avversi correlati.

In quei casi di sovradosaggio per i quali sono stati riportati eventi avversi, gli eventi rientrano nell’ambito del profilo di sicurezza conosciuto della classe (principalmente discrasie ematiche, sepsi...) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Sebbene la dialisi possa essere usata per eliminare il metabolita inattivo dell’acido micofenolico MPAG, non si ritiene che possa rimuovere quantità clinicamente significative della parte attiva di acido micofenolico. Ciò è dovuto principalmente all’elevato legame dell’acido micofenolico con le proteine plasmatiche, pari al 97%. I farmaci sequestranti degli acidi biliari come la colestiramina, interferendo con il circolo enteroepatico dell’acido micofenolico, possono diminuire l’esposizione sistemica all’acido micofenolico.