CALCITRIOLO TEVA 0.25 MCG CAPSULE

Osteoporosi post-menopausale accertata.

Osteodistrofia renale in pazienti con insufficienza renale cronica, in particolare in quelli sottoposti ad emodialisi.

Iperparatiroidismo secondario in pazienti con insufficienza renale cronica da moderata a grave (pre- dialisi).

Ipoparatiroidismo, di tipo sia idiopatico che post-chirurgico. Pseudoipoparatiroidismo.

Rachitismo vitamina D-dipendente.

Rachitismo ipofosfatemico vitamina D-resistente.

Posologia

La dose di calcitriolo deve essere attentamente regolata per ciascun paziente sulla base della risposta biologica così da evitare l’ipercalcemia.

La terapia con calcitriolo deve sempre essere iniziata con la dose più bassa possibile e il dosaggio non deve essere incrementato senza un attento monitoraggio del calcio sierico (vedere “Monitoraggio dei pazienti”).

L’efficacia del trattamento dipende in parte da un adeguato apporto giornaliero di calcio, che, se necessario, può essere aumentato mediante variazioni della dieta o con integratori.

Poiché calcitriolo favorisce l’assorbimento del calcio da parte del tratto gastrointestinale, in alcuni pazienti in terapia con questo farmaco è possibile mantenere un apporto inferiore di calcio. Nei pazienti inclini a sviluppare ipercalcemia potrebbero essere necessarie soltanto basse dosi di calcio e nessuna supplementazione.

Monitoraggio dei pazienti

Gli esami diagnostici di routine necessari comprendono le determinazioni sieriche di calcio, fosforo, magnesio e fosfatasi alcalina, nonché del contenuto di calcio e fosfato nelle urine delle 24 ore. Durante la fase di stabilizzazione del trattamento con calcitriolo il controllo della calcemia deve essere eseguito almeno due volte alla settimana. Una volta stabilito il dosaggio

ottimale di calcitriolo, è sufficiente eseguire un controllo della calcemia a cadenza mensile (o come illustrato di seguito per le singole indicazioni). I campioni per la valutazione del calcio sierico

devono essere prelevati senza l’uso di un laccio emostatico.

Non appena i livelli sierici di calcio superano di 1 mg per 100 ml (250 mcmol/l) i valori normali (9- 11 mg/100 ml o 2250-2750 mcmol/l), o la creatinina sierica aumenta oltre 120 mcmol/l, il trattamento con calcitriolo deve essere immediatamente interrotto sino al ripristino della normocalcemia.

Nel periodo di ipercalcemia è necessario eseguire quotidianamente il controllo dei livelli sierici di calcio e di fosfato. Per favorire la rapida normalizzazione dei valori del calcio sierico si può anche cessare la somministrazione supplementare di calcio, prevista nel trattamento dell'osteodistrofia renale, dell'ipoparatiroidismo e del rachitismo.

Ripristinati i valori normali, il trattamento con calcitriolo può essere ripreso con una dose giornaliera inferiore di 0,25 mcg rispetto a quella precedente. Deve essere operata una stima del quantitativo di calcio introdotto con la dieta giornaliera e, se indicato, l’apporto deve essere aggiustato.

Adulti

Osteodistrofia renale (pazienti in emodialisi)

L’efficacia del trattamento è condizionata dalla contemporanea assunzione di calcio: ai pazienti adulti deve essere somministrato un supplemento di calcio di 600-1000 mg al giorno

La dose giornaliera iniziale raccomandata di calcitriolo è di 0,25 mcg. Nei pazienti con calcemia normale o solo leggermente ridotta, sono sufficienti dosi iniziali di 0,25 mcg a giorni alternati. Se dopo 2-4 settimane non si osservano miglioramenti del quadro clinico e dei parametri biochimici, la dose giornaliera può essere aumentata di 0,25 mcg al giorno ad intervalli di 2-4 settimane. Durante questo periodo, i livelli di calcio nel siero devono essere controllati almeno due volte la settimana.

La maggior parte dei pazienti risponde a dosaggi giornalieri compresi tra 0,5 mcg e 1,0 mcg. Se si riscontra ipercalcemia, la somministrazione di calcitriolo e quella addizionale di calcio vanno immediatamente sospese fino a quando la calcemia non sarà rientrata nei limiti normali. La terapia sarà quindi ripresa con una posologia giornaliera inferiore di 0,25 mcg rispetto alla precedente.

Posologie più elevate possono rendersi necessarie in caso di contemporanea somministrazione di barbiturici o di anticonvulsivanti.

Una terapia orale intermittente di calcitriolo con una dose iniziale di 0.1 mcg/kg/settimana suddivisa in due o tre dosi uguali somministrate alla fine della dialisi si è dimostrata efficace in pazienti con osteodistrofia refrattari alla terapia continua. Non deve essere superata una dose cumulativa totale massima di 12 mcg per settimana.

Osteoporosi post-menopausale

La dose raccomandata di calcitriolo è di 0,25 mcg due volte al giorno.

La misurazione dei livelli di calcio e creatinina nel siero deve essere effettuata dopo 1 mese, 3 mesi e 6 mesi e, successivamente, a intervalli di 6 mesi.

Durante il primo mese di terapia, la calcemia va controllata almeno una volta la settimana. In caso di ipercalcemia (>11,5 mg/100 ml), la somministrazione di calcitriolo va sospesa sino al ripristino della normocalcemia. A discrezione del medico, potrebbe essere combinato con calcitonina (soprattutto in caso di osteoporosi ad alto turnover).

Iperparatiroidismo secondario (pazienti in pre-dialisi)

Il dosaggio iniziale raccomandato di calcitriolo per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario e della conseguente malattia metabolica ossea in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, ovvero clearance della creatinina (Ccr) compresa tra 15 e 55 ml/min, è di 0,25 mcg/die negli adulti. Se necessario, può essere effettuato un incremento del dosaggio a 0,5 mcg/die.

Ipoparatiroidismo e rachitismo

La dose iniziale raccomandata di calcitriolo è di 0,25 mcg al giorno, da somministrarsi al mattino. Qualora non venga riscontrata una risposta soddisfacente nei parametri biochimici e nel quadro clinico della malattia, la dose può essere aumentata a intervalli di 2-4 settimane. Durante questo intervallo, la calcemia deve essere monitorata almeno 2 volte alla settimana. In caso di ipercalcemia,

la somministrazione di calcitriolo deve essere immediatamente sospesa sino al ripristino della normocalcemia. Inoltre, occorre valutare attentamente la riduzione dell’apporto di calcio introdotto

con la dieta.

Nei pazienti affetti da ipoparatiroidismo si può osservare talvolta una sindrome da malassorbimento: in questi casi possono rendersi necessarie dosi più elevate di calcitriolo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia delle capsule di calcitriolo nei bambini non sono state sufficientemente studiate per consentire delle raccomandazioni sulla dose. Sono disponibili dati limitati sull’uso delle capsule di calcitriolo nei pazienti pediatrici.

Anziani

Nei pazienti anziani non occorrono particolari modifiche del dosaggio. Devono essere osservate le raccomandazioni generali per il monitoraggio del calcio e della creatinina sierici.

Modo di somministrazione

Le capsule di calcitriolo sono solo per somministrazione orale. Le capsule devono essere ingerite con un po' d’acqua.

Il calcitriolo è controindicato:

• In tutte le patologie associate all'ipercalcemia

• In pazienti con evidenza di calcificazione metastatica

• Ipersensibilità al principio attivo (o a principi attivi appartenenti alla stessa classe) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

• In caso di evidenza di tossicità da vitamina D.

Esiste una stretta correlazione tra il trattamento con calcitriolo e lo sviluppo dell'ipercalcemia.

Durante il trattamento con calcitriolo, devono essere sospesi tutti gli altri composti a base di vitamina D e relativi derivati, inclusi i composti di formulazione esclusiva o gli alimenti "arricchiti" di vitamina D.

Un aumento improvviso dell'apporto di calcio dovuto a un cambiamento della dieta (ad esempio, in caso di maggiore consumo di latticini) o all'assunzione non controllata di preparati contenenti calcio

può determinare l'insorgenza di ipercalcemia. È necessario comunicare a pazienti e relativi familiari l'obbligo di attenersi scrupolosamente alla dieta prescritta e spiegare loro come riconoscere i sintomi dell'ipercalcemia.

Non appena le concentrazioni sieriche di calcio superano di 1 mg/100 ml (250 μmol/l) il valore normale (9-11 mg/100 ml o 2250-2750 μmol/l) o la creatinina sierica sale a >120 μmol/l, il trattamento con calcitriolo deve essere immediatamente sospeso fino a quando non si raggiunge la normocalcemia (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti immobilizzati, ad esempio i pazienti reduci da un intervento chirurgico, sono particolarmente esposti al rischio di ipercalcemia.

Il calcitriolo aumenta le concentrazioni sieriche di fosfato inorganico. Tale effetto è auspicabile nei pazienti con ipofosfatemia, mentre richiede attenzione nei pazienti con insufficienza renale a causa del rischio di calcificazione ectopica. In questi casi, la concentrazione plasmatica di fosfato deve essere mantenuta al livello normale (2-5 mg/100 ml o 0,65-1,62 mmol/l) mediante la somministrazione orale di agenti leganti il fosfato adeguati e una dieta a basso contenuto di fosfato.

Il prodotto calcio-fosfato (Ca x P) nel siero non deve superare la soglia dei 70 mg²/dl².

I pazienti con rachitismo resistente alla vitamina D (ipofosfatemia familiare) che sono stati trattati con calcitriolo devono proseguire la terapia orale con fosfato. Tuttavia, si deve tenere conto della possibile stimolazione dell'assorbimento intestinale del fosfato esercitata dal calcitriolo, in quanto questo effetto potrebbe modificare la necessità di un'integrazione di fosfato.

Essendo il calcitriolo il più efficace metabolita della vitamina D disponibile, non devono essere prescritti altri preparati a base di vitamina D durante il trattamento con calcitriolo. In questo modo, si evita lo sviluppo di ipervitaminosi D.

Se il paziente è passato da una preparazione ad azione prolungata di vitamina D (es. ergocalciferolo (vitamina D²) o colecalciferolo) al calcitriolo, possono essere necessari alcuni mesi perché la concentrazione di ergocalciferolo nel sangue torni al valore basale, aumentando quindi il rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti con funzionalità renale normale che assumono calcitriolo devono evitare la disidratazione e mantenere un adeguato apporto di liquidi.

Nei pazienti con funzionalità renale normale, l'ipercalcemia cronica può essere associata a un aumento della creatinina sierica.

Nelle pazienti affette da osteoporosi post-menopausale è indispensabile un controllo accurato della funzionalità renale e della calcemia prima di iniziare la terapia e ad intervalli regolari nel corso del trattamento con calcitriolo (vedere paragrafo 4.2).

Eccipiente(i)

Sorbitolo

L’effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l’assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.

Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati.

Sodio (contenuto nel giallo chinolina)

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Poiché il calcitriolo è un metabolita attivo della vitamina D, durante il trattamento con calcitriolo non devono essere prescritti altri preparati contenenti vitamina D o suoi derivati onde assicurarsi che sia evitato lo sviluppo di ipervitaminosi D. Se il paziente passa dal trattamento con ergocalciferolo (vitamina D²) a quello con calcitriolo, potrebbero essere necessari alcuni mesi prima che il livello ematico di ergocalciferolo ritorni al valore basale.

Le istruzioni relative alla dieta devono essere rispettate scrupolosamente, specialmente per quanto riguarda gli integratori di calcio, e va evitata l'assunzione non controllata di ulteriori preparati a base di calcio.

Il trattamento concomitante con un diuretico tiazidico aumenta il rischio di ipercalcemia. Il dosaggio di calcitriolo deve essere determinato con attenzione nei pazienti sottoposti a trattamento con digitale, in quanto in questi pazienti l'ipercalcemia può accelerare le aritmie cardiache (vedere paragrafo 4.4).

Esiste un rapporto di antagonismo funzionale tra gli analoghi della vitamina D, che promuovono l'assorbimento del calcio, e i corticosteroidi, che lo inibiscono.

I farmaci contenenti magnesio (ad esempio, gli antiacidi) possono causare ipermagnesemia e devono pertanto essere evitati durante la terapia con calcitriolo dai pazienti sottoposti a dialisi renale cronica.

Poiché il calcitriolo esercita un effetto anche sul trasporto del fosfato nell'intestino, nei reni e nelle ossa, il dosaggio di agenti leganti il fosfato deve essere aggiustato in base alla concentrazione sierica di fosfato (valori normali: 2-5 mg/100 ml o 0,65-1,62 mmol/l).

I pazienti con rachitismo resistente alla vitamina D (ipofosfatemia familiare) devono proseguire la terapia orale con fosfato. Tuttavia, occorre tenere conto della possibile stimolazione dell'assorbimento intestinale del fosfato esercitata dal calcitriolo in quanto questo effetto potrebbe modificare la necessità di un'integrazione di fosfato.

La somministrazione di induttori enzimatici quali fenitoina o fenobarbital può portare all'aumento del metabolismo del calcitriolo e quindi alla riduzione delle sue concentrazioni sieriche. Pertanto, se questi farmaci vengono somministrati in concomitanza, potrebbero essere necessarie dosi più elevate di calcitriolo.

Sequestranti degli acidi biliari compresi colestiramina e sevelamer possono ridurre l'assorbimento intestinale delle vitamine liposolubili e quindi compromettere l'assorbimento intestinale del calcitriolo.

Gravidanza

Non è stata stabilita la sicurezza di calcitriolo durante la gravidanza.

Nelle femmine di coniglio gravide, dosi orali quasi fatali di vitamina D hanno determinato stenosi aortica sopravalvolare del feto. Non esistono evidenze che suggeriscano un effetto teratogeno della vitamina D nell'uomo, neanche a dosi molto elevate. Il calcitriolo deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Si deve tenere presente che il calcitriolo esogeno viene secreto nel latte materno. Alla luce del potenziale rischio di ipercalcemia nella madre e di reazioni avverse al calcitriolo nei neonati allattati al seno, le madri possono proseguire l'allattamento durante l'assunzione di calcitriolo purché venga effettuato un monitoraggio delle concentrazioni sieriche di calcio nella madre e nel bambino.

In base al profilo farmacodinamico degli eventi avversi segnalati, si ritiene che questo prodotto sia sicuro o non incline a compromettere la capacità di svolgere queste attività.

Le reazioni avverse elencate di seguito riflettono l’esperienza con calcitriolo durante gli studi clinici e la fase post marketing.

Le reazioni avverse elencate nella tabella di seguito sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine di gravità decrescente.

Riepilogo delle reazioni avverse riscontrate in pazienti in trattamento con calcitriolo:

L’ipercalcemia è la reazione avversa più comunemente segnalata.

Poiché il calcitriolo esercita l'attività della vitamina D, possono insorgere effetti avversi simili a quelli osservati in caso di assunzione di una dose eccessiva di vitamina D, ossia sindrome da ipercalcemia o intossicazione da calcio (a seconda della gravità e durata dell'ipercalcemia) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

I sintomi acuti occasionali includono: diminuzione dell’appetito, cefalea, nausea, vomito, dolore addominale o dolore addominale superiore, e stipsi.

Data la breve emivita biologica del calcitriolo, gli studi di farmacocinetica hanno mostrato che la normalizzazione delle concentrazioni sieriche elevate di calcio avviene nel giro di qualche giorno dalla sospensione del trattamento, ossia in modo più rapido rispetto al trattamento con preparati a base di vitamina D3.

Gli effetti cronici possono includere: debolezza muscolare, diminuzione di peso, disturbi sensoriali, piressia, sete, polidipsia, poliuria, disidratazione, apatia, ritardo nella crescita e infezioni delle vie urinarie.

Per i segni e sintomi di intossicazione acuta o cronica da calcitriolo, vedere paragrafo 4.9.

In presenza concomitante di ipercalcemia e iperfosfatemia > 6 mg/100 ml o > 1,9 mmol/l, può insorgere calcinosi, osservabile con una radiografia.

Possono insorgere, in individui predisposti, reazioni di ipersensibilità che includono eruzione cutanea, eritema, prurito ed orticaria.

Anomalie di Laboratorio

In pazienti con una funzione renale normale, l’ipercalcemia cronica può essere associata ad un aumento della creatinina ematica. Sono stati descritti alcuni casi di aumento anomalo dei neutrofili e di linfopenia.

Post-Marketing

E’ molto basso il numero di effetti avversi riportati nell’uso clinico di calcitriolo monitorati lungo un periodo di 15 anni, per tutte le indicazioni ed ogni singolo effetto, inclusa l’ipercalcemia, che mostra una percentuale di incidenza dello 0,001% o inferiore.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Essendo il calcitriolo un derivato della vitamina D, i sintomi del sovradosaggio sono identici a quelli del sovradosaggio di vitamina D. L'assunzione di dosi elevate di calcio o fosfato in associazione a calcitriolo può dare luogo a sintomi analoghi. Il prodotto calcio-fosfato (Ca x P) nel siero non deve superare la soglia dei 70 mg²/dl². Una concentrazione elevata di calcio nel dializzato può contribuire allo sviluppo di ipercalcemia.

Sintomi acuti dell'intossicazione da vitamina D: anoressia, cefalea, vomito, stipsi.

Sintomi cronici: distrofia (debolezza, perdita di peso), disturbi sensoriali, possibile febbre accompagnata da sete, poliuria, disidratazione, apatia, arresto della crescita e infezioni delle vie urinarie. Segue ipercalcemia, con calcificazione metastatica di corteccia renale, miocardio, polmoni e pancreas.

Trattamento di ipercalcemia asintomatica: (Vedere paragrafo 4.2)

In caso di sovradosaggio accidentale, vanno prese in considerazione le seguenti misure: lavaggio gastrico immediato o induzione del vomito per prevenire l'ulteriore assorbimento. Somministrazione di paraffina liquida per promuovere l'escrezione fecale. È opportuno effettuare ripetute determinazioni del calcio sierico. Se persistono concentrazioni elevate di calcio nel siero, si possono somministrare fosfati e corticosteroidi e adottare misure per favorire una diuresi adeguata.

A livelli elevati (>3,2 mmol/l), l'ipercalcemia può provocare insufficienza renale, in particolar modo se le concentrazioni ematiche di fosfato sono normali o aumentate a causa della compromissione della funzionalità renale.

In caso di ipercalcemia conseguente al trattamento prolungato, il calcitriolo deve essere interrotto fino a quando le concentrazioni plasmatiche di calcio non tornano ai valori normali. La dieta a basso consumo di calcio accelera il ripristino dei valori normali. L'assunzione di calcitriolo può riprendere con un dosaggio inferiore o con lo stesso dosaggio ma a intervalli meno frequenti.

Nei pazienti sottoposti a emodialisi intermittente, può anche essere utilizzata una bassa concentrazione di calcio nel dializzato. Tuttavia, una concentrazione elevata di calcio nel dializzato potrebbe contribuire allo sviluppo dell'ipercalcemia.