RIVAROXABAN VIATRIS 2,5 MG COMPRESSE

Rivaroxaban Viatris, somministrato insieme con il solo acido acetilsalicilico (acetylsalicylic acid, ASA) o con ASA e clopidogrel o ticlopidina, è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori cardiaci elevati (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Rivaroxaban Viatris, somministrato insieme con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti, ad alto rischio di eventi ischemici, che presentano malattia coronarica (coronary artery disease, CAD) o arteriopatia periferica (peripheral artery disease, PAD) sintomatica.

Posologia

La dose raccomandata è 2,5 mg, due volte al giorno.

• SCA

  I pazienti che assumono Rivaroxaban Viatris 2,5 mg, due volte al giorno, devono anche assumere una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA o una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA, in aggiunta a una dose giornaliera di 75 mg di clopidogrel oppure a una dose giornaliera standard di ticlopidina.

  Il trattamento deve essere regolarmente valutato nel singolo paziente, considerando, da un lato, il rischio di eventi ischemici e, dall’altro, i rischi di sanguinamento. Un prolungamento del trattamento oltre i 12 mesi deve essere valutato in base ad ogni singolo paziente, perché le esperienze fino ai

  24 mesi sono limitate (vedere paragrafo 5.1).

  Il trattamento con Rivaroxaban Viatris deve iniziare il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell’evento di SCA (procedure di rivascolarizzazione incluse); non prima di 24 ore dopo il ricovero in ospedale e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale verrebbe normalmente sospesa.

• CAD/PAD

  I pazienti che assumono Rivaroxaban Viatris 2,5 mg due volte al giorno devono anche assumere una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA.

  Nei pazienti sottoposti con successo a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore (chirurgica o endovascolare, incluse procedure ibride) per PAD sintomatica, il trattamento non deve essere iniziato prima che sia stata raggiunta l’emostasi (vedere paragrafo 5.1).

  La durata del trattamento deve essere regolarmente valutata nel singolo paziente considerando, da un lato, il rischio di eventi trombotici e, dall’altro, i rischi di sanguinamento.

• SCA, CAD/PAD

  Somministrazione concomitante di terapia antipiastrinica

  Nei pazienti con evento trombotico acuto o procedura vascolare che necessitano di una doppia terapia antipiastrinica, la prosecuzione del trattamento con Rivaroxaban Viatris 2,5 mg, due volte al giorno, deve essere valutata in base al tipo di evento o procedura e al regime antipiastrinico.

  La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, in associazione con una doppia terapia antipiastrinica, sono state studiate in pazienti

• con SCA recente in associazione con ASA più clopidogrel/ticlopidina (vedere paragrafo 4.1), e

• recentemente sottoposti a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica in associazione con ASA e, se del caso, clopidogrel impiegato a breve termine (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

  Dimenticanza di una dose

  In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve proseguire con la dose regolare raccomandata, secondo lo schema di assunzione stabilito. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

  Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Viatris

  Nei pazienti che passano dagli AVK a Rivaroxaban Viatris, dopo l’assunzione di Rivaroxaban Viatris i valori del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio (INR) possono essere falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Rivaroxaban Viatris e, quindi, non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

  Passaggio da Rivaroxaban Viatris agli antagonisti della vitamina K (AVK)

  Durante la transizione da Rivaroxaban Viatris agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante, deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Rivaroxaban Viatris può contribuire a innalzare l’INR.

  Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Viatris agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l’INR sia ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sul valore di INR. Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban Viatris e AVK, l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Rivaroxaban Viatris, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Rivaroxaban Viatris, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

  Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban Viatris

  Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, bisogna interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban Viatris da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es., eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es., eparina non frazionata per via endovenosa).

  Passaggio da Rivaroxaban Viatris agli anticoagulanti parenterali

  Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando avrebbe dovuto essere somministrata la dose successiva di Rivaroxaban Viatris.

  Popolazioni particolari Compromissione renale

  I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina

  15-29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto, Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela in questi pazienti. L’uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 mL/min) o moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-49 mL/min), non sono necessari adeguamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).

  Compromissione epatica

  Rivaroxaban Viatris è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

  Popolazione anziana

  Nessun adeguamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

  Il rischio di sanguinamento aumenta con l’aumentare dell’età (vedere paragrafo 4.4).

  Peso corporeo

  Nessun adeguamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

  Sesso

  Nessun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2)

  Popolazione pediatrica

  Nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris 2,5 mg compresse non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, nei bambini al di sotto dei 18 anni, l’uso di Rivaroxaban Viatris 2,5 mg compresse non è raccomandato.

  Modo di somministrazione

  Rivaroxaban Viatris è per uso orale.

  Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

  Frantumazione delle compresse

  Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, le compresse di Rivaroxaban Viatris possono essere frantumate e mescolate con un po’ d’acqua o purea di mele, immediatamente prima dell’uso e somministrate per via orale.

  Una volta frantumate, le compresse di Rivaroxaban Viatris possono anche essere somministrate utilizzando sonde gastriche (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Lesione o condizione tale da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Questo può includere ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, presenza di tumori maligni ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.

Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate (UHF), le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne le specifiche circostanze di cambiamento della terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate (UHF) siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).

Trattamento concomitante della SCA con terapia antipiastrinica, in pazienti con pregresso ictus o attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA) (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento concomitante di CAD/PAD con ASA, in pazienti con pregresso ictus emorragico o lacunare, o ictus di qualsiasi tipo nel mese precedente (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Nei pazienti con SCA, l’efficacia e la sicurezza di Rivaroxaban Viatris 2,5 mg, due volte al giorno, sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici, ASA da solo o ASA più clopidogrel/ticlopidina. Nei pazienti con CAD/PAD ad alto rischio di eventi ischemici, l’efficacia e la sicurezza di Rivaroxaban Viatris 2,5 mg, due volte al giorno, sono state studiate in associazione con ASA.

Nei pazienti recentemente sottoposti a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica, l’efficacia e la sicurezza di Rivaroxaban Viatris 2,5 mg, due volte al giorno, sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici, ASA da solo o ASA più clopidogrel a breve termine. Laddove necessaria, la doppia terapia antipiastrinica con clopidogrel deve essere a breve termine; la doppia terapia antipiastrinica a lungo termine deve essere evitata (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento in associazione con altri agenti antipiastrinici, ad es., prasugrel o ticagrelor, non è stato studiato e non è raccomandato.

Nel paziente in terapia anticoagulante si raccomanda la sorveglianza clinica secondo la prassi usuale, per l’intera durata del trattamento.

Rischio emorragico

Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban Viatris devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. In caso di grave emorragia, la somministrazione di Rivaroxaban Viatris dev’essere interrotta (vedere paragrafo 4.9).

Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es., epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o sanguinamento mestruale più abbondante) e l’anemia sono stati più frequentemente segnalati durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban, in aggiunta a una terapia antipiastrinica singola o doppia. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, se giudicato appropriato, può essere importante, effettuare dei

controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito, per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti rilevati.

Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto, in pazienti notoriamente a maggior rischio di sanguinamento, l’uso di Rivaroxaban Viatris, in associazione a una doppia terapia antipiastrinica, deve essere valutato, tenuto conto del beneficio in termini di prevenzione di eventi aterotrombotici. Inoltre, tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze di sanguinamento e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Una inspiegabile riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa, deve indurre a ricercare un focolaio di sanguinamento.

Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo per la sua esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un calibrato dosaggio quantitativo anti-fattore Xa, può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte), e questo può aumentare il rischio di sanguinamento. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 29 mL/min, Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela. Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, l’uso non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-49 mL/min) che stanno assumendo altri medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di rivaroxaban, Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni con altri medicinali

L’uso di Rivaroxaban Viatris non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi del HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): ciò può essere causa di un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera gastrointestinale, può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

I pazienti trattati con Rivaroxaban Viatris e agenti antipiastrinici devono ricevere un trattamento concomitante con FANS solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.

Altri fattori di rischio emorragico

Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento, come in caso di:

• disturbi del sanguinamento congeniti o acquisiti

• ipertensione arteriosa grave non controllata

• altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione in fase attiva che può potenzialmente portare a complicanze del sanguinamento (per es., malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)

• retinopatia vascolare

• bronchiectasie o anamnesi di sanguinamento polmonare

  Nei pazienti con SCA e CAD/PAD, deve essere utilizzato con cautela:

• ≥ 75 anni di età se somministrato insieme con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina. Il rapporto beneficio/rischio del trattamento deve essere valutato regolarmente su base individuale.

• con peso corporeo ridotto (< 60 kg), se somministrato insieme con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina.

• pazienti CAD con grave insufficienza cardiaca sintomatica. I dati dello studio indicano che tali pazienti possono ottenere un minore beneficio dal trattamento con rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti con cancro

Pazienti con malattia maligna possono essere contemporaneamente a più alto rischio di sanguinamento e trombosi. In pazienti con cancro in fase attiva, il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento, in relazione a sede del tumore, terapia antineoplastica e stadio della malattia. Durante la terapia con rivaroxaban, i tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o genito-urinario sono stati associati ad un aumento del rischio di sanguinamento.

In pazienti con tumori maligni, ad alto rischio di sanguinamento, l’uso di rivaroxaban è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).

Pazienti con protesi valvolari

In pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR), Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi. In pazienti con protesi valvolari cardiache, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state studiate; pertanto, non vi sono dati a sostegno di una adeguata azione anticoagulante da parte di Rivaroxaban Viatris in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban Viatris non è consigliato in tali pazienti.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi

Nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi, gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), incluso rivaroxaban, non sono raccomandati. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti, rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con pregresso ictus e/o TIA Pazienti con SCA

Nei pazienti con pregresso ictus o TIA, Rivaroxaban Viatris 2,5 mg è controindicato per il trattamento della SCA (vedere paragrafo 4.3). Sono stati studiati alcuni pazienti con SCA con pregresso ictus o TIA, ma i limitati dati di efficacia disponibili indicano che questi pazienti non traggono beneficio dal trattamento.

Pazienti con CAD/PAD

Non sono stati studiati pazienti affetti da CAD/PAD con pregresso ictus emorragico o lacunare o ictus ischemico non lacunare nel mese precedente (vedere paragrafo 4.3).

Non sono stati studiati pazienti recentemente sottoposti a procedure di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica con pregresso ictus o TIA. In questi pazienti sottoposti a doppia terapia antipiastrinica, il trattamento con Rivaroxaban Viatris 2,5 mg deve essere evitato.

Anestesia o puntura spinale/epidurale

In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Il rischio di eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es., intorpidimento o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una

diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il potenziale beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è esperienza clinica riguardo l’utilizzo di Rivaroxaban Viatris 2,5 mg e agenti antipiastrinici in queste situazioni. Gli antiaggreganti piastrinici vanno interrotti secondo le istruzioni fornite dal produttore.

Al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o alla puntura spinale, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. Quando si stima che l'effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso, è preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e intervento chirurgico Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con

Rivaroxaban Viatris 2,5 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 12 ore prima dell’intervento. Se un paziente deve sottoporsi a un intervento di chirurgia elettiva e non si desidera un effetto antipiastrinico, la somministrazione degli antiaggreganti piastrinici deve essere interrotta secondo le istruzioni del produttore. Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio di sanguinamento deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento.

Il trattamento con Rivaroxaban Viatris deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e, sulla base della valutazione del medico, sia stata raggiunta un’emostasi adeguata(vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana

L’età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Reazioni dermatologiche

Durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio, sono state osservate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica e la sindrome DRESS, in associazione con l’uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea grave (ad es., diffusa, intensa e/o con vescicole), o qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.

Informazioni sugli eccipienti

Rivaroxaban Viatris contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) porta ad un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio di sanguinamento.

Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Viatris non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o inibitori delle proteasi del HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.4).

Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg, due volte al giorno), ad es., , considerata un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della Cmax. L’interazione con claritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

L’eritromicina (500 mg, tre volte al giorno), che inibisce in misura moderata CYP3A4 e la P-gp , ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della Cmax media di rivaroxaban. L’interazione con l’eritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.

Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg, tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax, in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha provocato un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax, in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).

Il fluconazolo (400 mg, una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la Cmax media. L’interazione con il fluconazolo non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale: vedere paragrafo 4.4).

A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti

Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg, dose singola) e rivaroxaban (10 mg, dose singola), è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa, in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). Enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban. A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

FANS/antiaggreganti piastrinici

Dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene, non sono stati osservati prolungamenti clinicamente rilevanti del tempo di sanguinamento. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.

In caso di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative.

Clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, non correlato all’aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.

Usare cautela se i pazienti sono in trattamento concomitante con FANS (incluso l’acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

SSRI/SNRI

Come avviene con altri anticoagulanti, in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, i pazienti possono essere maggiormente esposti al rischio di sanguinamenti, a causa del noto effetto di questi farmaci sulle piastrine. Nei casi in cui sono stati utilizzati contemporaneamente nel corso del programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali, numericamente più elevate, di sanguinamenti maggiori o non maggiori, ma clinicamente rilevanti, in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin

Il passaggio dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.

Se durante il periodo di transizione si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, perché non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban.

Se durante il periodo di transizione si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin, si può usare la misura dell’INR in corrispondenza della concentrazione minima (Cvalle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina, ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es., fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.

Altre terapie concomitanti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) od omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce, né induce alcuna delle isoforme principali del CYP, come il CYP3A4.

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Parametri di laboratorio

I parametri della coagulazione (ad es., PT, aPTT, Hep test), come prevedibile, sono alterati per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

Gravidanza

Nelle donne in gravidanza, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, il rischio di sanguinamento intrinseco e l’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban Viatris è controindicato durante la gravidanza (vedere

paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento

Nelle donne che allattano, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state stabilite. I dati ottenuti dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte. Pertanto, Rivaroxaban Viatris è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astensione dalla terapia.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. In uno studio di fertilità maschile e femminile condotto nei ratti non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).

Rivaroxaban Viatris altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state osservate reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare macchinari.

Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in tredici fondamentali studi (pivotal) di fase III (vedere Tabella 1).

Complessivamente, 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III, sono stati esposti a rivaroxaban.

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban

** Dallo studio VOYAGER PAD

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (Tabella 2) (vedere anche paragrafo 4.4. e “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”, più avanti). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).

* Vengono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi di sanguinamento per tutti gli studi con rivaroxaban.

** Nello studio COMPASS, l’incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.

*** È stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.

# Dallo studio VOYAGER PAD

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse osservate con rivaroxaban, in pazienti adulti e pediatrici, sono riportate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10)

non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

molto raro (< 1/10.000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

A: osservato nella prevenzione del TEV, in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio

B: osservato, come molto comune nelle donne < 55 anni, nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive

C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici, in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo)

* Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato in studi di fase III selezionati. A seguito dell’analisi di questi studi, l’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse al farmaco.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Rivaroxaban Viatris può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate, in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione del sanguinamento”). Negli studi clinici, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban, sono stati segnalati più frequentemente i sanguinamenti della mucosa (ad es., epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anormali o mestruazioni eccessive) e l’anemia, in confronto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, se del caso, può essere importante effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti conclamati. Il rischio di sanguinamenti può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es., nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o tumefazioni di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come, dolore toracico o angina pectoris.

Con Rivaroxaban Viatris sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare la possibilità di un’emorragia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1.960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato attentamente per complicanze da sanguinamento o altre reazioni avverse (vedere paragrafo “Gestione del sanguinamento”). A causa dell’assorbimento limitato, a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media.

Uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban è disponibile (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa).

In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.

Gestione del sanguinamento

Qualora in un paziente trattato con rivaroxaban si verificasse una complicanza da sanguinamento, la successiva somministrazione di rivaroxaban dovrà essere, a seconda dei casi, posticipata oppure il trattamento dovrà essere interrotto. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata sulla base della gravità e della sede dell’emorragia. Secondo necessità, può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad es., in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo del sanguinamento, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (emazie concentrate o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.

Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, si deve considerare o la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, ad oggi, nei soggetti trattati con rivaroxaban, esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi medicinali. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Si deve considerare l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adeguando la dose sulla base del miglioramento del sanguinamento. In caso di sanguinamenti maggiori, e sulla base della disponibilità locale, si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere

paragrafo 5.1).

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina. Nei soggetti trattati con rivaroxaban, non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio, né esperienze con l’uso dell’emostatico sistemico desmopressina. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che rivaroxaban sia dializzabile.