ONDEXXYA 200 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE ENDOVENOSA

Categoria farmacoterapeutica: tutti gli altri prodotti terapeutici, antidoti. Codice ATC: V03AB38 Meccanismo d’azione

Andexanet alfa è una forma ricombinante della proteina denominata FXa umano, che è stata modificata e privata dell’attività enzimatica del FXa. La serina del sito attivo è stata sostituita con alanina, per rendere la molecola incapace di clivare e attivare la protrombina, e il dominio dell’acido gamma-carbossiglutammico (Gla) è stato rimosso, per privare la proteina della capacità di assemblaggio nel complesso della protrombinasi, eliminando quindi qualsiasi effetto anticoagulante.

Andexanet alfa è un agente d’inversione specifico per gli inibitori di FXa. Il meccanismo d’azione comprende il legame e il sequestro dell’inibitore di FXa. Inoltre, è stato osservato che andexanet alfa si lega all’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) inibendolo. L’inibizione dell’attività del TFPI può aumentare la generazione di trombina avviata dal fattore tissutale, inducendo un effetto pro-coagulante.

Effetti farmacodinamici

Gli effetti di andexanet alfa possono essere misurati mediante marcatori farmacodinamici, tra cui la frazione libera di inibitore di FXa disponibile, e mediante il ripristino della generazione di trombina. Inoltre, è stato dimostrato che andexanet alfa inibisce l’attività del TFPI.

I saggi per la determinazione dell’attività anti-FXa disponibili sul mercato non sono adatti per la misura dell’attività anti-FXa dopo la somministrazione di andexanet alfa. A causa del legame reversibile di andexanet alfa all’inibitore di FXa, l’alta diluizione del campione attualmente utilizzata in questi saggi dà luogo alla dissociazione dell’inibitore da andexanet alfa, producendo la rilevazione di livelli di attività anti-FXa erroneamente elevati e determinando pertanto una sostanziale sottostima dell’attività di inversione di andexanet alfa.

In studi di determinazione della dose prospettici, randomizzati, controllati verso placebo, condotti in soggetti sani, sono stati determinati la dose e il regime posologico di andexanet alfa necessari per invertire l’attività anti-FXa e ripristinare la generazione di trombina per gli inibitori di FXa (apixaban o rivaroxaban) utilizzando saggi modificati non disponibili sul mercato.

La massima inversione dell’attività anti-FXa è stata ottenuta entro due minuti dal completamento della somministrazione in bolo. La somministrazione di andexanet alfa in bolo seguito da un’infusione continua ha portato a una riduzione prolungata dell’attività anti-FXa. L’attività anti-FXa è ritornata ai livelli placebo e oltre, due ore circa dopo il termine del bolo o dell’infusione, a seconda della posologia.

Quando andexanet alfa è stato somministrato in bolo seguito da un’infusione continua, la riduzione massima degli inibitori di FXa non legati è stata rapida (entro due minuti dal termine del bolo), si è mantenuta durante l’infusione ed è quindi gradualmente aumentata con il tempo, raggiungendo un massimo a circa due ore dal termine dell’infusione.

Il ripristino della generazione di trombina dopo la somministrazione è stato dipendente dalla dose e dal regime posologico e non correlato all’attività anti-FXa oltre le quattro ore circa (vedere in basso, “ripristino della generazione di trombina”).

Si è dimostrato che l’attività del TFPI plasmatico è stata completamente inibita da 2 minuti a 14,5 ore dopo la somministrazione in bolo di andexanet alfa nei soggetti sani, ed è ritornata al valore basale entro 3 giorni. La generazione di trombina avviata dal fattore tissutale (TF) è salita immediatamente al di sopra del valore basale (prima dell’anticoagulazione) ed è rimasta elevata per > 20 ore, rispetto al

placebo. La plausibilità di un effetto pro-coagulante dell’inibizione del TFPI è supportata da aumenti consecutivi e sostenuti di D-dimeri, TAT ed F1+2.

Immunogenicità

Gli anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) sono stati raramente rilevati. Non è stata osservata alcuna evidenza di un impatto degli ADA su farmacocinetica, efficacia o sicurezza. Tuttavia, i dati sono ancora limitati.

Modelli e simulazione di farmacocinetica/farmacodinamica (pharmacokinetic/pharmacodynamic, PK/PD) di popolazione

I modelli e le simulazioni PK/PD si basano sull'interazione tra le farmacocinetiche di andexanet alfa e dell'inibitore di FXa e sulle relazioni tra biomarcatori, in questo caso attività anti-FXa, attività TFPI ed ETP. Permangono incertezze riguardo al diverso effetto dell'anticoagulante apixaban o rivaroxaban, alla durata dell'effetto di inversione dipendente dall'effetto anti-TFPI e alla necessità dell'infusione continua. La precisione delle simulazioni nei pazienti con emorragia è inferiore a quella nei volontari sani a causa dell'elevata variabilità interindividuale.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di andexanet alfa sono state valutate in questi studi: 1) studi dose-ranging randomizzati, controllati verso placebo, di fase II, condotti su volontari sani ai quali sono stati somministrati inibitori di FXa per stabilire le dosi necessarie per l’inversione; 2) due studi di fase III, uno con apixaban e l’altro con rivaroxaban, per confermare l’efficacia dei regimi a dosi elevate e basse; 3) uno studio globale, multicentrico, definito prospetticamente, in aperto, di fase IIIb/IV (ANNEXA-4) in pazienti con un episodio emorragico acuto maggiore che richiede un’inversione urgente della terapia anticoagulante anti-FXa; e 4) uno studio randomizzato, in aperto, di fase IV (ANNEXA-I) in pazienti che si presentano con emorragia intracranica acuta (intracranial haemorrhage, ICrH).

Inversione della terapia anticoagulante in soggetti sani di 50-75 anni d’età (studi 14-503 e 14-504) In uno studio prospettico, randomizzato, controllato verso placebo, in soggetti sani di età mediana pari a 56,5 anni che ricevevano apixaban 5 mg due volte al giorno è stato somministrato andexanet alfa

(n = 24) in bolo e.v. di 400 mg, seguito immediatamente da un’infusione e.v. di 4 mg al minuto per 120 minuti (480 mg) o un placebo (n = 8).

In uno studio simile, in soggetti di età mediana pari a 57 anni che ricevevano rivaroxaban 20 mg al giorno è stato somministrato andexanet alfa (n = 26) in bolo e.v. di 800 mg, seguito immediatamente da un’infusione e.v. di 8 mg al minuto per 120 minuti (960 mg) o un placebo (n = 13).

Riduzione dell’attività anti-FXa

L’endpoint primario per lo studio 14-503 (apixaban) e lo studio 14-504 (rivaroxaban) è stata la variazione percentuale di attività anti-FXa dal basale al nadir post-infusione.

Nei soggetti trattati con apixaban nello studio 14-503, la variazione percentuale [± deviazione standard (SD)] dell’attività anti-FXa è stata di -92,34% (± 2,809%) per il gruppo andexanet alfa e

di -32,70% (± 5,578%) per il gruppo placebo (p < 0,0001); quest’ultimo rispecchia la clearance intrinseca dell’anticoagulante.

Nei soggetti trattati con rivaroxaban nello studio 14-504, la variazione percentuale (± SD) dell’attività anti-FXa è stata di -96,72% (± 1,838%) per il gruppo andexanet alfa e di -44,75% (± 11,749%) per il gruppo placebo (p < 0,0001); quest’ultimo rispecchia la clearance intrinseca dell’anticoagulante.

L’andamento temporale dell’attività anti-FXa prima e dopo la somministrazione di andexanet alfa è riportato nella Figura 1. La riduzione dell’attività anti-FXa è correlata al ripristino della generazione di trombina. La soglia di attività anti-FXa per la normalizzazione della generazione di trombina (definita dall’ETP media e dalle deviazioni standard) è stata stimata pari a 44,2 ng/mL (entro una deviazione standard dell’ETP normale) in base ai dati raggruppati degli studi 14-503 e 14-504.

Figura 1: Variazione dell’attività anti-FXa (ng/mL) in soggetti sani sottoposti a terapia anticoagulante con apixaban (A) e rivaroxaban (B)

Termine del bolo Termine dell’infusione

Bolo di placebo + infusione di 2 h (n = 8)

Bolo di ONDEXXYA 400 mg + infusione di 480 mg x 2 h (n = 23)

Tempo dopo il bolo (h)

Anti-FXa (ng/mL)

(A)

(B)

Termine del bolo Termine dell’infusione

Bolo di placebo + infusione di 2 h (n = 13)

Anti-FXa (ng/mL)

Bolo di ONDEXXYA 800 mg + infusione di 960 mg x

Tempo dopo il bolo (h)

Ripristino della generazione di trombina

In entrambi gli studi 14-503 e 14-504, il trattamento con andexanet alfa ha inoltre determinato un aumento statisticamente significativo della generazione di trombina nei soggetti sani sottoposti a terapia anticoagulante con apixaban o rivaroxaban vs placebo (p < 0,0001). Il ripristino della generazione di trombina nell’intervallo normale (definito come una deviazione standard dai livelli al basale) è stato ottenuto entro due minuti e mantenuto per 20 ore, sia con il solo bolo, sia con bolo più infusione, con andexanet alfa a basse dosi, nei soggetti che ricevevano apixaban. Nei soggetti che ricevevano rivaroxaban, andexanet alfa a dosi elevate (bolo più infusione) ha determinato un aumento della generazione di trombina superiore a due deviazioni standard. In questi studi non sono state effettuate valutazioni cliniche per i soggetti trattati con apixaban e andexanet alfa a dosi elevate, né per i soggetti trattati con rivaroxaban e andexanet alfa a basse dosi.

Variazione dal basale della concentrazione di inibitore di FXa libero al nadir

Le concentrazioni medie di apixaban e rivaroxaban non legati sono state rispettivamente < 3,5 ng/mL e 4 ng/mL dopo somministrazione in bolo di andexanet alfa e sono state mantenute durante l’infusione continua.

Inversione dell’effetto anticoagulante dell’inibitore di FXa in pazienti con emorragia acuta maggiore (studio 14-505)

Nello studio 14-505 (ANNEXA-4) di fase IIIb/IV, multinazionale, prospettico, a braccio singolo, in aperto, andexanet alfa è stato somministrato in 477 pazienti in trattamento con inibitori di FXa,

419 dei quali trattati con apixaban e rivaroxaban, con emorragia acuta maggiore. I due endpoint co-primari erano: a) la variazione percentuale di attività anti-FXa dal basale al nadir, da cinque minuti dopo il termine del bolo fino al termine dell’infusione, e; b) la percentuale di efficacia emostatica buona o eccellente (in confronto a scarsa o assente) entro 12 ore dall’infusione, stabilita da un comitato indipendente per la valutazione degli endpoint.

Circa la metà dei pazienti era di sesso maschile e l’età media era di 77,9 anni. La maggior parte dei pazienti aveva precedentemente ricevuto apixaban (245/477; 51,4%), o rivaroxaban (174/477; 36,5%), o edoxaban (36/477; 7,5%) o enoxaparina (22/477; 4,6%) e ha manifestato un’emorragia

intracranica (intracranial haemorrhage, ICrH) (329/477; 69%) o un’emorragia gastrointestinale (GI) (109/477; 22,9%). 381/477 pazienti (79,9%) hanno ricevuto il regime posologico a dosi basse di andexanet alfa, mentre 96/477 pazienti (20,1%) hanno ricevuto il regime posologico a dosi alte, in accordo al paragrafo 4.2.

Variazione di anti-FXa dal basale al nadir

Dei 477 pazienti arruolati, 347 (73%) sono stati valutabili per l’efficacia poiché erano stati trattati con andexanet alfa per un’emorragia maggiore confermata e avevano un’attività anti-FXa al basale superiore a 75 ng/mL. In questi pazienti l’attività anti-FXa mediana al basale era di 147 ng/mL per i pazienti che assumevano apixaban e 214 ng/mL per i pazienti che assumevano rivaroxaban. Per quanto concerne l’attività anti-FXa, la riduzione mediana (IC 95%) dal basale al nadir per apixaban è stata di -93,3% (-94,2%; -92,5%) e per rivaroxaban è stata di -94,1% (-95,1%; -93,0%).

Efficacia emostatica

L’efficacia emostatica è stata valutata buona o eccellente nel 79% dei 169 pazienti che assumevano apixaban e nell’80% dei 127 pazienti che assumevano rivaroxaban.

L’analisi dello studio 14-505 ha dimostrato che la variazione nell’attività anti-FXa (surrogato) non è stata predittiva per il raggiungimento dell’efficacia emostatica.

Effetto anti-TFPI

È stato documentato un effetto anti-TFPI procoagulante immediato e prolungato (per circa 3 giorni dopo l’infusione) in pazienti con emorragia maggiore, in linea con i rispettivi risultati derivati da studi condotti in volontari sani (14-503, 14-504, 16-508, 19-514).

Decessi

Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza (n = 419) sono deceduti 75 pazienti (18%). La mortalità è stata del 19,0% (55/289) nei pazienti con ICrH, del 14,7% (14/95) nei pazienti con emorragia GI e del 17,1% (6/35) nei pazienti con emorragia di altro tipo. Le cause di morte cardiovascolare (n = 36) comprendevano: ictus emorragico (n = 6), ictus ischemico (n = 10), morte cardiaca improvvisa (anche inosservata) (n = 6), insufficienza cardiomeccanica/di pompa (n = 4), infarto miocardico (n = 2), emorragia diversa dall’ictus emorragico (n = 2) e altre cause cardiovascolari (n = 6). Le cause di morte non cardiovascolare (n = 39) comprendevano: infezione/sepsi (n = 11), insufficienza respiratoria (n = 6), infortunio/trauma (n = 2), cancro (n = 2) e altre cause/cause non vascolari (n = 18). Il tempo medio al decesso è stato di 15 giorni dopo il trattamento. Tutti i decessi si sono verificati entro il Giorno 44.

Eventi tromboembolici

Nello studio 14-505, 45/419 pazienti (11%) hanno manifestato uno o più dei seguenti eventi tromboembolici: accidente cerebrovascolare (cerebrovascular accident, CVA) (19/45; 42%), trombosi venosa profonda (11/45; 24%), infarto miocardico (myocardial infarction, MI) inclusi infarto miocardico acuto e ischemia miocardica (9/45; 20%), embolia polmonare (pulmonary embolism, PE) (5/45; 11%) e attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA) (1/45; 2%). Il tempo mediano al primo evento tromboembolico è stato di 10 giorni. In totale, il 38% dei pazienti con eventi tromboembolici (17/45) ha manifestato l’evento tromboembolico nei primi tre giorni. Dei 419 soggetti che hanno ricevuto andexanet alfa, 266 hanno ricevuto almeno una dose di anticoagulante nei

30 giorni successivi al trattamento, come misura profilattica in base al giudizio clinico.

Efficacia emostatica e inversione dell’attività FXa nei pazienti con ICrH (studio 18-513)

Lo studio 18-513 (ANNEXA-I) è stato uno studio di Fase IV, randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco degli endpoint primari di efficacia e sicurezza, progettato per determinare l’efficacia e la sicurezza di andexanet alfa rispetto alle cure abituali in pazienti con emorragia intracranica acuta (ICrH) con un volume dell’ematoma compreso tra ≥ 0,5 e ≤ 60 mL, entro 6 ore dall’esordio dei sintomi alla scansione basale e entro 15 ore dall’assunzione di un inibitore orale del FXa.

L’endpoint primario era valutare l’effetto di andexanet alfa rispetto alle cure abituali sul tasso di emostasi efficace, che è stata valutata a 12 ore dalla randomizzazione e definita come un composito di: aumento ≤ 35% del volume dell’ematoma rispetto al basale E una variazione inferiore a 7 punti rispetto al punteggio NIHSS basale E nessuna somministrazione di terapie di salvataggio tra 3 e 12 ore dopo la randomizzazione. L’endpoint secondario era la variazione percentuale dal basale al nadir dell’attività anti-FXa entro le prime 2 ore dopo la randomizzazione.

Nello studio ANNEXA-I, i pazienti eleggibili sono stati randomizzati 1:1 a ricevere andexanet alfa o cure abituali. In totale, sono stati arruolati 530 pazienti, di cui 320 (60,4%) avevano ricevuto apixaban e 154 (29,1%) rivaroxaban. Questi hanno costituito la popolazione estesa utilizzata per le analisi di sicurezza e sensibilità. L’efficacia è stata valutata in un’analisi ad interim che includeva 452 pazienti (popolazione primaria per l’efficacia), di cui 275 (60,8%) avevano ricevuto apixaban e 129 (28,5%) rivaroxaban. Nella popolazione estesa, l’età mediana era 80 anni, il 52,3% erano maschi e il 93,3% dei pazienti erano di etnia bianca. L’indicazione più comune per l’uso di inibitori FXa era la fibrillazione atriale (84,0%).

Complessivamente, il 76,8% e il 21,2% dei pazienti nel gruppo andexanet alfa hanno ricevuto il regime a basso e alto dosaggio rispettivamente. Nel gruppo di cure abituali, l’87,6% dei pazienti è stato trattato con PCC, il 10,3% non ha ricevuto alcun trattamento emostatico (l’uso di piastrine o globuli rossi concentrati era consentito) e lo 0,9% è stato trattato con altra terapia.

La localizzazione emorragica più comune è stata l’emorragia intracerebrale (91,7%), la maggior parte delle emorragie era spontanea (86,9%) e il volume mediano (IQR) dell’ematoma al basale era di

9,9 (3,6; 24,5) mL. Il tempo mediano dall’insorgenza dei sintomi al trattamento è stato di 4,1 ore.

Efficacia emostatica

Nella popolazione primaria per l’efficacia, andexanet alfa si è dimostrato statisticamente superiore alle cure abituali nel raggiungere l’emostasi efficace dopo 12 ore in pazienti con ICrH acuta in terapia con un inibitore orale diretto del FXa (67,0% rispetto a 53,1%, differenza 13,4% [IC 95% 4,6%; 22,2%], p=0,0032).

Variazione dell’attività anti-FXa dal basale al nadir

Nella popolazione primaria per l’efficacia, andexanet alfa si è dimostrato statisticamente superiore alle cure abituali nel ridurre l’attività anti-FXa dal basale al nadir entro le prime 2 ore dopo la randomizzazione in pazienti con ICrH acuta in terapia con un inibitore orale diretto del FXa (riduzione mediana −94,4% rispetto a −27,5%, p < 0,0001). Il valore mediano al nadir durante il trattamento dell’attività anti-FXa era di 5,1 ng/mL nel gruppo andexanet alfa e 80,9 ng/mL nel gruppo cure abituali. La riduzione mediana (IC 95%) dal basale al nadir dell’attività anti-FXa è stata di −94,1% (−95,1%; −93,3%) rispetto a −20,8% (−28,4%; −13,9%) nei pazienti che avevano assunto apixaban e

−96,4% (−97,3%; −94,9%) rispetto a −46,8% (−60,6%; −35,5%) per rivaroxaban, rispettivamente nei gruppi andexanet alfa e cure abituali.

Eventi trombotici

Nello studio ANNEXA-I, sono stati segnalati eventi trombotici accertati fino a 30 giorni dopo la randomizzazione in 26 pazienti (10,9%) nel gruppo andexanet alfa e in 13 pazienti (5,6%) nel gruppo cure abituali.

In considerazione della storia patologica di base, i pazienti nel gruppo andexanet alfa con anamnesi di ictus o infarto miocardico, o con storia di insufficienza cardiaca, hanno presentato un tasso numericamente più elevato di eventi trombotici rispetto ai pazienti senza questa anamnesi patologica di base. Tra i 73 pazienti con anamnesi di ictus o infarto miocardico, 10 pazienti (13,7%) hanno sviluppato un evento trombotico, rispetto a 16 su 166 pazienti (9,6%) senza tale anamnesi. Nei

40 pazienti con storia di insufficienza cardiaca, 8 pazienti (20,0%) hanno avuto un evento trombotico rispetto a 18 su 199 pazienti (9,0%) senza tale anamnesi (vedere paragrafo 4.4). Tali aumenti numerici non sono stati osservati nei corrispondenti sottogruppi nel gruppo cure abituali.

Nel gruppo andexanet alfa e cure abituali, rispettivamente, i pazienti hanno registrato uno o più dei seguenti eventi trombotici accertati: ictus ischemico (6,7% vs 1,3%), infarto miocardico (4,6% vs 1,3%), embolia polmonare (0,4% vs 2,6%), embolia arteriosa sistemica (1,3% vs 0,4%) e trombosi venosa profonda (0,4% vs 0,9%). Il tempo mediano all’evento trombotico è stato di 3 e 14 giorni nei gruppi andexanet alfa e cure abituali, rispettivamente. Nel gruppo andexanet alfa, 14 pazienti hanno avuto un evento trombotico nei primi 3 giorni, rispetto a 1 paziente nel gruppo cure abituali. Tutti gli eventi trombotici verificatisi entro i primi 5 giorni dal trattamento erano di natura arteriosa. Nessuno dei pazienti coinvolti aveva ricevuto alcuna dose di anticoagulante prima dell’evento trombotico.

Eventi trombotici accertati che hanno portato al decesso si sono verificati in 6 pazienti (2,5%) nel gruppo andexanet alfa e in 2 pazienti (0,9%) nel gruppo cure abituali.

Complessivamente, 182 pazienti (76,2%) nel gruppo andexanet alfa e 168 pazienti (72,4%) nel gruppo cure abituali sono stati riavviati a una terapia anticoagulante entro i 30 giorni dalla randomizzazione, sulla base del giudizio clinico.

Mortalità

In totale, 67 pazienti (28,0%) nel gruppo andexanet alfa e 61 pazienti (26,3%) nel gruppo cure abituali sono deceduti prima del Giorno 30 dalla randomizzazione. Complessivamente, 54 pazienti (22,6%) nel gruppo andexanet alfa e 51 pazienti (22,0%) nel gruppo cure abituali sono deceduti in ospedale. I decessi correlati a sanguinamento entro 72 ore dopo la randomizzazione si sono verificati in

12 pazienti (5,0%) nel gruppo andexanet alfa e in 16 pazienti (6,9%) nel gruppo cure abituali.

Esiti funzionali

La variazione rispetto al basale del punteggio NIHSS fino a 72 ore dopo la randomizzazione è stata numericamente migliore nel gruppo andexanet alfa rispetto al gruppo cure abituali, con una differenza di -1,2, IC al 95% (-2,3%; -0,2%) per la media su 72 ore. Gli effetti sul deterioramento neurologico (aumento del punteggio NIHSS ≥ 4 o diminuzione del punteggio GCS ≥ 2 a 24 ore dopo la randomizzazione), sul punteggio mRS e GCS sono stati simili tra i due gruppi di trattamento. L’odd ratio per l’indipendenza funzionale (mRS 0-3) a 30 giorni confrontando andexanet alfa con le cure abituali è stato 1,23, IC al 95% (0,78; 1,92), con una differenza nel punteggio GCS di 0,1, IC al 95% (−0,4; 0,6) per la media su 72 ore.

Marcatori di laboratorio protrombotici

Dopo la somministrazione di andexanet alfa, sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dei marcatori della coagulazione F1+2, TAT e D-dimeri in 223 volontari sani che hanno ricevuto inibitori di FXa e sono stati trattati con andexanet alfa; nessun evento tromboembolico si è verificato in questi volontari sani. F1+2, TAT e D-dimeri non sono stati misurati nei pazienti arruolati negli studi 14-505 e 18-513; la loro rilevanza nei pazienti con emorragia non è nota.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con andexanet alfa in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento e la prevenzione delle emorragie associate agli inibitori di FXa (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Procedura subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

Gli studi su andexanet alfa in presenza di inibitori diretti di FXa in soggetti sani hanno dimostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose nell’intervallo previsto di dosi terapeutiche sia per Cmax, sia per l’area sotto la curva (AUC). La farmacocinetica di andexanet alfa non è stata studiata in pazienti con emorragia per motivi di fattibilità.

Tabella 5: Parametri farmacocinetici per andexanet alfa in bolo ai dosaggi di 400 e 800 mg

Fonte: Studio 19-514

I dati presentati costituiscono la media geometrica [min, max].

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Popolazione anziana

In uno studio nel quale la farmacocinetica di andexanet alfa è stata confrontata in soggetti sani anziani (65-69 anni) e più giovani (26-42 anni) che avevano ricevuto apixaban, la farmacocinetica di andexanet alfa nei soggetti anziani non è risultata statisticamente differente da quella dei soggetti più giovani.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi per esaminare la farmacocinetica di andexanet alfa in pazienti con compromissione renale. In base ai dati farmacocinetici disponibili, la clearance renale di andexanet alfa è bassa o assente e quindi non dovrebbero essere necessari adattamenti della dose nei pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi per esaminare la farmacocinetica di andexanet alfa in pazienti con compromissione epatica. L’eliminazione biliare e/o fecale dei farmaci a base di proteine non è una via di eliminazione nota delle proteine. Pertanto, non si ritiene necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione epatica.

Sesso

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il sesso non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di andexanet alfa.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di andexanet alfa non è stata studiata in pazienti pediatrici.

Tris base

Tris cloridrato

L-arginina cloridrato Saccarosio Mannitolo Polisorbato 80

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Flaconcino (non aperto)

5 anni se conservato a 2 °C – 8 °C.

Medicinale ricostituito

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 16 ore a 2 °C – 8 °C nel flaconcino del confezionamento primario. Se necessario, la soluzione ricostituita trasferita nella sacca e.v. può essere conservata per altre otto ore a temperatura ambiente. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione prima dell'uso ricadono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Polvere in un flaconcino da 20 mL (vetro tipo I) con tappo (gomma butilica). Confezione da quattro o cinque flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ricostituzione

Prima di iniziare la ricostituzione, procurarsi quanto segue:

• Il numero calcolato di flaconcini (vedere paragrafo 4.2).

• Lo stesso numero di siringhe per solvente da 20 mL (o più grandi), dotate di un ago da 20 gauge (o di diametro inferiore, ad es. 21 gauge).

• Tamponi imbevuti di alcool.

• Siringa sterile grande (50 mL o più). In caso di somministrazione con una siringa temporizzata, vanno usate più siringhe per contenere il volume finale del prodotto ricostituito.

• Sacche per uso endovenoso in poliolefina (PO) o polivinil cloruro (PVC) (da 150 mL o più) per contenere il volume finale del prodotto ricostituito (in caso di somministrazione con sacca e.v.).

• Acqua per preparazioni iniettabili.

• Filtro in linea in polietersulfone (PES) da 0,2 o 0,22 micron o un filtro equivalente a basso legame proteico.

Andexanet alfa non deve necessariamente essere portato a temperatura ambiente prima della ricostituzione o prima della somministrazione al paziente. Adottare tecniche di asepsi durante la procedura di ricostituzione.

Ogni flaconcino va ricostituito secondo le seguenti istruzioni:

1. Rimuovere il cappuccio a scatto da ogni flaconcino.

2. Pulire il tappo in gomma di ogni flaconcino con un tampone imbevuto di alcool.

3. Prelevare 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili utilizzando una siringa da 20 mL (o più grande) e un ago da 20 gauge (o di diametro inferiore, ad es. 21 gauge).

4. Introdurre l’ago della siringa al centro del tappo di gomma.

5. Premere lentamente lo stantuffo e iniettare i 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino, dirigendo il getto verso la parete interna del flaconcino per ridurre al minimo la formazione di schiuma.

6. Roteare delicatamente ogni flaconcino fino alla completa dissoluzione della polvere. NON AGITARE i flaconcini per evitare la formazione di schiuma. Il tempo di dissoluzione è di circa tre-cinque minuti per flaconcino.

7. Prima della somministrazione, controllare visivamente la soluzione ricostituita, per escludere la presenza di materiale corpuscolato e/o alterazioni di colore. Non usare in presenza di particelle opache o alterazioni del colore.

8. Per una ricostituzione efficace della dose necessaria e per ridurre al minimo gli errori, iniettare 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili in ogni flaconcino prima di procedere alla fase successiva.

9. Se conservato a temperatura ambiente, usare entro otto ore dalla ricostituzione.

Somministrazione mediante siringa temporizzata

1. Dopo aver ricostituito tutti i flaconcini necessari, prelevare la soluzione da ognuno di essi utilizzando la siringa grande (50 mL o più) dotata di un ago da 20 gauge (o di diametro inferiore, ad es. 21 gauge).

2. Preparare il bolo e l’infusione in siringhe grandi separate.

3. A causa del maggiore volume, il bolo e l’infusione a dosi elevate devono essere suddivisi in ulteriori siringhe (due siringhe ciascuna per il bolo e l’infusione).

4. Per prevenire il trasferimento accidentale di aria, tenere l’ago della siringa rivolto verso l’alto e non deporre la siringa tra un prelievo e il successivo dai flaconcini.

5. Prima della somministrazione, collegare gli accessori (ad es. tubi di estensione, filtro in linea in polietersulfone (PES) da 0,2 o 0,22 micron o un filtro equivalente a basso legame proteico, siringa temporizzata).

6. Somministrare la soluzione ricostituita alla velocità adeguata.

7. Smaltire tutte le siringhe, gli aghi e i flaconcini usati nonché i residui inutilizzati della soluzione ricostituita.

Somministrazione mediante sacche endovenose

1. Dopo aver ricostituito tutti i flaconcini necessari, prelevare la soluzione ricostituita da ognuno di essi utilizzando la siringa grande (50 mL o più) dotata di un ago da 20 gauge (o di diametro inferiore, ad es. 21 gauge).

2. Trasferire la soluzione ricostituita dalla siringa in un’apposita sacca e.v.

3. Ripetere i passaggi 1 e 2 secondo necessità per trasferire l’intero volume del bolo e dell’infusione in sacche e.v. in PO o PVC.

4. Si raccomanda di suddividere il bolo e l’infusione in due sacche separate per garantire una corretta velocità di somministrazione. È anche possibile utilizzare un’unica sacca e.v. in PO o PVC per il bolo e l’infusione, ma occorre garantire la velocità d’infusone corretta al momento del passaggio dal bolo all’infusione.

5. Prima della somministrazione, collegare gli accessori (ad es. tubi di estensione, filtro in linea in polietersulfone (PES) da 0,2 o 0,22 micron o un filtro equivalente a basso legame proteico, pompa e.v.).

6. Somministrare la soluzione ricostituita alla velocità adeguata.

   Smaltimento

   Tutte le siringhe, gli aghi e i flaconcini usati nonché i residui inutilizzati della soluzione ricostituita devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.